抽象的
基于最近的社区肺炎管理指南,该研究旨在评估新的氟喹诺酮与标准抗微生物方案的有效性,在与现实世界环境中紧密相关的条件下。
在这项研究中,564名患者随机对口服Moxifloxacin(400毫克)的外径。)或标准口服治疗(阿莫西林1克t.i.d。或者500mg克拉霉素投标。单独或联合使用)长达14天使用双盲程序。在随机化之前,临床医生对三种标准方案进行选择。评估了临床反应、生活质量、症状、医疗资源和安全性。
在按方案进行的人群中,在治疗后7-10天,莫西沙星组和标准组的临床成功率分别为215 / 201(93.5%)和231 / 217(93.9%)。随访28-35天,192个莫西沙星标准组中183个(95.3%)临床治愈,221个标准组中207个(93.7%)临床治愈。274例莫西沙星患者中有55例(20%)报告了药物相关不良事件,279例标准腹泻患者中有86例(31%)报告了药物相关不良事件。
在社区获得性肺炎治疗中,口服莫西沙星单药治疗与最佳抗生素治疗策略(阿莫西林和/或克拉霉素)同样有效,且耐受性更好。
这项研究是由德国伍珀塔尔拜耳公司资助的。
社区获得的肺炎(CAP)是欧洲发病率和死亡率的常见原因。发病率的范围从西班牙每年> 800,000,意大利每年> 100万。德国,法国和英国的发病率也在这些估计之间报道了1那2.总体而言,欧洲每年有300万套上限案例,而每年在美国看到的估计有2-300万3..在美国,CAP是第六名死亡原因,第五个原因在于65岁,1997年占约90,000人死亡4.那5..其中,高达20%将住院6.,造成重大财务影响7..Fine及其同事的研究表明,住院治疗是cap相关成本的主要驱动因素8.那9.,世卫组织开发了预测死亡率或发病率增加的标准,肺炎严重程度指数(PSI)8..显然,如果患者能够在出院时得到适当治疗或提前出院,患者和医疗系统都将受益9..
一些管理CAP的新方法已经发表,包括美国传染病学会的那些10.加拿大传染病学会-加拿大胸科学会11.欧洲呼吸学会188bet官网地址12.,耐药性肺炎链球菌肺炎料治疗工作组13.和美国胸部社会(ATS)14..
在这种情况下,开发了2000章的研究,以比较主要目前的抗微生物治疗及其在帽子中的结果,以与一般练习环境密切相关的情况。该研究比较了作为单一的含有比较臂的单个第一线的第三代氟喹啉酮,其中选择在β-内酰胺,大环内酯或两者组合之间的研究。根据准则建议固定并选择所选产品及其剂量。
材料与方法
研究设计
该阶段IIIB的研究旨在比较莫西沙星与标准推荐治疗的有效性。在基于临床介绍的随机化之前,调查仪制备标准方案的选择。然后将患者随机分配给Moxifloxacin 400mgO.D.口服或标准组三种可能的治疗方案之一,阿莫西林1克t.i.d。,克拉霉素500毫克投标。,或两种方案的关联,根据双盲程序,患者和临床医生都不知道实施了哪种治疗。在两组中,患者接受了5-15天的治疗。
符合纳入研究的患者年龄≥18岁,伴有伴有发热、白细胞计数升高(>100,000µL)的CAP临床记录-1),肺炎的迹象或症状以及胸部射线照片上的新或渐进式渗透。由于以下原因被排除在外:对氟代喹啉,妊娠或哺乳期,住院治疗> 48小时,快速致命的疾病,氟喹诺酮患者历史,严重的肝脏或肾脏损伤,在90天内向另一个调查药物施用。研究,先前注册本研究,已知药物治疗在注册前以前影响心输出间隔和以前的全身用抗生素使用> 24小时。该研究经机构审查委员会批准,所有患者在入学之前都提供了知情同意书。
在治疗的第3-5天检查患者,第7-10天(治愈测试试验)和治疗结束后的第28-35天。临床评估包括物理检查,血压,心脏频率,呼吸率和精神状态(仅限入境)。前5天每12小时记录温度。含有阳性胸部放射学夹杂物,随后的射线照片是由调查员自行决定的。同样,细菌检查是可选的。血液参数的常规实验室检查在研究开始时进行,然后在异常的情况下进行,或者在调查员视为必要的情况下。
症状被记录为特定的18项问卷,在本研究中开发和验证的章节症状15..使用仿制问卷测量患者的常规调查问卷(急性SF-36),在患者纳入研究的开始和结束时测量了生命的急性调查问卷,计算了SF-36物理组件摘要分数(PC),SF-36心理组件摘要得分(MCS)和八个SF-36维度分数16..此外,急性SF-36的活力亚峰也在3-5天和治疗中使用。记录了医疗保健资源利用,例如伴随药物,诊断和治疗程序,住院和医疗人员的访问。计算PSI的参数8.对于基线也收集分析。两种治疗臂中描述了主要医疗资源的消费。
在第3-5天的临床反应,治愈治愈和第28-35天,在药物治疗结束时分为三个阶段:1)持续的临床治愈(消失急性症状和与感染相关的症状。随访期间);2)临床复发(治疗试验临床治疗,随后在药物治疗期后28-35天内需要抗菌治疗的概率和症状的重新出现);3)不确定性(无法确定临床评估)。
统计分析
所有接受至少一剂莫西沙星的患者都进行了安全性评估。意向治疗(ITT)人群包括研究中至少接受过一剂研究药物且基本数据完整的所有患者(如。治疗试验的临床评价)。每方案(PP)人群包括符合ITT标准的患者,确诊为CAP,接受研究药物治疗至少48小时(在临床失败的情况下)或5天(在临床治愈的情况下)。
自研究以来,旨在与标准治疗进行比较Moxifloxacin,反映了临床医生在现实世界实践中的选择,它被称为双臂比较。标准治疗臂提供了三种可能的特长术选项,但仅代表单个臂,用于随机化和统计分析。初步分析是对PP人群治愈试验的临床反应。通过使用单面95%置信区间(CI)进行两项研究组,用于临床成功率的差异。如果,并且仅当该CI的上限为<10%,则被证明至少与标准疗法一样有效的莫西他糖苷。
样本量是基于两组的保守失败率为10%,等效临床相关delta为10%,功率为90%。考虑到多中心设计的研究样本量增加了15%,假设有效性为80%,每组269例患者共538例。
在ITT人群中分析次要疗效变量。这包括3-5天(治疗中)和28-35天(治疗结束后)的临床反应,CAP症状评分(来自验证性统计分析)15.,SF-36分数(根据推荐的算法计算)17.,医疗保健利用数据以未经直接的经济估值消耗的单位报告。
除了临床和非临床结果的双臂比较,还描述了标准治疗中的方案特异性临床结果。
结果
从64个参与中心随机抽取553名患者。另有10名患者被邀请参与,但在给药前拒绝了。ITT和PP分析分别纳入477例患者和446例患者。人口分布如图1所示⇓.共有13个国家参与了这项研究(表1)⇓).
在人口统计学特征,病史,呈现症状和症状或PSI中没有发现组之间的差异(表2⇓).在全球范围内,PSI分为I类(178例患者,37%)、II类(108例患者,23%)和III类(109例患者,23%)。IV级和V级是最严重的患者,分别有75名(16%)和7名患者。
两组患者的治疗依从性相似,平均治疗时间为10天。在标准治疗组中,244名患者中有143人接受了阿莫西林和克拉霉素的联合治疗。分别有60例(24%)和41例(17%)患者接受克拉霉素和阿莫西林单药治疗。临床表现(88%)、放射学表现(65%)和/或局部敏感模式(26%)是选择抗生素的主要原因。
在PP人群中,莫西沙星组和标准组的215例患者中有201例(93.5%)和231例患者中有217例(93.9%)在治愈试验时获得临床治愈(表3)⇓).差异为-0.4% (95% CI−4.2-3.3%),表明莫西沙星与标准治疗一样有效。治疗后28-35天的随访显示,莫西沙星和标准组患者的持续临床治愈率分别为95.3%(183 / 192)和93.7%(207 / 221)(差值为-1.5%,95% CI−2.2-5.2%)。在ITT人群中,先前显示的结果在所有评估点都得到了证实(表3)⇓).标准治疗臂内的不同方案在单一疗法(Amoxicillin或Clarithromycin)中的不同方案之间的临床治疗率相似,在治疗试验中,94.1%(101个)和91.8%(89个)在28-35天随访,以及组合(Amoxicillin + Clarithromycin),93.7%(134个中的143个),分别在28-35天后的94.2%(129个中的129个)。根据研究进入的PSI分类,还表达了描述性结果。这些临床成功率水平主要是含量的PSI类和标准组的不同剂量方案(表4⇓).
在基线时,55-58%的入组患者体温>38.5°C,两组之间随后的体温发展没有发现差异。同样,在研究期间,症状评分中位数有规律地改善,组间无统计学差异(表5)⇓).96%的患者完成了SF-36问卷。与研究开始时相比,8个维度评分以及PCS和MCS在研究结束时持续增加,治疗组之间无差异,表明患者健康状况有所改善(表6)⇓).
同样,同时用药,治疗后抗菌治疗,住院模式和额外治疗程序的要求在两组之间类似地分布(表7⇓).
共有553例患者被纳入安全性分析。莫西沙星与标准治疗的不良事件发生率相似(分别为48和54%;表8⇓).据报道的不良事件的发生率可能与治疗有关的患者统计学上低于标准臂(20相对31%, p = 0.004)。表8总结了可能的药物相关不良事件⇓.腹泻是最常见的不良事件,在接受标准治疗和莫西沙星治疗的患者中分别报告了22例(8%)和13例(5%)。与其他两种给药方案相比,阿莫西林患者的不良事件发生率更高(53例中37例(69.8%))。IE。克拉霉素单用(71例中38例(53.5%))和阿莫西林联合使用(155例中75例(48.4%))。这种不良事件的趋势被证实可能与药物有关:阿莫西林(22 / 51(41.5%)),克拉霉素(20 / 71(28.2%))和bitherapy(44 / 155(28.4%))。腹泻和恶心是阿莫西林最常见的报道事件,分别发生在8例(15.1%)和2例(3.8%)患者中。阿莫西林和克拉霉素联合使用的情况也是如此:11例患者出现腹泻(7.1%),2例患者出现恶心(1.3%);克拉霉素治疗的患者的发病率分别为4.2%(3例)和1.4%(1例)。
总体而言,在研究期间报道了九种死亡,四个在莫西沙星组(严重慢性阻塞性肺病和疑似Clostridium艰难术腹泻,肺炎,结节病,心力衰竭)和五分之一的标准组(支气管闭塞,多功能,心脏病,心脏和呼吸停止,非典型肺炎和肺癌)。在Moxifloxacin和标准组中分别在24(9%)和33名(12%)患者中注意到严重或生命威胁的事件。值得注意的是,没有死亡或严重/危及危及危及的不良事件归因于或暗示心律失常或心脏骤停。总体而言,物理发现没有显着差异,例如治疗组之间的血压或心脏或呼吸率。
讨论
在本研究中,口服莫西沙星400mgO.D.研究人员在每个患者的基础上选择标准的单一或联合治疗,证明是一种有效的一线治疗。根据最近的ATS指南,目前的结果表明14.,对于非住院和住院的CAP患者,喹诺酮类药物的疗效可与β -内酰胺类和大环内酯类药物相同。莫西沙星的耐受性明显好于标准治疗,且药物相关不良事件较少。
这种创新的结果研究有几个优势,将其与上课中的先前研究区分开来。通常,III期临床试验旨在实现监管批准。协议驱动的实验设置最大化了主要研究假说的测试的内部有效性,但在这样做的情况下,研究结果的外推对实际使用条件有限。随着循证医学的重要性上升,该权衡已得到认可,并提出了各种方法解决方案18.那19.它们包括疗效试验结果的统计模型,使用来自现实世界的流行病学和经济数据20.-22,为了设计方案驱动的约束的语用试验的设计,并修改了统计分析方案,以便于决策而不是假设检验23那24.本研究旨在保持高度的内部有效性,同时最大化结果的概括。通过符合良好的临床实践,通过随机,双盲的受控研究确保了该研究的内部有效性。通过在随机化之前将比较器的选择留给调查员的判断来提高外部有效性。此功能允许优化基于患者的介绍的治疗选择。仔细选择预定义的替代抗生素选择以表示当前指南。包含/排除标准尽可能广泛地留下,因此研究人群仍然可以与现实世界中的患者相似。同样地,协议驱动的请求尽可能多地限制(没有要求的细菌,放射性跟进)。最后,患者报告的结果措施已被列入该研究。这意味着加强了医疗保健效率和患者的观点的研究结果25-27.
最近在本研究中选择的抗生素的选择反映了最近的成人帽的指导方针10.-14..对于非住院和住院的CAP患者,推荐单药、新大环内酯或β -内酰胺(通常是高剂量的氨基青霉素)或这些药物的联合治疗作为一线治疗。单药治疗的新型氟喹诺酮类药物,如莫西沙星、加替沙星或左氧氟沙星,已被建议作为CAP的一线抗生素。一些研究将新型氟喹诺酮类药物与阿莫西林进行了比较28-31或用第二代和第三代头孢孢菌素32-35或大环内酯类,如克拉霉素36-41.然而,没有一项单独的研究在目前的调查中进行的有效性分析中囊括了CAP的所有治疗方法。尽管每个产品的描述性分析与之前发表的研究一致,但目前的研究并不是为了显示单一单一治疗方案的等效性。在III期临床研究中,莫西沙星治疗CAP的临床成功率为90-94%36和高剂量阿莫西林28.莫西沙星的临床固化率为93%,与先前的研究保持一致;然而,这项研究涉及一系列疾病严重性,所述疾病剧烈包括代表疾病的所有严重阶段的PSI I-V病例。再次,根据最近的ATS指南14.,这一发现表明,对于住院和非住院的CAP,单药治疗的新喹诺酮类药物与单独使用β -内酰胺类药物或联合大环内酯类药物的疗效相同。
目前这项研究的一个优势还在于它证明了与一个潜在更强大的比较臂的等效性,IE.临床医生在两种单一疗法和一种联合疗法之间的自由选择。事实上,在本研究中,当被问及治疗选择时,绝大多数研究人员(88%的患者对此表示关注)表示,患者的临床表现是决定治疗的主要因素。这种态度与大多数临床医生的观点是一致的,他们在开始一线治疗时考虑临床状况和可能的细菌学诊断,选择合适的治疗类别。
这种创新的研究设计还提供了一些洞察栏目对生活质量和特定症状的影响。使用通用和疾病特异性仪器的组合方法在评估疾病治疗中是互补的,并为CAP护理评估的任何进一步研究提供了有用的结果15..
莫西沙星治疗比标准方案显着更好地耐受,不良事件较少,不发生过早的停止。本研究中发现的药物相关事件通常在抗微生物治疗中,具有轻度胃肠道高的优势。这些事件的速率与先前的临床试验经验相比,两种方案见到了先前的临床试验。Moxifloxacin的最近数据显示恶心(8%)和腹泻(6%)是最常见的事件42那43.
本研究中所见的死亡率低(九九为553)。实际上,大多数死亡都没有归因于研究治疗。在更严重的群体(PSI级v)中存在不足的病例,其中死亡率通常更高,得出任何结论。因此,两种治疗组的安全谱通常是不起眼的,并且仅显示与抗微生物相关的典型不良事件,例如腹泻和恶心。然而,总体而言,莫西沙星治疗的患者的不良事件发生率显着降低。
最后,这种创新的研究结果支持使用莫西沙星作为一线选择帽子。这种治疗是有效的替代mono -或联合治疗,由医生选择最优治疗患者的基础上,从主流和代表最大的治疗选择的指导方针。莫西沙星的安全性也很好,与其他标准治疗方案相比,药物相关的不良事件更少。
这些2000年社区获得性肺炎研究的结果可能是未来研究的基础,这些研究可能与美国胸科协会的建议一致,建议在怀疑对肺炎球菌耐药性时使用最有效的抗肺炎球菌抗生素肺炎链球菌肺炎料很高,这可能转化为未来抵抗率和临床成功的差异。
致谢
作者希望衷心承认L.A.Medell在研究设计和向稿件提供输入。作者还要感谢以下每个临床网站中的所有研究调查人员。法国:D. Benhamou,J-F.Muir,P.Petitpretz,R.Azarian,L.Bernabeu,P. Dumont,B. Castan,J.Vanche,L. De Saint Martin Pernot,J.Clavier,D. Yatim,D. Baron,A.Le Groumellec。德国:K. Colberg,H.普通,R.Dichmann,C.Klein,J.Minnich,O. Gobrecht,G.Krause,K.Fehring,U. Harnest,R.Kraas,L. Leonhardt,S. Molitor,K。Kurz,W. Kreisel;匈牙利: M. Szilasi, N. Dudas, I. Edes, A. Hainess, G. Nyarfas, T. Toth, V. Sarosi, Z. Baliko, L. Kovacs, F. Valikovics, J. Szegedi, S. Angyal, Z. Zilahi, A. Ferencz, S. Palinkasi, E. Walcz, J. Schlezak, M. Bisits, W. Younes;以色列:M. Mostenberg,K.Riesenberg,A. Lalkin,R. Lang,M. Dan,D. Zeltser的斯基因伯格,K.Rangberg。意大利: G. Cervio, O. Filieri, A. Rossi, F. Marelli, G. Marchetti, A. Santolicandro, F. Tana, G. Meregalli, G. Losito, L. Petrozzi, D. Rizonelli, D. Sella;挪威A. Bucher, A. b . Brandsaeter, P. Olsen, I.J. Hagen;波兰:J.Malolepszy,R. Dobek,A.Wolanczyk-Memaltha,E.Biebhart,R. Suchnicka,G.Wojtas,T. Targowski,S。Gruska,M.Tazbirek,W.Pierzchala,M.Rasecki,M.Rydzewski,J.Gozdowska,M. Faber,T.Plusa,A.Kucharczyk,K Jahnz-Rozyk;葡萄牙:J Moita;南非: E. Seller, J. Crafford, M. Heystek, S. Oosthuizen, T. Fisher, Y. Botha, A. Engelbrecht, J. van gran, L. Fourie, M. van Rooyen, S. Laloo, T. Kluÿts, W. Dannheimer, F. Ogundare, G. Ngombe, M. Siddiqui, J. Viljoen;西班牙: A. Rosell, J. Morera, R. Pifarré, A. Torres, J. Angrill, M. Abel, C. Santana, J. Lope, J.C. Rodriguez, R. Esparza, V. Medina, J. Aspa, B. Nieto, O. Rajas, J. Fullana, C. Pellicer, M.J. cremaades, C. Vilarino, F. Iglesias, J.C. Barros, F. Del Campo, J. l . Perez, J. Frutos, M. Puyo;瑞典: M. Erntell, S.A. Hedström, B. Ljungberg, F. Killander, H. Norrgren, P. Akesson, B.O. Larsson, M. Whl, S. jakobson, B.O. nilsson;瑞士:J. Bartenstein;英国:M. Britton,P.A.Corris,S. O'Hickey,N.K.哈里森,O. Khair,M. Finnegan,D.P.Spence,T. Rogers,C.康诺利,A.亨德森。
- 已收到2002年5月29日。
- 公认2002年8月27日。
- ©ers Journals Ltd