摘要
严重呼吸道合胞病毒(RSV)感染已被假设为过敏和哮喘的发展的危险因素,但在大一点的儿童的流行病学研究尚未结论性。目前的研究假设RSV毛细支气管炎的影响可能在毛细支气管炎后的第一年最显著。
42名婴儿患有呼吸道合胞病毒细支气管炎,严重到需要住院治疗。对于每个呼吸道合胞病毒感染的儿童,从出生队列中获得两个对照,出生日期和性别匹配。对所有患儿进行前瞻性随访,并在平均年龄1岁时进行随访检查,包括体格检查、常见食物和吸入过敏原的血清免疫球蛋白(Ig) E测试。
分析了转发喘息和IgE抗体的危险因素,为整组126名儿童分析。对照组中的14例(33%)RSV儿童中的14个(33%)的42例(33%),在对照组中的24例(2.3%)中的2例中,注意到IgE抗体的阳性测试。RSV支气管炎是过敏性敏化的最重要的危险因素。同样,13名儿童(15.5%)的RSV组和3(3.6%)对照组的儿童遭受复发性喘息,而RSV支气管炎对复发性喘息的风险相当大。
在生命的第一年发生严重呼吸道合胞病毒毛细支气管炎是一个重要的危险因素,在随后的一年里发生反复哮鸣和对常见过敏原的敏感。
这项工作得到了Bundesministerium für Bildung und Forschung (01GC9801)的资助。
在婴幼儿和2岁以下幼儿中,在喘息发作期间最常分离出的病毒是呼吸道合胞病毒(RSV)。1,2.与严重支气管痉挛、缺氧和二氧化碳滞留相关的急性呼吸衰竭需要住院治疗的rsv感染儿童的一小部分~ 1-2%3..在几项研究中发现了RSV诱导的支气管炎与哮喘发育的紧密联系4- - - - - -14..然而,关于RSV支气管炎和过敏性敏化之间的关联存在矛盾的结果。虽然一些研究发现支气管炎是过敏性敏感性的相当大的高危因素6,8而其他人则没有11.- - - - - -13.,15.,16..造成这一明显矛盾的原因尚不清楚。在指标组中,招募不同的对照组、特应性评估的差异和rsv诱发疾病的不同严重程度7作为相互矛盾的结果的解释。在大多数研究中,儿童在8-12岁时进行评估。可能是在较早的时间点不同的敏化率被忽略了。有趣的是,有两项研究在1岁时评估了同一组人6或5.5岁8在7岁的时候7或109年龄,分别是第二次。
虽然在两项研究中,第一次评估显示了与对照组相比的指数中的过敏性敏感性较多,在第二次评估中,对照组捕获指数组,从而降低过敏性敏感性敏感性敏感性差异。此外,在早期预期研究中,在敏感性开始前1-2个月出现病毒性呼吸道感染17..因此,作者假设RSV可能加速过敏的速度,这种效果在RSV毛细支气管炎后的几个月最为明显。唯一一项研究调查了1岁RSV细支气管炎患儿的致敏情况,没有描述在这个早期点有和没有毛细支气管炎的儿童之间的差异6.然而,对于食物过敏原,只检测了蛋清。在目前的研究中,一个敏感的体外多功能敏锐试验18.除了检测蛋清,还检测对其他五种常见食物过敏原的敏感性。
主题和方法
参与者
道德
这项研究得到了德国波鸿鲁尔大学研究伦理委员会的批准。在参与者报名前,获得了家长的知情同意。
患有呼吸道合胞病毒支气管炎的婴儿
1999年12月至2001年4月,在德国波鸿圣约瑟夫医院儿科住院的48名1岁以下儿童患有经实验室证实的呼吸道合胞病毒细支气管炎,但未伴有慢性呼吸、心脏或其他疾病。急性细支气管炎的临床诊断需要出现呼吸急促、喘息、呼气期延长和听诊杂音,这些都是在住院期间记录的3..此外,许多人在进食方面有困难。诊断RSV感染的方法是使用ABBOTT试剂盒RSV (ABBOTT,威斯巴登,德国),这是一种用于快速检测鼻咽抽吸物中RSV的酶免疫分析法。这些父母被要求和他们的婴儿一起参与一项关于呼吸系统和特应性疾病发展的后续研究。42名婴儿(18名男性)的父母同意参与这项研究。在新生儿期均无呼吸窘迫。一名儿童在RSV感染前出现特应性皮炎(AD)症状。3名婴儿在呼吸道合胞病毒毛细支气管炎发生前4周出现喘息。儿童因呼吸道合胞病毒毛细支气管炎入院时的平均年龄为16周(范围5-42周)。35例(83%)患儿经吸入给予支气管扩张剂。 Antibiotic therapy was administered to 21 children (50%). Twenty-three children (55%) needed oxygen for 4 days (range 1–10 days) and 3 (7%) had to be ventilated for 3 days (range 1–6 days). All children were examined during the infection by one of the authors. Their mean hospital stay was 10 days (range 3–26 days).
控制组
这些儿童是从出生后的儿童队列中挑选出来的。家庭住在医院的集水区。对于每个RSV细支气管炎患儿,纳入两个出生日期与指数儿童最接近且性别相同的患儿。对照组包括84名婴儿(36名男性)。RSV患儿与对照组出生日期的平均差异为34天(6-92天)。在新生儿期没有并发症的报告。在新生儿期和第一次检查之间,没有一个对照组因呼吸道症状住院。
排除标准
患有新生儿呼吸窘迫和妊娠38周前出生的儿童被排除在研究之外。
学习规划
RSV组的儿童在6-9个月后重新检查,平均年龄为1年(范围为0.7-1.5 YRS)。对照组的儿童在同一时间检查,导致平均年龄为1毫升(范围0.7-1.6 YRS)。所有儿童都被其中一位作者检查,并采取了身高和体重的记录。父母使用了结构化问卷进行了采访。父母和兄弟姐妹的特应性疾病的遗传,父母的吸烟习惯(怀孕当前和怀孕),记录了室内毛皮动物的存在和母乳喂养的持续时间。使用酶联免疫吸附试验(Genzyme Virotech,Rüsselsheim,德国)分析在随访中,分析血清免疫球蛋白(Ig)G抗体反对RSV的抗体抗体。> 6个单位的价值被认为是正面的。此外,根据制造商给出的说明,使用两种筛选试验(FX5和SX1,CAP系统)测定对食品和吸入剂的血清IgE抗体进行测定18..FX5试验检测蛋白,大豆蛋白,牛奶,小麦,花生和鱼类过敏原的抗体,SX1试验鉴定了针对蒂莫西,黑麦,桦木,米瓜口,房屋尘螨,猫,狗和霉菌的抗体。值≥0.35ku·l−1哪些先前被证明具有诊断价值19.,被认为是积极的。
根据哈尼芬的建议,AD被定义为瘙痒性、慢性或慢性复发的非感染性皮炎20..用于支气管阻塞的三发作的情况下使用“复发性喘息”术语。父母或兄弟姐妹的特应性疾病认为,他们在一段时间被医生诊断出来,其中任何一项有以下内容:哮喘,过敏性鼻咽炎或广告。哮喘或特应性疾病的单一遗传在一个父母或兄弟姐妹中表现出疾病。双重遗传表明了两个或多个父母和/或兄弟姐妹中的疾病。
统计数据
对于组间比较,离散变量采用Fisher精确检验,连续变量采用Mann-Whitney u检验。p<0.05为显著值。为了确定在整个126名儿童组中,哪些遗传和环境危险因素对支气管梗阻症状的发展和致敏是重要的,首先对每个危险因素和每个变量进行Fisher精确检验。还计算了优势比(OR)和95%置信区间(CI)。为了评估哪些危险因素与支气管症状和过敏独立相关,将本试验中p<0.10的危险因素纳入多因素正向逐步logistic回归分析。在该模型中还计算了显著危险因素的ORs和95% CI。
结果
呼吸道合胞病毒毛细支气管炎是复发性喘息的危险因素
在本研究中,前瞻性地随访42名用于RSV支气管炎的儿童,并与84名没有支气管炎的儿童进行比较。在42例(93%)RSV的39中发现血清IgG抗体,共有84例(35%)对照儿童(P <0.0001;或24.66; 95%CI 7.01-86.73)。IgG抗体的所有29种对照患有轻度呼吸道感染的历史(在八种情况下结合喘息),这在RSV流行病时不需要住院。AD的频率在RSV儿童和对照中可相当。
RSV儿童和对照组在15个背景因素中有11个相似,包括遗传性哮喘家族史。四个不同的因素,父亲吸烟、母亲吸烟、怀孕期间吸烟,以及兄弟姐妹数量均有显著差异(表1)⇓).随访时RSV患儿复发性喘息的频率明显较高(表2)⇓).5名RSV儿童和对照组均无复发性喘息和阳性测试。使用Fisher精确试验评估了几种可能的遗传和环境风险因素对不同支气管阻塞性症状的发展(表3)⇓).RSV支气管炎,母亲和怀孕期间的当前吸烟是复发性喘息的最重要的危险因素。表3中的风险因素⇓当p值<0.10时,进行正向逐步logistic回归分析,以估计哪些因素与梗阻性症状和致敏的发展独立相关(表4)⇓).RSV细支气管炎和吸烟是复发性喘息的独立危险因素。此外,母亲吸烟和男性吸烟也是哮喘的危险因素。
讨论
在本研究中,因RSV细支气管炎住院的儿童在RSV感染后仅几个月就出现复发性喘息和过敏反应的比率显著升高。42名RSV细支气管炎患儿在出生后的第一个月随访,并与84名对照组患儿进行比较。指数儿童患有严重呼吸道合胞病毒感染,需要住院治疗。这一群体通常只占所有感染呼吸道合胞病毒的儿童的~ 1%21..与35%的对照儿童患有阳性抗RSV IgG,大多数儿童都遭受了与RSV接触后良性上呼吸道感染。这两组研究组在兄弟姐妹数量不同,在家庭中吸烟。两个因素可以促使RSV支气管炎。婴儿的较大的兄弟姐妹最有可能将病毒引入家庭22.,并且共用房间的人数已被确定为RSV毛细支气管炎的危险因素23..同样,在日托中心的儿童感染RSV的风险也增加了23..由于日托未在德国西部制度化,因此本研究未评估这一点。抽烟6,8,9尤其是母亲在产前吸烟24.,是RSV支气管炎的已知概述因素。妊娠期间的母亲吸烟是出生后不久的肺功能的重要决定因素,这可能解释烟雾暴露之间的强烈联系在子宫内以及随后患下呼吸道疾病的风险25..
然而,该研究的主要问题是RSV毛细支气管炎是否会导致随后的哮鸣和过敏反应。全组126例患儿的多变量分析显示RSV毛细支气管炎是导致喘息和复发性喘息的最重要的单一危险因素。其次是在怀孕期间吸烟导致的喘息和复发性喘息,以及男性导致的喘息。在这方面,本研究证实了许多其他研究的结果4- - - - - -13..同样,在家庭中吸烟6,8,9尤其是在怀孕期间吸烟24.,之前被确定为喘息的危险因素。此外,雄性性别被认为是喘息的危险因素。发现吸烟和男性性爱在生命的第一年下降易消化24..在前瞻性研究中,在经常性喘息的儿童的任何降低呼吸疾病之前观察到较低水平的肺功能26..因此,严重的RSV支气管炎和复发性喘息可能被局限于狭窄的呼吸道和喘息危险的儿童。另一方面,已经表明,RSV感染后喘息的发病率增加不仅限于严重RSV支气管炎的儿童,而且对不需要住院的轻度疾病的儿童15.,16..因此,RSV感染不能积极地诱导支气管过度反应性。诱导过度反应性的一种可能机制可能是诱导过敏的诱导。
在本研究中,呼吸道合胞病毒毛细支气管炎患儿在呼吸道合胞病毒毛细支气管炎几个月后出现过敏反应的比例显著升高。RSV毛细支气管炎是致敏的最重要的单一危险因素。另外的危险因素是男性和母亲吸烟。这些危险因素以前已经在一些病例中被发现27.,但并非全部28.研究。有可能这些额外的危险因素可能导致rsv介导的免疫调节,因此在其他关注过敏危险因素的研究中没有发现29..本研究发现的致敏作用主要是针对食物抗原。唯一一项研究调查了1岁RSV细支气管炎患儿的致敏情况,没有描述在这个早期点有和没有毛细支气管炎的儿童之间的差异6.对于食物过敏原,只检测蛋清。在目前的研究中,一个敏感的体外多功能敏锐试验18.除了检测蛋清,还检测对其他五种常见食物过敏原的敏感性。即使通过单一过敏原特异性试验或针对普通过敏原的皮肤点刺试验检测到食物过敏,诊断价值可能更高19.,这项研究的结果揭示了RSV诱导的过敏性敏化机制。RSV支气管炎在RSV支气管炎患者中的婴儿致敏优势与RSV支气管炎可能加速致敏率的观点一致。生命的第一个月内的IgE反应通常是针对食物蛋白质29..婴儿期的食物过敏的儿童易于对第一个和第十生日之间的环境过敏原敏感30..因此,本研究中发现,1岁时对食物抗原的增敏率增加,可能导致在以后的时间点对吸入性过敏原的增敏率增加,如其他对RSV细支气管炎患儿的研究中所述6- - - - - -8.
RSV细支气管炎加速过敏致敏的概念进一步得到了事实的支持,在本研究中,1岁儿童致敏的相对风险高达20.66,而在Sigurs和同事的研究中,儿童的致敏风险高达20.666,7,3岁以3.6,年龄为3.6,2.4达7.5岁。在这些研究中,RSV支气管炎的衰退是由于对照组的过敏性敏感性增加。在将本数据推断到以后的时间点,可能推测,在发达国家的一般人群中,对照组的敏化率将进一步增加到25%的水平31,从而与RSV组持平。如果这是真的,那么就不足为奇的是,许多对较大儿童的回顾性研究无法检测RSV对过敏性反应的任何影响4,5,11.- - - - - -13..
在这项研究中,对食物而非吸入性过敏原的高敏感率也可能为rsv相关的过敏敏感增加的病理生理学提供一些线索。对食物抗原的反应可能是全身的或局限在肠道内32而不是呼吸系统。根据其他研究6,7,16.,作者发现只有严重的RSV毛细支气管炎而不是轻微的RSV感染会增加致敏的风险。在严重的毛细支气管炎中,RSV被显示在呼吸道外传播33.此外,几位作者证明了系统免疫应答的调节34- - - - - -36.因此,可以想象,严重的RSV感染可能会调节除呼吸道以外的器官系统的免疫反应。此外,病毒诱导的免疫调节在急性感染和其后的几周最为显著,如小鼠RSV感染所示37,38或者人类麻疹感染39.因此,它对过敏反应的影响很可能在感染后不久就能最清楚地看到。
致敏对食物而不是吸入剂过敏原的优势使敏化与呼吸阻塞性症状之间的直接关系非常不可能。这对应于斯坦因的观察et al。16.在不需要住院的温和RSV感染的儿童中发现支气管阻塞性疾病的增加,并且这种阻塞性疾病的增加率与过敏性敏化无关。
虽然目前的研究可能有助于澄清呼吸道合胞病毒感染,复发性喘息和过敏性敏感之间的关联,但需要清楚地进行研究的局限性。根据家庭和兄弟姐妹数量的吸烟,研究组与兄弟姐妹的数量没有匹配。只有患有严重的支气管炎的儿童,而不是患有较温和的呼吸道感染的儿童,与健康对照进行比较。使用更不敏感的多亚函数测试而不是单一的过敏原试验,而且在第一年期间,儿童才遵循。这些问题必须在未来的研究中解决。
- 收到了2002年3月12日。
- 接受2002年6月30日。
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