文摘
儿童有轻度哮喘,在肺功能显示几乎没有任何异常,客观测量吸入型皮质类固醇激素的影响是很困难的。
丙酸的短期效应(FP)在这些孩子被评估,同时使用主观和客观参数。总共有68名儿童(5 - 10岁)被随机分配到FP 250每天两次µg或安慰剂metered-dose吸入器通过在12周的间隔。症状评分,救援药物的使用,喘息,母公司全球评估和肺功能测试包括在一秒用力呼气量(FEV1)、最大呼气流量(PEF)和支气管反应(挑衅剂量乙酰甲胆碱导致FEV下降了20%1(PD20.))进行评估。
FP-treated与安慰剂组儿童显示显著变化百分比无症状天,使用β2-mimetics,早晚PEF, FEV1% pred和喘息。没有发现显著改善在母公司全球评估,FEV的绝对值1和PD20.。
这些发现表明吸入型皮质类固醇激素在儿童有轻度哮喘有效。这种效应可以通过客观和主观评估参数。早开始的吸入型皮质类固醇激素应考虑即使肺功能是正常的。
这项研究是由葛兰素,泽斯特、荷兰。
吸入激素(ICS)被认为是最有效的抗炎药治疗哮喘的儿童和成人。他们减少症状和住院治疗上的数量,改善肺功能和支气管高反应性(BHR)1- - - - - -3比β,更有效2受体激动剂单独4。国际指导方针认为ICS表示严重哮喘,但最近的研究促进更少的症状和年轻患者的使用,这种方法可能防止永久性损伤的肺功能和不可逆转的结构性气道重塑5- - - - - -7。然而,到目前为止国际共识报告不建议使用ICS的受试者只有温和的和罕见的症状和正常的气道口径的大部分时间8。
患者的严重和中度哮喘、肺功能测试(击球)参数可以作为评估ICS治疗效果参数。然而,这些参数通常是在正常范围内轻度哮喘患者。在儿童,这些正常的范围宽,击球参数可以减少在相对意义上,显示改进后适当治疗。有一个参数尤其是儿童缺乏适当的影响。症状评分和使用短效β2受体激动剂是最常用的参数,但是这些是敏感的安慰剂效应4。只有少数研究涉及短期9,10或长期影响11儿童ICS的轻度哮喘。安慰剂对照研究尤为罕见12- - - - - -14。
本研究的目的是评估的影响短期ICS治疗疾病在主观和客观参数5-10-yr-old儿童有轻度哮喘。
患者和方法
病人
孩子,5 - 10岁的年龄,医生诊断为哮喘15被招募。患者被排除在外,如果他们使用了系统性皮质类固醇在过去的2个月前研究中,ICS > 100µg布地奈德(芽)或二丙酸倍氯米松(BDP)每天在过去的4周,舒喘灵> 1600µg日报>去年30%的天的研究之前,如果他们被送往医院哮喘在过去2周或如果他们其他呼吸道疾病,系统性疾病或解剖异常。书面的知情同意是来自所有参与患者的父母。
动力分析与比例的天没有哮喘症状,从日记卡计算,作为主要的结果变量。电力计算基线的改变使用这个变量。这种变化的sd被设定为30%。从基线变化的临床相关的差异在安慰剂组和丙酸(FP)集团是20%点。发现这种差异有80%的力量,每需要治疗组35例,给定一个测试规模的5%(双面)。
研究设计和方法
这是一个多中心、双盲、安慰剂对照、随机、与这些相应平行的组织学习。从一个儿科患者肺学大学医院的门诊,一个哮喘中心和七个综合医院。这项研究是由所有当地伦理委员会批准。
受试者被随机分配到使用两种剂量的FP 125µg或两个剂量的安慰剂每天两次metered-dose吸入器通过一个塑料垫片设备(Volumatic®;葛兰素,泽斯特、荷兰)在12周。
在整个研究中,舒喘灵200µg通过垫片是允许救援药物。哮喘恶化,定义为增加哮喘症状不控制舒喘灵8 * 2每天泡芙,是自由裁量权的调查员与强的松治疗1 - 2毫克公斤−1每天在3天。
在访问1、2周的开始试车期间,这项研究是解释说,病史,并发药物和人口都被记录下来,加上喘息的存在与否,和击球时进行。父母和孩子被要求使用最大呼气流量(PEF)计在家里,填写《每日记录卡片(DRC)和使用救援药物如果必要的话。全面的指令后他们能够正常吸入药物通过隔离设备和执行PEF测量。只有病人使用BDP或芽≤100µg日报,在这项研究之前,被告知继续这种药物在整个研究除了研究药物。
在访问2、14±3天后,患者症状至少50%的天试车期间随机,不包括患者使用救援药物≥8泡芙·天−1在试车期间≥4天。进一步的访问计划3、11和12周后(分别访问3、4和5)。访问,基线进行了击球。在访问2和4,bronchoprovocation测试后进行基线击球。在每一个访问,不良事件,并发药物,哮喘急性加重和遵守这项研究检查。
评估
在整个研究中,父母填写的刚果民主共和国出现哮喘症状,救援药物的使用,早晚PEF,不良事件和并发的药物。
脉动电场测量进行使用个人最好PEF计(美国新泽西州Healthscan,杉木林积肥场)。可接受的最高价值最低的三个度量被记录。
最大呼气流量进行体积测量,符合欧洲煤钢共同体的建议16使用气流速度计系统(Masterscreen气动;德国维尔茨堡,Erich Jaeger)。最好的三个技术好的测量记录。以下参数记录:在一秒用力呼气量(FEV1),FEV1作为预测的百分比值(FEV1% pred)17。没有用于支气管扩张剂< 8 h在击球之前。
支气管反应性测量使用溴化乙酰甲胆碱挑衅根据标准化协议18。
访问,喘息,定义为长期声响呼气相的存在在听诊和/或使用辅助呼吸的肌肉,在体检同样的儿科医生判断。
最后访问期间家长被要求评价研究药物治疗对症状的影响规模从1(强烈改进)到4(恶化)。
数据分析
的症状和使用救援药物被总结每日为无症状(yes / no)和救援加入(yes / no)。在每个病人,这些日常成绩构成一系列重复的数据,分析了0/1使用重复测量的广义线性模型和基于广义估计方程模型拟合19。由于二进制(0/1)结果分数,二项分布与概率参数的依赖关系被认为解释变量模型通过物流功能。结果分数的日常相关结构被认为是一阶自回归(AR (1)”)。物流模型,治疗效果是由一个比值比(或)(95%可信区间(CI))的活性相对于安慰剂治疗。调整为无症状的比例(或救援加入)天基线期间连续协变和连续时间接受治疗定义为四个时期的3周内患者因素。将治疗时间分成4个相等的3周的时间找到一个通用分类治疗时间交互,而无需承担先天的这种治疗时间的线性趋势相互作用。治疗和时间之间的交互进行了测试。如果这种相互作用是重要的,p < 0.10,治疗效果提出了每段。否则,一个总体治疗效果(假定为常数)。
早晚PEF值,测量了在家里,被用来计算三星期的平均每个病人的四个三星期的时间,分别在早上和晚上。这些平均值构成的四个重复测量的结果变量,分析了使用混合模型方差分析(方差分析)。的独立变量分析治疗组(2级与病人之间因素)和时间(一个4层within-patient因素);PEF平均每名患者在基线期包含在模型作为连续的协变。AR(1)重复措施之间的相关结构。治疗期间交互测试和处理作为刚果民主共和国的描述数据。
反复击球进行基线,在12周的治疗期间的三倍。在混合模型方差分析,每个击球参数的值在治疗两治疗组之间的比较,调整时期(3水平)和基线测量的结果变量。治疗期间互动也为刚果民主共和国数据所描述的测试和处理。没有假设的结构(co)残差的方差矩阵。
的挑衅剂量乙酰甲胆碱引起FEV的下降20%1(PD20.ln后)分析了双倍剂量2转型使用非参数测试,因为值> 8被编码为8。PD20.在访问4两治疗组之间的比较,使用Mann-Whitney紫外线测试。类内变化从基线进行了测试使用成对Wilcoxon测试。PD20.还分析了二分法后反应过度,是的(PD的自然对数20.(ln2PD20.)< 8)与不。测量在访问4两治疗组之间的比较使用逻辑回归分析,与基准分数协变。治疗效应可以被表示为一个,或者调整的基线。
有四个为期12周的治疗期间重复体检:访问2 - 5。没有喘息或存在的原因进行了分析使用相同的广义线性模型作为刚果民主共和国的描述参数。between-visit相关的结构反应了非结构化。治疗效果是由一个或(95% CI)的活性与安慰剂。
父全球评估对于治疗武器而使用趋势卡方测试。
结果
共有88名患者进入磨合过程。,20名患者被随机前撤回,由于哮喘症状(n = 14)不足,过于频繁使用救援药物(n = 1),可怜的合规(n = 2),一个哮喘恶化(n = 1),不利影响的舒喘灵(n = 1)和撤出父母知情同意一转念在试车期间(n = 1)。共有68名患者被随机和完成这项研究。
患者基线特征如表1所示⇓。基线特征没有明显差异撤回病人和包括患者或患者在治疗之间的武器。在试车期间,意味着症状评分及临床评分指数较低和平均肺功能参数在正常范围内。
之前的研究中,六个患者维持治疗与布地奈德(四)或倍氯米松每天≤100µg(两个)。这些ICS继续由一个(3%)和5(15%)的FP和安慰剂治疗患者,分别。治疗手臂之间没有明显差异的哮喘发作,不良事件,并发研究药物和遵守。
症状评分,使用救援医疗和家庭最大呼气流量评估
的平均百分比无症状天在试车期间从14%增加到25 - 49%的安慰剂与42 - 66% FP-treated组连续四期(图。1⇓)。估计或外交政策与安慰剂是1.93 (95% CI 1.05 - -3.54;p = 0.04)。没有怀疑,或改变(p = 0.89)。
的平均百分比救援加入天从48%上升到57 - 67%安慰剂与83 - 86% FP-treated组在四个时期(图2所示⇓)。《外交政策》的估计或与安慰剂是3.08 (95% CI 1.49 - -6.36;p < 0.01),没有怀疑的变化或在时间(p = 0.76)。
之间的平均差在PEF FP -在时间和安慰剂组的分布存在显著差异(p < 0.10)上午(p = 0.01)和晚上(p = 0.09)值。在FP-treated PEF是高于安慰剂组(图3所示⇓)。清晨PEF均值差异两组16 L·分钟−1(p < 0.01),不同从11到24 L·分钟−1晚上,PEF这19岁的L·分钟−1(p < 0.01),不同从14到26 L·分钟−1。所有时间这些影响是重要的。
肺功能测试
与安慰剂组的孩子相比,FEV的绝对值1没有显示出明显的变化(+ 0.06 L;p = 0.08),但有一个小但在FEV显著增加1% pred FP-treated儿童(+ 4.6%;p = 0.04)(图4所示⇓)。
11周后治疗ln2PD20.明显高于FP-treated组与安慰剂相比(7.14与5.96;p = 0.04),但两组之间没有显著差异在ln的变化2PD20.从基线到星期11 (p = 0.11)。
喘息的分数
治疗结束时,32 35 FP-treated 26人(91%)和服用安慰剂患者33例(79%)显示正常喘息的分数。这种差异无统计学意义(p = 0.11),但显著改善气喘分数被认为在《外交政策》与在访问2和4安慰剂组(分别为p = 0.003, p = 0.008),但不是在其他访问。FP的或与喘息安慰剂为0.38 (95% CI 0.15 - -0.96;对整个研究期间p = 0.04)。
母公司全球评估
FP-treated总共71%的父母与52%的安慰剂组儿童报道症状的改善。增加症状被15%的父母经历了安慰剂与FP-treated儿童的0%。这种差异不显著(p = 0.062)。
讨论
在这项研究的影响ICS在5-10-yr-old轻度哮喘患儿与安慰剂相比,使用主观和客观参数。用FP比例显著提高治疗无症状,救助比例加入天,早上和晚上PEF值,FEV1% pred得分和喘息。没有发现显著改善母公司全球评估,FEV的绝对值1和PD20.。
在温和的成人患者症状有气道炎症的证据,ICS治疗后好转20.。在成人中,改善夜间症状,rescue-medication使用和清晨PEF也被记录下来21。
到目前为止只有少数的研究评估ICS轻度哮喘儿童的影响9- - - - - -13。这些研究大多是在年龄较大的儿童和使用不同的影响参数。部分相互矛盾的结果被发现。被发现在症状评分的影响。一些人认为改善PEF值9,10,其他没有发现在晚上,而不是早晨PEF改进或改进12,13。Hoekxet al。10发现显著改善PEF值大一些的孩子治疗8周后与FP 400µg和芽400µg,尽管开始时研究肺功能接近正常。然而,这项研究并不是安慰剂对照和病人没有类固醇天真。改善支气管反应在儿童有轻度哮喘被描述12,13。与目前的研究相比,FEV的显著影响1并不总是发现9,10,12,13。
目前的研究提供了进一步的证据与轻度哮喘儿童ICS的积极影响。猜想研究哮喘的病人是温和的支持这一事实的年龄≥5年的大多数患者没有与抗炎药物治疗,平均有轻微的症状,肺功能和支气管反应是正常的,舒喘灵使用很低。然而改进参数被发现在主观和客观效果。症状评分变化和救援药物的使用是最突出的,但在击球时结果也发现了重大的变化。没有显著变化BHR记录。
症状评分和使用救援药物的使用很简单,甚至可以用在儿童不能进行肺功能测试。参与患者的基础上选定的症状和β的使用2受体激动剂,这样的偏见,因为回归的意思可能造成部分改进治疗和安慰剂组。
虽然基线FEV1% pred值高(pred≥100%)和可逆性是贫穷与其他研究12,13,一个小虽然FEV的显著改善1% pred只有12周的治疗后被记录。唯一的比较研究是由约et al。12。在以后的研究中,他们还发现对FEV有显著的剂量依赖效应1122年在24个月的随访研究ICS轻度哮喘儿童14。最近,在一个大型安慰剂对照、长期研究儿童哮喘管理项目研究小组发现在prebronchodilator FEV显著改善1% pred和FEV1/用力肺活量(%)在轻度到中度症状5-12-yr-old孩子4 - 6年治疗后萌芽状态。然而,FEV的提高1% pred是归因于BUD-treated组中一个较小的身材。气道反应和症状控制也有所改善11。
目前的研究表明,儿童有轻度哮喘、肺功能可以改善短期治疗后。改进只是小但却意义重大,特别是当正常基线参数被认为是。正常肺功能在儿童哮喘的症状不排除适当治疗后气道阻塞改善。
在早些时候的报道,这项研究表明ICS治疗开始后PEF和症状的改善往往先于其他肺功能参数的改进4。在目前相对较短的治疗研究中,可以预计,这些参数会改变最显著。提高击球参数逐渐增加整个研究(无花果3和4⇑⇑)。早期的研究在儿童与正常肺功能可能是太短或者ICS剂量太低观察这些影响。
在目前的研究中没有发现改变BHR在治疗武器。人口BHR在本研究的发现表明,即使在轻度哮喘气道炎症存在。尽管这项发现支持ICS治疗,治疗无显著的好处BHR可能是建立在目前的研究。正如前面提到的,这可能是由于在相对较短的治疗期和在协议与现有的概念,改善BHR是一个相对较晚响应ICS的机构,改进后可以持续多年。范·埃森Zandvlietet al。4表明BHR增加逐渐减少,只有稳定和ICS经过20个月的治疗。长期治疗的价值和可能的预防作用改造仍然需要建立。
通常情况下,低剂量ICS用于治疗儿童中度或轻度哮喘。然而大剂量有时被儿科医生和儿科位肺脏,特别是在降压治疗。目前的剂量,严重的不良反应在这个相对较短的研究没有预期,而最佳的治疗效果可以预期,与安慰剂相比。
总之,5-10-yr-old轻度哮喘患儿,治疗卡松丙酸导致改善症状,舒喘灵使用,呼气流量和峰值在一秒钟用力呼气量%预测。这些发现表明,正常肺功能并不排除气道阻塞,甚至在年轻患者轻度哮喘吸入皮质类固醇的早期开始维护可能被考虑。针对这些结果和新兴知识的长期慢性哮喘患者气道重塑,轻度哮喘患者吸入糖皮质激素治疗建议。
确认
作者要感谢所有儿科医生,儿科居民和肺功能技术人员积极合作。特别要感谢R.J. Roorda和P.L.P.品牌(Isala Klinieken,兹沃勒,荷兰),p . gerrit (Canisius Wilhelmina医院,奈梅亨,荷兰),r·范迪门斯地以北(托尼斯医院,Nieuwegein、荷兰),f . Versteegh (Groene哈特医院,英国、荷兰),E.E.M. van Essen-Zandvliet和r . Oosterkamp (Heideheuvel哮喘中心,希尔),W Verwijs (Hofpoort医院,Woerden、荷兰)和J van der Laag(荷兰乌得勒支大学医学中心)
- 收到了2001年11月6日。
- 接受2002年6月9日。
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