文摘
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是最快速上升的原因死亡的个体> 65岁的年龄,美国人口的发展最迅速的一个部分。
促进慢性阻塞性肺病的临床研究议程需要仔细考虑的几个问题和问题:定义慢性阻塞性肺病,依赖生理测试,测量结果和并发症。
此外,有关的问题最近在慢性阻塞性肺疾病死亡率大幅增加雌性,吸烟易感性和呼吸道症状的高反应性的关系,以及慢性阻塞性肺疾病异质性,进行了讨论。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一个重大的公共卫生问题。最近流行估计表明,∼1500万人罹患慢性阻塞性肺病;1996年,1410万人有180万慢性支气管炎和肺气肿1。这种疾病是最急剧上升的原因死亡的个体> 65岁的年龄,代表美国人口的发展最迅速的一个部分。残疾的慢性阻塞性肺病预计将增加2020人口的老龄化,疾病患病率的增加。这将是第5大残疾调整生命年损失的原因2,它将世界从第六上升到第三个最常见的死因1。过度专注于单一环境因素吸烟是慢性阻塞性肺病研究的损害,因为它往往会减少基因的理解,发展和其他环境危险因素在疾病易感性和疾病进展可能是重要的。尽管吸烟是肯定发展的慢性阻塞性肺病的主要危险因素3,只有一小部分吸烟者发展疾病4。此外,一个变量对吸烟显然表明遗传易感性。
本文简要地考虑一系列在慢性阻塞性肺病研究需要关注的重要问题。这些问题包括定义和诊断疾病,理解固有的问题单独依赖生理测试诊断,不打折童年期的重要性与成人病理学,缺乏明确的跟踪疾病的表型,风险因素(有关性、高反应性、呼吸道症状),遗传学和并发症的重要问题。只有仔细考虑这些问题并试图减轻其后果将使慢性阻塞性肺病的临床研究议程的进步和改善治疗严重,危及生命的疾病。
定义慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺病研究的关键问题之一是缺乏一个有凝聚力的定义。缺乏国际标准已经困扰了慢性阻塞性肺病研究的可比性。真正的发病率和患病率趋势可能被这个定义上的可变性,见Viegi的研究et al。5相比,COPD的患病率在波河三角洲山谷,意大利,使用欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科学会(ATS)标准。188bet官网地址课程≥46岁的年龄,人标准建议患病率12.2% at COPD患病率为57%的标准。值得注意的是,临床标准建议患病率为28.8%5。慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金)代表一个可行的国际努力编纂慢性阻塞性肺病的诊断和管理的定义和标准6。
根据黄金标准”,COPD是一种疾病状态的特点是不完全可逆的气流限制。气流限制通常是进步和与异常炎症反应相关的肺部有害颗粒或气体”7。呼吸量测定法的评价应该用于确诊时暗示症状。慢性咳嗽和痰生产气流限制变量的关系,这是必要条件慢性阻塞性肺病的8。流行病学表现的疾病(慢性咳嗽、痰、呼吸困难在努力)和病理表现(放大和腺体分泌粘液的数量的增加,肺实质的破坏和肺气肿)的发展有统计学意义,但不是一个高度的相关性,证实了慢性阻塞性肺病生理测试。一些人与气流梗阻没有严重的肺气肿和一些患有肺气肿没有气流的限制9,10。流行病学研究表明,呼吸道症状可能会先于或跟随气流限制通过多年的发展。症状的存在与否也在很大程度上取决于星座个体暴露的危险因素(表1所示⇓)。
重要的是,仅最大流量低特异性诊断慢性阻塞性肺病,最大流量衰减可以出现在其他肺部疾病。当进行肺量测定法,诊断为慢性阻塞性肺病被认为是目前如果postbronchodilator在一秒用力呼气量(FEV1)< 80%的预测价值结合FEV1/用力肺活量(FVC)的比例< 70%11。最近,标准的严重性也被定义为一个目标向全球慢性阻塞性肺病的诊断的一致性11(表2⇓)。应该注意的是,分类的个体的角色变成黄金阶段0(没有气流限制但咳嗽和痰)可能不是用于识别个人的“风险”阻塞性肺疾病的未来发展。Vestbo和兰格12分析5 - 15年的数据来自哥本哈根城市心脏研究使用多元回归技术;这一分析表明,黄金阶段0没有有效地识别的未来发展在这些时间点气道阻塞12。
生理测试
肺功能测试是可再生的,FEV1跟踪从小就一直在增长,这可以用来跟踪个人随着时间的推移13(图1⇓)。肺功能测试通常是不管理病人在常规门诊访问。这极大地阻碍了潜在的慢性阻塞性肺病的诊断在疾病的早期阶段,并直接关系患病率估计和慢性阻塞性肺病的临床实践14。肺量测定法已被证明是一种有效的方法,检测气道阻塞在门诊专门针对高风险组。大规模的努力证明的有效性为筛选肺量测定法,Zielinski Bednarek15肺量测定法提供给11027人> 39岁的年龄至少有11 pack-yrs吸烟。阻塞性肺疾病肺量测定的标准被观察到在人群的24.3%。2200名参与者的终身不吸烟者,14.4%有明显的气道阻塞15。最近的趋势在COPD的患病率在第三次全国健康和营养调查(NHANES III)14。结果评价包括医生的诊断哮喘、慢性支气管炎、肺气肿,呼吸道症状和肺功能较低。低肺功能定义为一个FEV1/ FVC比< 0.70和一个FEV1pred < 80%。20050人的群体,有6.8%低肺功能定义和8.5%的慢性阻塞性肺病的诊断报告。绝大多数(63.3%)的患者记录低肺功能没有之前医生诊断慢性阻塞性肺病。数据从这个NHANES的研究也表明,大量的疾病仍未确诊的时候在轻微的阶段,从而低估了实际的患病率和疾病负担14。经典的估计10 - 15%的成年人> 55岁的年龄有未确诊的气流限制。这个随着年龄的增加,可能高达30 - 40%在个人> 70岁的年龄16,17。在西班牙,一个类似的关于underdiagnosis观察了慢性阻塞性肺病。4045年人口众多研究男性和女性(年龄在40 - 69岁),COPD的患病率是9.1%;虽然大多数的这种疾病在现任和前任吸烟者,有疾病的一个组成部分是不吸烟者中观察到。在78.2%的情况下没有之前医生诊断慢性阻塞性肺病。人男,> 60岁,教育程度越高,> 15 pack-yrs吸烟更有可能收到了之前的慢性阻塞性肺病的诊断18。样品中353人的英国将军实践中,58患者阻塞性肺疾病指出筛选肺量测定法;前52%没有肺部疾病的诊断19。肺量测定法的使用在医疗诊所是重要的是能够估计COPD的真正负担及其对健康的影响随着人口老龄化。
变化在慢性阻塞性肺病的临床表现是常见的模式,这也使得诊断困难。病人并不专注于呼吸抱怨当他们参观一个医生。减少肺功能存在于所有个体老化,因此,大多数老年人会适应他们的体力活动,以包含呼吸储备。因此,他们不会为独自呼吸投诉或咨询医生提到医生在访问。尤其是在西方工业化社会,人们没有从事剧烈体育活动,可以修改自己的个人和职业活动能量和呼吸保护。实在是太平常不过了一些干预事件如呼吸道疾病导致病人去拜访医生。然而,最有可能的,错误的,病人将属性气短,特定的事件而不是接受事件作为一个渐进的基础,不懈的肺功能下降。这些模式的最终结果是医生不倾向于执行肺功能测试。因此,慢性阻塞性肺病中的相当一部分仍然未确诊的14。
风险因素和诊断的障碍
风险因素在慢性阻塞性肺病应该分为风险疾病发展和疾病进展的风险。固有风险的考虑发展的慢性阻塞性肺病都是主机敏感性和环境因素,列举在表1⇑下面讨论。
儿童哮喘和增加航空公司的反应也可能代表最重要的活动,纪念易感性COPD肺功能下降和后续发展20.。在儿童时期,增加肺功能和症状是松散与肺功能相关,asthma-type症状往往与肺增长下降。童年事件是重要的,因为它们减少最大肺生长和早期下降可能沉淀21(图2⇓)。罗彻斯特市的回顾性研究哮喘发病率MN,美国显示,40%的孩子在生命的第一年继续不停地喘气开发被诊断为哮喘和哮喘,90%的按年龄6岁22。
大多数成年人都容易受到吸烟的肺损伤也有一些儿童事件或疾病,他们作为发展中慢性阻塞性肺病的敏感23,这是关心的关于慢性阻塞性肺病的趋势。来自全国健康访问调查的数据显示,自我报告哮喘利率在1980年- 1994年增加了75%。最显著增加是儿童从出生到4岁的年龄,其利率被发现增加了106%24。这些趋势可能会影响未来继发于慢性阻塞性肺病的疾病负担。不幸的是,成人呼吸道疾病的患者常常无法回忆起这些事件从遥远的过去。因此,病人和医生都认为当前最近诊断为成人疾病,症状的时候,事实上,症状可能代表一个复发的疾病在生命早期开始。
虽然室内空气污染的不同方面,例如慢性生物量或木材烟雾可能与阻塞性肺疾病的发展25- - - - - -28,在全球范围内,吸烟是最重要的环境风险,导致慢性阻塞性肺病3。因素似乎是重要的主机特点对易感性与吸烟有关的慢性阻塞性肺病包括遗传倾向,女性性,存在潜在的哮喘或航空公司响应,可能存在潜在的过敏29日,30.。当这些宿主过敏性患者开始抽烟,疾病产生更低的剂量(以pack-yrs吸烟)4。因为个体的遗传易感性不同吸烟,有大量肺功能的变化对于任何给定的剂量的吸烟4(图3⇓)。不管吸烟状态,然而,医生更有可能与慢性阻塞性肺病诊断男性和女性与哮喘和哮喘支气管炎。在纵向研究中,年龄> 40岁的女性往往认为“哮喘”相比,与同龄的男性和类似的症状31日。的回忆偏倚的病人和医生诊断偏见的结果创造了慢性阻塞性肺病的诊断的不确定性和潜在的误诊32。芬斯特拉et al。33最近表明,将有增加慢性阻塞性肺病的负担在1994 - 2015之间。这将导致慢性阻塞性肺病的发病率增加43%男性和女性增加了142%。
过敏
过敏表型代表立即过敏性抗原,可能表现为总或特定的免疫球蛋白E,海拔升高总嗜酸性粒细胞计数和积极反应皮肤试验具体的过敏原。皮试反应性增加,直到15岁年34和年龄35岁后的反应性下降使中间表型的测量个人怀疑患有慢性阻塞性肺病。虽然皮肤试验反应和FEV之间联系的结果1没有一致的35- - - - - -37,戈特利布et al。37这种前瞻性调查,发现积极的皮试反应预测增加FEV下降的利率1和FEV1/ FVC比率。它也建议立即i型超敏反应是一个慢性阻塞性肺病的开发和进展的危险因素30.。在这个模型中,特异反应性可能会影响儿童哮喘,从而限制最大限度达到肺生长,加速FEV1下降与香烟烟雾,增强互动,促进肺功能下降和慢性阻塞性肺病的发展30.。
气道高反应性
醋甲胆碱有助于识别个体气道高反应容易慢性阻塞性肺病和容易的发展进步的肺功能下降38。这中间表型不仅是哮喘中的一个基本特性,也是一个重要的发现在慢性阻塞性肺病患者的一个子集30.,37,38。基线水平的肺功能、年龄、吸烟史都扮演一个角色在这个表型。在某些个人、预测气道高反应加速肺功能下降和慢性阻塞性肺病的发展38;另一方面,这种表型可能预测COPD-related死亡率39。高危个体,气道反应可能表明在大多数情况下,它实际上是测量40。然而,醋甲胆碱挑战往往是避免在个人已经涉嫌低肺功能。
一个重要的考虑是,可能引起气道高反应,而不是由于慢性阻塞性肺病。荷兰25-yr研究表明,增加气道高反应性是一个独立的危险因素FEV下降141。在慢性阻塞性肺病患者早发性的研究,这些增加了气道高反应FEV加速下降142。,仍值得商榷的高反应性提高了抗炎治疗可能改善这种疾病的进程。一项研究表明,吸入糖皮质激素治疗4岁后改进的高反应性。尽管这种改善,肺功能下降并没有停止43。
呼吸道症状
呼吸道症状相关水平较低的肺功能44- - - - - -47,虽然病人可能低估了发病率与他们的疾病有关。在一个大型国际电话筛选的201921户家庭(在美国、加拿大、法国、意大利、德国、荷兰、西班牙和英国),3265可能的阻塞性肺疾病患者被确认。例如,个人之间最严重的呼吸困难和限制(无法离开家二级呼吸困难),形容他们的疾病温和的35.8%;那些无法走动几分钟在水平的地面上,形容他们的疾病温和的60.3%48。虽然相关的损伤主要观察慢性咳嗽在男性44据报道,女性和男性有慢性咳嗽、慢性粘液分泌过多FEV加速下降145,46慢性阻塞性肺病和更高的死亡率47。这些症状是否标记的病理改变航空公司尚不清楚。
症状和高反应性之间的关系,研究了在Vlagtwedde /弗拉尔丁恩在荷兰。更严重的高反应性主题已经没有呼吸道症状,他们越有可能出现呼吸道症状49。此外,在随后的分析中,它已经表明,人更容易患呼吸道高反应性和嗜酸细胞增多症的症状50。因此,高反应性和嗜酸性粒细胞可能构成危险因素发展的症状和慢性阻塞性肺病风险评估有价值的测量研究。这些参数对评估的影响也可能是有用的预防和干预策略。
性和性别差异
差异一直存在于COPD的患病率在雄性和雌性,雄性有更高的利率。男性和女性之间的差距已经缩小,然而,女性吸烟比率的增加在过去20 - 30年稳步与增加女性的慢性阻塞性肺病。图4⇓说明女性一直在慢性阻塞性肺病迅速赶上男性死亡率,尤其是在过去的十年51。Manninoet al。52死于1979 - 1993年的分析数据,发现尽管死亡率男性COPD已经开始稳定,这些利率继续提高女性之一。
有替代的解释为增加COPD女性的死亡率。一项提议是,女性比男性更容易受吸烟的影响。对于任何给定水平的吸烟,雌性FEV更低153。此外,有显著提高FEV的病发率1女性吸烟者中下降与男性吸烟者相比,如流行病学所示设置在荷兰54。最后,在严重的性别差异,早发性慢性阻塞性肺病已经证明55。在84人患有严重的后代,早发性慢性阻塞性肺病,发病率明显升高(71.4%)的女性。当前或exsmoking女性一级亲属似乎有一个低FEV的风险大大提高1,FEV的优势比为1.911< FEV pred和3.65 80%1pred < 30%。这些数据表明,女性更容易受到慢性阻塞性肺病的发展。有趣的是,没有明显的风险在女性慢性支气管炎,尽管男性风险。陈et al。56表明,女性有更严重的小气道疾病类似水平的吸烟(图5所示⇓)。肺气肿主要发生在小航空公司和这发现可能表明一个更大的可能性当吸烟女性患肺气肿。研究et al。57表明,女性更有可能比男性气道高反应;这不能解释为性别差异在哮喘、呼吸系统症状,特异反应性或肺功能。bronchoconstrictive回应醋甲胆碱与沉重的烟草消费只在女性。他们得出的结论是,过多的女性不是由于气道高反应的有肺功能大小或呼吸道口径比男性小,但更容易吸烟的影响57。
气道高反应性是一个风险因素对慢性阻塞性肺病的开发和发展。高反应性越严重,肺功能下降的更快35,42,58,59。因此,气道高反应性的高患病率女性的确可以解释男性和女性之间的差异对吸烟引起的慢性阻塞性肺病。女性在肺部健康研究中有更大的比男性醋甲胆碱与气道高反应轻微的慢性阻塞性肺病59。值得注意的是,这群建立COPD患者的性别差异并不显著的高反应性对肺功能的影响下降。相反,女性有更大程度的高反应性醋甲胆碱无论肺功能60。因此,它仍然是有可能的,增强女性气道高反应的严重程度可能导致他们更容易吸烟和其他环境风险因素影响肺功能。
气道大小是另一个因素可能是导致性别差异对香烟烟雾的影响。之间的男性和女性在年轻的时候,已经存在的差异可能占吸烟女性的增强效果。年轻女性有更大的航空公司与肺的尺寸比年轻的男性61年在任何给定的高度和特定的气道阻力较低女性(图。6⇓)。因此,慢性阻塞性肺病的相关发展,烟雾粒子可能会影响男性和女性不同。
遗传学
大多数慢性阻塞性肺病不是次生α1目前抗胰蛋白酶缺乏症,唯一证明这种疾病遗传风险62年,63年。相反,大多数慢性阻塞性肺病代表的表达一个复杂的遗传性疾病,造成宿主和环境因素之间的相互作用64年。大多数慢性阻塞性肺病的遗传学研究都聚焦在中间表型和肺功能参数。双生子的研究表明,肺功能的一致性是同卵的大比异卵双胞胎65年。在一群患有慢性阻塞性肺病,西尔弗曼et al。66年研究了104一级亲属的44渊源者严重,早发性慢性阻塞性肺病。一级亲属的渊源者FEV明显降低1和FEV1/ FVC比率与控制相比有相似的吸烟史。降低肺量测定法的直系亲属中被发现在当前或exsmokers只有66年。这些报告显示两个家族聚集性的慢性阻塞性肺病(独立于蛋白酶抑制剂的类型)的重要性和gene-by-environment香烟烟雾和仍然不明身份的基因之间的相互作用的影响。最近的出版物已经发现多个基因位点参与肺活量的表型与慢性阻塞性肺病65年,67年- - - - - -70年。gene-to-gene可变性和gene-by-environment交互,易感性和慢性阻塞性肺病的进展,解剖的慢性阻塞性肺病的基因构成了挑战。
环境危险因素
吸烟是最重要的环境挑战,影响肺功能下降和慢性阻塞性肺病的发展。剂量/影响吸烟和肺功能下降之间的关系取决于当个体暴露。那些吸烟者已经FEV较低1肺功能、肺损伤和减少二次吸烟是更令人印象深刻。在肺部健康研究42中年吸烟者继续吸烟五年FEV的进一步的损失1的几百毫升。然而,重要的是慢性阻塞性肺病已被确定在不吸烟者,有4%的男性和5%的女性报告被诊断出的慢性阻塞性肺病。因此,其他相关环境风险是重要的贡献者。职业和空气污染暴露可能导致阻塞性表型的发展71年,72年、环境意识和控制应该是一个辅助功能解决最小化病人患慢性阻塞性肺病的开发和发展。
疾病恶化的风险
,仍值得商榷的慢性阻塞性肺病加重病人的构成危险因素加速肺功能下降73年。然而,加重构成大型个人负担和产生戏剧性的影响生活质量和医疗的必要性74年。急性加重的危险因素还没有被广泛的研究,虽然提出了很多。细菌75年,76年和病毒77年感染是影响慢性阻塞性肺病加重病人的重要因素。恶化可能表现为脓性痰生产与开发增加功能和呼吸困难增加。在一项研究中,每日的喘息和支气管炎症状导致了更高频率的恶化74年。凯斯勒et al。78年报道,住院的风险因素包括较低的身体质量指数和6分钟步行试验的测试上的表现不佳,但气体交换障碍,肺和血液动力学的障碍是最重要的风险。最终重要的是,一项研究表明,许多病人住院的COPD恶化已经修改的特点,对磁化率的影响(如缺乏接种流感疫苗,药物使用不当,正在进行香烟烟雾暴露)79年。这些缺陷在门诊管理可以解决帮助限制疾病恶化。在这个研究中,之前的住院,FEV低1独立和underprescription长期氧疗法与住院的COPD恶化风险更高79年。纵向研究迫切需要评估的相关决定因素COPD-related发作,住院治疗。
疾病的结果测量
尽管主机敏感性因素的理解,慢性阻塞性肺病诊断仍然是一个挑战。频繁,慢性阻塞性肺病诊断只有当疾病已经发展。不可能测量肺组织损伤或小气道疾病处于初期阶段。这个早期阶段正是当一个人应该对环境刺激的负面效应的警告,当医生可以干预限制这些变化在肺组织的发展和气道壁。
慢性阻塞性肺病是生理的基础上定义的肺功能水平,和肺功能已成为临床试验的主要终点。尽管知识增加80年,81年相对很少有人知道,在慢性阻塞性肺病炎症过程。与其他疾病不同,哪里有可行的生物标志物监测炎症过程,建立COPD缺乏中间表型,可以利用追踪疾病进展和作为代理标记在临床试验和结果变量。这是一个巨大的问题来确定慢性阻塞性肺病的经济和社会负担,以及确定疗效和临床研究的有效性。一个这样的监控工具可能诱导痰或呼出空气冷凝。痰液嗜酸性粒细胞似乎出现在一些患有慢性阻塞性肺病和与更好的口服皮质类固醇有关的反应82年。到目前为止,还没有研究前瞻性调查是否可以利用在临床实践中评估吸入类固醇反应者。好了,呼出过氧化氢(H2O2)在慢性阻塞性肺病患者增加83年。一项研究调查了600毫克的效果N乙酰半胱氨酸(NAC)呼出空气冷凝与H2O2和脂质过氧化反应产品83年。9和12个月的治疗后,南汽集团呼出23倍,少26倍H2O2比那些接受安慰剂。没有明显的南京政府对脂质过氧化的影响产品在整个治疗期间。这些结果表明,长期口服NAC变弱H2O2形成慢性阻塞性肺病的航空主题和支持药物的抗氧化作用。然而,进一步的研究是必要的,估计这一发现的临床意义84年。
另一个潜在生物标志物的慢性阻塞性肺病是高分辨率计算机断层扫描(HRCT),利用解剖和病理特征的慢性阻塞性肺病与尖端技术。事实上,改进这项技术可能被证明是有用的在解决风险的存在肺阻塞之前肺活量的畸形发展。桑德斯et al。85年和具et al。86年显示,68 - 80%的吸烟者有证据证明肺气肿在HRCT上正常的肺量测定法的存在。尽管HRCT临床技术仍在发展,它可能提供急需的解剖学和生理学之间的联系和允许早期识别和管理疾病的易感性因素。
最后,COPD是一种异质性疾病。一些慢性阻塞性肺病患者气道壁支气管炎的证据。其他人都小,几乎无法觉察的呼吸道疾病与常规肺功能测试和其他人可能在肺组织弹性的丧失。很明显,这些疾病特征表明不同的疾病过程。继续考虑这些不同的团体作为一组可能掩盖疾病发展或进展的危险因素。在分组,这些不同的表型,清楚地了解慢性阻塞性肺病是变量表达式的丢失。因此,选择适当的措施来解决潜在的机会差异也失去了。因此,需要更好的工具来评估COPD的各种病因和致病方面。目标是缓慢,最终以防止肺气肿的发展。
并发症
一般来说,COPD的发病个体在60年代和70年代。吸烟,慢性阻塞性肺病的主要风险因素,也在动脉粥样硬化的危险因素,癌症和冠状动脉疾病,因此潜在的严重和重大并发症影响慢性阻塞性肺病是实质性的和自然历史进程。大多数研究无法准确描述COPD人群对他们的并发症。随后,这些并发症的影响临床试验的结果和疾病进展的自然历史了解甚少。
结论
慢性阻塞性肺病是一个主要公共卫生问题。尽管可靠的生理测试可以定义疾病的严重程度和发生,这个测试不是一致应用于高危人群。有重大不确定性对基于症状的诊断,因为症状,标志着敏感的成人通常不记得或报告在疾病发作的时候。另一个主要问题是诊断错误分类。危险因素除了吸烟,如气道高反应性和特异反应性/过敏,需要进一步研究,性和可能影响易感性的遗传差异。
最后,调查人员缺乏可重复的,可靠的气道炎症和疾病负担的标志,独立的肺活量的测试,使监测疾病进展和效果的疗法在临床试验中。高分辨率计算机断层扫描可以提供急需的生物标志物用于慢性阻塞性肺疾病调查,但它的作用仍有待建立。大多数慢性阻塞性肺疾病提出了老年人与其他疾病,从而评估共病的自然历史条件的影响慢性阻塞性肺疾病急需这种疾病在更好的环境。未来临床慢性阻塞性肺疾病研究议程将取决于能够解决这些问题。
- 收到了2002年8月21日。
- 接受2003年2月20日。
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