抽象
上世纪90年代,日本出台了哮喘治疗指南,和其他国家一样,强调了抗炎治疗的重要性。日本是第一个使用白三烯受体拮抗剂的国家,本研究评估了抗炎药物的使用是否与哮喘死亡率的降低有关。
本研究从1987年至1999年在日本5-34岁的人群中进行了一项以人口为基础的生态研究。使用泊松回归估计了每年哮喘死亡率与吸入皮质类固醇和白三烯受体拮抗剂销量之间的关系。
在1995年使用白三烯受体拮抗剂之前,每年的哮喘死亡率稳定在每百万人6-7人,此后下降了23%,在1999年达到每百万人350人。研究发现,随着白三烯受体拮抗剂和吸入皮质类固醇的使用增加,哮喘死亡率降低。在日本,每年吸入皮质类固醇25天疗程的哮喘死亡率为0.96,白三烯受体拮抗剂25天疗程的哮喘死亡率为0.80。
吸入皮质类固醇和白三烯受体拮抗剂的增加可能是日本年轻哮喘患者哮喘死亡率显著降低的原因之一。
本研究由加拿大卫生研究院(CIHR)和Fonds de La Recherche enSantéduquébec的资助。S. Suissa是CIHR的杰出高级科学家奖的受援人员。
对哮喘患者(甚至在轻度间歇性疾病患者中也存在)气道炎症的认识导致了两类抗炎药物的发展。20世纪70年代,为了减少严重哮喘患者对口服糖皮质激素的需求,吸入糖皮质激素被引入,随后被发现在控制哮喘症状、减少气道炎症和高反应性方面有效1。国家指南建议将其作为治疗成人中重度哮喘的一线疗法2那3.。临床试验证实了它们的有效性,而最近的大型流行病学研究表明,它们有能力预防主要哮喘后果,如哮喘住院、接近死亡和致命的哮喘4.-6.,并与几个国家的哮喘死亡率减少有关7.-9.。
另一方面,白酮受体拮抗剂(LTRAS)最近仅作为一种用于治疗哮喘的新药物10.。目前在北美推荐这些非甾体抗炎药物作为治疗温和持久性哮喘的维护疗法,并作为中等哮喘中吸入皮质类固醇的加入治疗11.。他们已被证明可以改善肺功能甚至减少医疗保健接触和缺勤10.那12.。然而,对这些药物的有效性的临床研究全部短期,基于有限的样本尺寸。1995年,日本成为全球第一个介绍一个LTRA,即普兰鲁斯特,到市场的国家。此类的其他代理商,即Zafirlukast和Montelukast,后来在欧洲和北美。此时,与吸入的皮质类固醇相比,尚未进行基于人口的研究,以评估这些药物对发病率或死亡率等重要哮喘结果的影响。日本提供了一个独特的机会,可以评估两类抗炎药的影响。
本研究评估了吸入皮质类固醇和LTRAs的增加使用是否与日本哮喘死亡率的下降有关,日本是唯一一个有足够长时间使用这两类消炎药经验的国家。
方法
研究设计
首先,采用长期趋势方法研究哮喘死亡率,并验证该死亡率在日本引入LTRAs时是否发生了变化。为了评估这一变化,我们每年计算1987-1999年期间的哮喘死亡率,并比较ltra前(1987-1994年)和ltra内(1995-1999年)期间的发病率。一项生态设计也被用来联系每年吸入皮质类固醇和白三烯受体拮抗剂的消费量与这一时期日本的哮喘死亡率。
数据和测量
有关5-34岁人口规模和哮喘死亡人数的年度数据直接来自日本卫生和福利部提供的《日本生命统计》。每月哮喘药物销售数据来自IMS Health日本药品市场数据。LTRA销售单位为1亿粒112.5毫克的普拉纳司特胶囊,相当于一百万个225毫克的25天疗程出价。建议在日本。吸入皮质类固醇的消耗也以100万25天疗程的单位进行测量。投放的倍氯米松大部分为低剂量,即计量吸入器每次吸入50毫希,或每天4次吸入1次或2次吸入干粉100毫希。很少使用高浓度的倍氯米松。氟替卡松于1998年底作为干粉引入,建议一次性吸入使用出价。因此分发的每个单元也将持续~ 25天。
数据分析
泊松回归模型用于所有的分析。在长期趋势分析中,我们使用对数线性泊松模型来估计ltra前和ltra内的哮喘死亡率比率。为了将年度药物消费与相应的年度哮喘死亡率关联起来,我们拟合了一个对数线性相对风险模型来估计比率比率,并使用一个线性超额风险模型来估计与LTRAs和吸入皮质类固醇使用相关的比率差异13.。所有型号都包括调整额外的泊松年度变异性。置信区间(CI)在95%水平上计算。
结果
Table 1⇓总结了哮喘死亡的年度率,以及吸入的皮质类固醇和LTRAS的年消耗,分别用于LTRA期间。在1987-1999期间5-34岁的人的年度哮喘死亡率显示在图1和2中⇓⇓。它表明在引入LTRA(1987-1994)之前,每年百万人死亡率为6-7人死亡率。从1995年达到截至1999年达到〜3.5百万的大幅下降。LTRA期间相对于LTRA期间的率比率为0.77(哮喘死亡率降低23%; 95%CI 17-27%)。这一减少对应于此介绍后每年减少1.5人死亡。
图1和2⇑⇑显示1987-1999年期间每年每百万人的哮喘死亡率,以及相应的吸入皮质类固醇和LTRA销售额。它们表明,虽然哮喘的平均死亡率从每年百万分之6降至约3.5%,但吸入皮质类固醇和LTRAs的消费量却在大幅增加。
表2.⇓显示,每年销售100万个25天吸入皮质激素疗程的哮喘死亡率比为0.96 (95% CI: 0.95-0.97),每年销售100万个25天LTRAs疗程的哮喘死亡率比为0.80 (95% CI: 0.76-0.83)。表2.⇓还表明,LTRAs每增加100万疗程,每年每百万人减少1.29例哮喘死亡,每增加100万单位吸入皮质类固醇,每年每百万人减少0.29例哮喘死亡。这些减少转化为每年在这一年龄组的整个日本人口中预防15-65例哮喘死亡。
讨论
本研究观察到,自1995年以来,日本的哮喘死亡率显着降低,到1999年的减少多达50%。该研究结果表明,哮喘死亡率的显着降低可能是由于暂时相关的增加导致消耗抗炎药物,即吸入皮质类固醇和LTRAS。十年来稳定的哮喘死亡率开始随着1995年日本的第一个LTRA的一致引入而开始下降,以及吸入皮质类固醇消费的持续增加似乎已经开始〜5年,但是1992年后加速。此外,哮喘死亡下降的梯度与在同一时期期间消耗的LTRAS数量和吸入皮质类固醇的含量增加显着相关。
这些结果必须谨慎解释。基于生态设计的人口的流行病学研究本质上是薄弱的,因为在这种情况下,他们在这种情况下使用特定药物的哮喘和经历了结果的人在这种情况下,他们在这种情况下死亡的哮喘。“生态谬误”可能是由这种限制产生的,这就是为什么生态学研究主要用于产生假设。例如,为哮喘死亡率观察到的时间趋势也可能是哮喘指南的提高意识(日本指南的修订版发表于1995年14.)和医生的建议。这些指南不仅建议更多地使用抗炎药物,而且还对诊断和哮喘教育的重要性提出了建议15.。然而,生态研究设计可以是一个有用和有效的方法,以评估干预措施的预期效果在人口水平。事实上,在新西兰、英国和以色列,同样的生态研究设计被用来表明吸入皮质类固醇对哮喘死亡率的保护作用7.-9.。最近在病例对照研究中确认了吸入皮质类固醇对哮喘死亡的预防作用6.。
尽管吸入皮质类固醇对哮喘死亡率的影响已从其他国家的大量先前研究中得到预期,但对LTRAs的发现是新的。1995年开始显著降低哮喘死亡率的另一种解释可能是该国更广泛和更经常地使用吸入皮质类固醇。1995年以前这些药物的使用虽然有所增加,但可能不足以或不适合于影响哮喘死亡率。这是合理的,因为最近的研究表明,只有经常吸入皮质类固醇才能有效地减少主要结果16.。在本研究中,不可能将吸入的皮质类固醇消费从LTRA消费量分开对哮喘死亡率的影响。这两种药物消耗与LTRAS的使用数量有限的使用之间的强烈关联使其变得不可能评估其独立的效果。然而,哮喘死亡率最严峻的降低确实遵循该国的LTRAS。这类药物是否在这种下降中发挥了作用,无法确认,但肯定可以在这些数据的基础上进行假设。需要进行基于个体受试者的流行病学研究,以证实LTRAS在预防哮喘死亡方面的有效性,特别是验证效果是否与吸入皮质类固醇使用无关。
总而言之,这项研究增加了一般抗炎治疗预防哮喘死亡的证据,包括吸入皮质类固醇,现在可能使用新一类白三烯受体拮抗剂。后一种观察结果必须通过更严格的队列研究和病例对照研究进行进一步研究。
致谢
作者谨此感谢Boehringer-Ingelheim的C. Schjuit在获得数据方面提供帮助。
- 收到2002年7月4日。
- 公认2002年8月21日。
- ©ers Journals Ltd