摘要
过去肺动脉高压的药物治疗包括急性血管反应性受试者使用钙通道拮抗剂,较严重的病例使用口服抗凝剂和持续静脉注射epoprostenol。最近,血栓素抑制剂特博格列尔、前列环素类似物曲前列尼、贝拉前列素和伊洛前列素以及内皮素受体拮抗剂波生坦已在1100例>患者中进行了临床试验。
6分钟步行测试显示,除泰博格瑞外,所有化合物均不同程度地提高了平均运动能力。在评估运动能力改善的临床相关性时,需要考虑其他因素,如基线功能等级和对联合临床事件(包括住院、死亡率和抢救治疗)、生活质量和血流动力学的有利影响。没有试验显示对死亡率有影响,因为研究方案不是为评估这一终点而设计的。每种新化合物的副作用在个体患者中都是不可预测的,需要在治疗开始和维持时给予适当的注意。
这些新的治疗方案将在不久的将来提供,并将允许根据个体化的获益风险比为单个患者量身定制最合适的治疗方案。
肺动脉高压(PAH)的定义,根据1998年世界卫生组织分类1,这是一组以几乎相同的肺微循环梗阻性病理改变为特征的疾病2长期服用前列环素会产生良好的反应3.,4。PAH包括原发性肺动脉高压(PPH)5以及与各种疾病相关的肺动脉高压,如胶原血管疾病6先天性系统性肺分流7门脉高压8以及人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)感染9。所有这些情况都有相似的临床表现,结果通常与肺血管阻力的进行性增加有关,导致右心室衰竭和死亡5,10。
PAH患者的生存期因血流动力学损伤而降低11纽约心脏协会(NYHA)功能类11,运动能力以6分钟步行试验评定12和病因学13。在前列腺环素时代之前,PPH患者诊断时的中位预期寿命为2.8年11伴有单纯先天性系统-肺分流的肺动脉高压患者死亡时的平均年龄为32.5±14.6岁14。
多环芳烃患者的治疗历史表明,在过去几十年进展缓慢(表1)⇓)。最初的治疗方法是在20世纪50年代Dresdale对该疾病的第一个现代描述之后开始的et al。15和木材16通过经验尝试急性给予血管扩张剂以降低肺动脉压。随后,通过使用许多化合物,包括tolazoline,乙酰胆碱,diazoxide, hydralazine, phentolamine,异丙肾上腺素,硝酸盐,维拉帕米,硝苯地平和地尔硫卓,实现了急性测试肺循环血管反应性的方法17。
在20世纪70年代和80年代初,对各种血管扩张剂(包括舌下异丙肾上腺素、双氮氧嘧啶和联氨嗪)进行了几项小型和不受控的长期试验。18,19验证了血管收缩是引发和延续多环芳烃的主要机制的假设16。即使结果被认为是令人鼓舞的18,19这些研究的设计和样本量小,妨碍了评估治疗对运动能力和预后的实际影响。
从20世纪80年代中期到90年代初,关于口服抗凝治疗有利效果的不受控长期研究的结果20.,21以及高剂量钙通道拮抗剂硝苯地平和地尔硫卓(在对急性血管反应性试验有反应的少数患者中)21发表。此后,这两种疗法被认为是PAH“常规治疗”的主要内容,其他治疗方法还包括明显右心衰的利尿剂和地高辛,低氧血症的补充氧气。
在同一时期,心脏/肺或肺移植的治疗选择变得可行,尽管器官捐赠的短缺限制了能够从这些治疗中受益的患者数量22。
20世纪90年代,连续静脉注射环氧前列醇(前列环素)得到了发展,其疗效已在几项非盲对照临床试验中得到证实23- - - - - -25。这种形式的治疗被定义为“非常规”,因为给药方式繁琐,需要隧道导管和便携式输液泵3.。在此期间还提出了一种介入性手术,即球囊性房间隔造瘘术,并发表了对一小部分治疗患者的研究,结果良好26。
最近,科学界在PAH方面做出了巨大的努力,完成了6项涉及1100名患者的盲法对照临床试验(表2)⇓)。
在这些研究中测试的新化合物是血栓烷抑制剂特伯格雷27,前列环素类似物曲前列尼(皮下)28,培前列素(口服)29伊洛前列素(吸入)30.,以及内皮素受体拮抗剂波生坦31,32。
这篇文章的目的是回顾和比较这些对照临床试验,并为这些治疗在临床实践中的未来应用提供初步的见解。
凝血恶烷抑制
内皮细胞通过产生血管扩张剂/抗有丝分裂剂(如前列环素和一氧化氮)和血管收缩剂/有丝分裂剂(如血栓素A)来调节血管平滑肌细胞的活性2以及内皮素-1 (ET-1)血栓素a 24小时排泄量增加2代谢产物(这也是一个强有力的刺激血小板聚集)和减少前列环素代谢物的排泄已证明在PAH患者33。这些发现为使用能抑制血栓素a的药物如特博格雷提供了理论依据2生产和增加前列环素水平。
Terbogrel研究
Terbogrel是一种口服活性强效凝血素受体拮抗剂和凝血素合成酶抑制剂。此外,通过抑制血栓素合成,它似乎将血栓素和前列环素形成过程中使用的共同前体过氧化物内底物转移到前列环素合成中。
在NYHA II和III类PPH患者中进行了一项为期12周的多中心、随机、安慰剂对照研究,测试了terbogrel的效果27。尽管计划招募135名患者,但由于腿部疼痛的不可预见的副作用(几乎只发生在接受过terbogrel治疗的患者中),研究在只有71名患者被随机分配后停止。停药后腿部疼痛缓解,无明显残留损伤,其发病机制尚不清楚。此外,几位研究人员报告称,尽管华法林剂量水平降低,但特博格尔给药导致国际正常化比值(INR)增加。只有52名患者完成了为期12周的研究,只有22名患者(31%)完全符合研究药物的要求。腿痛扰乱了步行距离的主要终点。使用意向治疗分析,terbogrel治疗患者的6分钟步行距离或血流动力学没有改善。然而,从药理学的角度来看,特博格瑞是有效的,可使血栓烷代谢物减少98% (p<0.0001),而前列环素代谢物则有中度但统计学上不显著的增加(39%)。
环前列腺素类似物
前列环素是一种由血管内皮产生的内源性物质,具有舒张血管、抗血小板聚集和抗增殖作用34。在PAH患者中使用前列环素的基本原理是基于其代谢途径在患者和肺动脉高压实验模型中的几个变化的证明35。事实上,减少前列环素尿代谢物和增加血栓素a2PPH患者的尿代谢产物已被证实33。此外,前列腺环素合成酶在PAH患者肺动脉中的表达降低36从缺氧引起的肺动脉高压犊牛肺动脉中培养的内皮细胞产生的前列环素减少35。
前列环素在循环中的半衰期短(3-5分钟),可迅速转化为稳定的分解产物或代谢物。这就解释了为什么前列环素需要通过输液泵连续静脉注射给药。在NYHA功能III和IV类不同类型PAH患者中,持续静脉注射环前列醇(前列环素的合成盐)治疗已被证明可以改善症状和预后23- - - - - -25,37- - - - - -39。然而,epoprostenol在室温下是不稳定的,需要永久性静脉导管和便携式泵,并与几种副作用和潜在的严重并发症有关。由于这些原因,人们一直在寻求静脉注射前列素的替代品,这导致了类似物的使用,这些类似物可以皮下给药(曲前列尼),口服(伯拉前列素钠)或吸入(伊洛前列素)。40。
Treprostinil研究
曲前列尼是一种三环联苯类似物,具有足够的化学稳定性,可在环境温度下以生理溶液给药。这些特性允许通过静脉注射和皮下途径给药。微输液泵和小型皮下导管,类似于那些用于糖尿病患者的胰岛素管理,可以完成后一种管理方式。这避免了与永久中心静脉管线相关的所有问题,如感染,并且系统的管理更简单。在一项对12例严重充血性心力衰竭患者的初步急性研究中,静脉曲前列尼引起的血流动力学变化与epoprostenol非常相似41。在25例PPH患者中,比较了皮下应用曲前列尼与静脉应用曲前列尼的急性疗效,观察到两种给药方式均可降低肺血管阻力约20%42。该化合物静脉注射时的表观半衰期为27分钟,皮下注射时的半衰期为58-83分钟。在26名PPH患者中,与安慰剂相比,treprostinil慢性给药的试点随机研究已经完成,8周后,治疗组肺血管阻力降低,功能能力增加43。
treprostinil对PAH患者的疗效已经在全球范围内最大规模的研究中进行了测试:470例NYHA II、III和IV级PPH和PAH患者与先天性心脏病和结缔组织疾病相关,参与了一项为期12周的对照临床试验28。治疗效果(治疗组间差异)中位6分钟步行距离为16米(p=0.006)。疾病病因与运动能力变化无显著交互作用。在基线时受损更严重的患者和能够耐受上四分位数剂量的受试者(>剂量为13.8 ng·kg的患者比基线增加了36.1±10 m)中观察到的运动改善最高−1·敏−1)。
临床评分、博格呼吸困难指数和明尼苏达心衰患者生活质量问卷的物理维度评分也有改善。心肺血流动力学参数,包括右心房压、平均肺动脉压和心脏指数也有所改善。94%的曲前列尼患者无事件(死亡和住院)生存率与88%的安慰剂患者(p=0.05,未发表数据)。局部注射疼痛是treprostinil最常见的副作用,导致8%的病例停止治疗,另外一部分患者限制剂量增加。总死亡率为3%,治疗组间无差异。
Beraprost研究
伯拉前列素钠是首个化学稳定性和口服活性的前列环素类似物44。空腹时吸收迅速,单次口服后30分钟达到峰值浓度,消除半衰期35-40分钟。在餐前服用时,峰值浓度较低,半衰期延长。在实验研究中,伯拉前列素钠已被证明对野百合碱诱导的肺动脉高压的发展具有保护作用45。PPH患者的非对照和回顾性经验初步表明,长期口服贝前列素钠可改善血流动力学46和预后47。
首个关于beraprost治疗PAH的随机安慰剂对照研究在6个欧洲国家的13个中心进行(动脉肺动脉高压和beraprost欧洲试验(ALPHABET))。29。在这项为期12周的试验中,130名NYHA II级和III级PAH患者被纳入研究,这些患者的病因不同,包括与结缔组织疾病、HIV感染、门脉高压和先天性系统-肺分流相关的PPH和PAH。以最高耐受剂量口服勃拉前列素,每天4次,平均6分钟步行距离治疗效果为25米。博格呼吸困难指数也有所改善。在本试验中,基线功能课程和运动改善之间没有发现相互作用,而在病因方面显示了不同的结果。事实上,PPH患者的治疗效果为45 m,而患有相关疾病的受试者的运动能力未观察到明显变化。目前尚不清楚这一发现是否与伯拉前列素钠的耐受剂量有关,由于未知原因,与PPH患者相比,伴有PAH形式的患者的伯拉前列素钠的耐受剂量大大降低。事实上,事后分析显示,运动能力主要在能够耐受>80µg剂量的患者中得到提高q.i.d。(未发表的数据)。有趣的是,PPH的安慰剂治疗患者的运动能力在12周后下降,而PAH的相关条件保持不变。接受贝拉前列素治疗的患者在改善心肺血流动力学方面表现出非统计学意义上的显著趋势。与全身血管扩张相关的副作用在初始滴定期很常见,在维持期减少。总死亡率为1.5%,治疗组间无差异。在住院率方面没有发现差异。
Iloprost研究
伊洛前列素是一种化学性质稳定的前列环素类似物,可用于静脉注射、口服和吸入给药。在多环芳烃患者中,伊洛前列素的持续静脉给药似乎与epoprostenol一样有效48,49尽管伊洛前列素的使用经验较为有限。间歇性静脉注射伊洛前列素已被用于与结缔组织疾病相关的多环芳烃病例,但仅报道过单个病例的结果50。
1996年报道了急性吸入伊洛前列素治疗PAH效果的初步结果51。单次吸入伊洛前列素后,平均肺动脉压降低10-20%,持续60-120分钟。急性吸入伊洛前列素在降低PPH患者肺血管阻力方面似乎优于吸入40ppm NO52。吸入伊洛前列素的作用时间短,意味着在长期治疗中需要频繁吸入(每天6-12次)才能获得持续的效果。一些非对照研究表明,吸入伊洛前列素对PAH患者有长期的血流动力学、临床和运动改善作用53,54。此外,在一组肺动脉高压和肺纤维化患者中,急性吸入伊洛前列素引起明显的肺血管扩张,维持了气体交换和全身动脉压55,显示在这个子集中可能有用。
第一项关于吸入伊洛前列素治疗PAH的随机、安慰剂对照研究(雾化伊洛前列素随机研究(AIR研究))在8个欧洲国家的37个中心进行:204例NYHA III和IV类PAH患者30.参加了为期12周的试验。PPH、与结缔组织病相关的PAH和不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压的受试者被包括在内。每日重复吸入伊洛前列素(6-9次,2.5-5µg·d)−1)与吸入安慰剂进行比较;主要终点是NYHA功能等级的改善和第12周6分钟步行测试>10%的改善。伊洛前列素的联合临床终点达到16.8%与4.9%的安慰剂患者(p=0.007),亚组间无不均匀性。伊洛前列素对所有患者6分钟步行距离的治疗效果为36.4米(p<0.01), PPH治疗效果为57米。4.0%的伊洛前列素患者过早终止研究,主要原因是病情恶化(包括1例死亡)与13.7%的安慰剂患者(包括4例死亡)(p=0.024)。总体而言,死亡率为2.5%。在吸入前条件下,安慰剂组患者血流动力学恶化,而伊洛前列素治疗组患者肺血管阻力改善。急性吸入可显著改善肺动脉压和心排血量,持续约60分钟。进一步显著的治疗效果包括NYHA分级(p=0.032)、马勒呼吸困难过渡指数(p=0.015)和EuroQol视觉模拟量表(p=0.016)的改善。伊洛前列素报告的更常见的不良事件是皮肤潮红、下颌疼痛(短暂和轻微)和晕厥,晕厥更常被评为严重,但与临床恶化无关。
内皮素受体拮抗剂
在实验模型和人PAH中都报道了内皮细胞产生的血管收缩剂和有丝分裂原多肽ET-1的血浆水平升高56,57。ET-1的过表达是多环芳烃的标志还是中介尚不清楚。PPH患者血浆ET-1水平与心排血量呈负相关,与右心房压和肺血管阻力直接相关57。此外,在同一组中,血浆ET-1水平升高可识别预后最差的患者子集58。此外,在几乎所有肺血管床包括的丛状病变中都发现了ET-1样免疫反应性的升高,这表明ET-1的局部产生可能有助于PPH的发病机制59。所有这些变化都为尝试拮抗ET-1效应提供了强有力的理论依据。
拮抗ET-1效应的主要机制是直接阻断ET-1受体,这已通过多肽和非多肽药物实现60。两种药理学和分子上不同的内皮素受体亚型已被确定:ET一个和等B。这两种受体都大量存在于血管平滑肌细胞中,对它们的刺激可引起血管收缩和增殖。等B受体主要存在于血管内皮细胞中,它们的刺激有利于ET-1的清除,并诱导NO和前列环素的产生。后者的生理负反馈机制旨在防止内皮素系统的过度激活。ET-1受体拮抗剂预防和逆转缺氧和野百合碱诱导的肺动脉高压实验模型的病理和血流动力学变化61。在实验模型中观察到的有利影响已导致在多环芳烃患者中进行临床试验。
应用波生坦的研究
口服活性双ET-1 (ET一个和等B受体拮抗剂波生坦已在两项双盲、安慰剂对照研究中对伴有结缔组织疾病的PPH或PAH患者进行了测试。在第一个试点研究中,33名NYHA III类患者被随机分为2:1,分别接受125 mgb.i.d。波生坦或安慰剂31。12周后,在6分钟步行距离内观察到波生坦的治疗效果为76米,20周后仍保持差异。右心房压、心脏指数、平均肺动脉压和肺血管阻力也有改善。在积极治疗的患者中,Borg呼吸困难指数、NYHA功能等级和临床恶化等临床终点也得到改善。两名接受波生坦治疗的患者血浆转氨酶水平升高,但在没有停药或改变剂量的情况下,转氨酶水平恢复正常。
在规模更大的内皮素拮抗剂治疗PAH的波生坦随机试验(呼吸-1)中,213例NYHA III级和IV级患者被随机分为1:1:1,接受安慰剂或每天两次62.5 mg波生坦,持续4周,随后服用波生坦125 mgb.i.d。或250毫克b.i.d。至少12周32。在第16周,接受波生坦治疗的患者改善了6分钟的步行距离;安慰剂组和波生坦组的平均差异为44 m(95%置信区间21-67 m, p<0.001)。虽然这两种波生坦剂量都诱导了显著的治疗效果,但安慰剂校正的改善在250毫克时更为明显b.i.d。而不是125毫克b.i.d。用量(+54 m和+35 m)。然而,疗效的剂量反应无法确定。虽然在PPH患者和PAH合并硬皮病患者中取得了类似的治疗效果,但波生坦改善了PPH患者的步行距离基线(波生坦组+46米)与−5米(安慰剂组),而它可以防止硬皮病患者的步行距离恶化(波生坦组+3米与−安慰剂组为40 m)。波生坦还改善了博格呼吸困难指数和世界卫生组织功能等级,最重要的是增加了临床恶化的时间。肝功能异常呈剂量依赖性。两名患者(2.6%)在125 mg的剂量下肝转氨酶至少增加了正常上限的8倍b.i.d。组和5倍(7.1%)的正常上限在250 mgb.i.d。组。总死亡率为2.8%,组间无差异。
超声心动图亚研究在13个中心纳入的85例患者中进行。波生坦治疗组PAH相关的多项超声心动图和多普勒参数得到改善,包括多普勒衍生心脏指数(+0.4 L·min)−1·米−2, p=0.007)、Tei指数、左右心室尺寸及心包积液评分62。
对审判的一般性评论
最近关于罕见疾病多环芳烃的经验支持对照试验作为临床医学有效性和安全性的最终证明的必要性40。事实上,一种有合理原理的药物,比如血栓素a2抑制剂terbogrel,由于无法预测的副作用,只能在多中心研究的严格主机中进行适当的识别和分析,可能无法显示临床获益27。
安慰剂效应
对各种试验中安慰剂治疗组的分析可以更好地了解常规治疗PAH患者的自然史,并可能为临床实践提供见解。
在最近的研究中观察到的治疗效果(治疗组和安慰剂组之间的平均变化差异)的很大一部分与安慰剂治疗对象的恶化有关。尽管PAH患者的严重程度是众所周知的,但早在12-16周就发现功能能力、血流动力学、超声心动图和多普勒参数的恶化是相当令人惊讶的28- - - - - -32,62。
然而,对患者运动表现变化的详细分析可能会显示出更复杂的情况。事实上,在treprostinil研究的大患者群体中进行的6分钟步行距离变化的Kaplan-Meier图显示,安慰剂组中32%的患者在12周后实际上比基线增加了20米的运动能力(图1)⇓)。相比之下,同一组40%的患者在12周后运动能力下降了20米。如果仅分析安慰剂组(0米)的平均数据(对运动能力没有整体变化),则无法看到这一信息。有趣的是,43%接受treprostinil治疗的患者运动表现增加≥20 m,与安慰剂相比,积极治疗后改善的患者比例的差异(约11%)与基线的整个变化范围相似。
这些观察结果强调了对PAH患者进行密切临床随访的重要性,其中可能包括6分钟步行距离的连续评估和超声心动图,以确定恶化更快的亚组。这在PPH患者中尤其可取,这些患者表现出比某些相关PAH条件(如心脏先天性分流)恶化率更高的情况28,29。此外,与部分未接受治疗的受试者所观察到的进行性和不可避免的恶化相比,能够防止恶化或仅产生功能能力轻微增加的治疗可被认为具有临床效用。
在基线后(通常是4-6周后)进行的第一次运动测试中,几乎所有试验都观察到一致的安慰剂效应(定义为功能能力的平均整体改善)。与基线值相比,随后的平均恶化在12-16周后进行的后续运动测试中检测到。因此,这些发现表明,运动能力的真正初步改善需要进一步的后续评估来证实。
设计和基线比较
新化合物的试验既有相似之处,也有不同之处。
研究设计(双盲、随机、安慰剂对照)、持续时间和终点具有可比性(表2)⇓)。除波生坦研究外,所有研究都使用了一种活性药物:安慰剂1:1随机化程序。在初步研究中,采用了一种活性药物:安慰剂2:1的随机化比例,而在breath -1研究中,患者被同样随机分为三组,一组服用安慰剂,两组服用不同剂量的活性药物。目前尚不清楚不同的随机化程序是否对最终结果有一定影响。
研究的持续时间为12 - 16周,仅在BREATHE-1研究中,对三分之一的患者进行了额外的12周盲法评估。
除AIR研究外,所有试验的主要终点都是通过6分钟步行距离评估的运动能力,AIR研究结合了运动能力和NYHA功能等级的改善。
血流动力学是除breath -1外所有研究的次要终点之一,其中进行了超声心动图亚研究。
这些研究的样本量差异很大(表2)⇓),在33-496例患者之间变化,而平均年龄则较为一致,在45-51岁之间。
纳入的大多数患者(51 - 100%)为NYHA功能III类(表3)⇓)。NYHA II类患者主要参加terbogrel(51%)和ALPHABET研究(51%),而他们在treprostinil试验中占少数(11%)。NYHA功能IV级患者大部分纳入AIR研究(42%),一小部分纳入treprostinil(7%)和breath -1研究(9%)。然而,在后者的研究中,平均基线步行距离(表3⇓)显著相似(分别为324,327和335 m),表明与treprostinil和breath -1试验相比,AIR研究中可能应用了不同的NYHA功能IV级定义标准。相比之下,在纳入NYHA II级患者比例显著的研究中,如terbogrel和ALPHABET研究,基线运动能力高于其他试验(分别为393和372 m)。
研究之间最显著的差异之一是纳入了多环芳烃的各种病因(表3)⇓)。事实上,字母研究是唯一一项几乎包括所有类型PAH的研究,而terbogrel研究是最具选择性的,因为只招募了PPH患者。在波生坦试验中,仅纳入了与结缔组织疾病相关的PPH和PAH受试者。除了这两种病因外,患有先天性系统-肺分流的患者被纳入treprostinil研究,患有不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压的患者被纳入AIR研究。
有趣的是,主要的基线血流动力学参数在试验之间显示出微小的差异:右心房压为8-10 mmHg,肺动脉压为54-61 mmHg,心脏指数为2.3-2.4 mmHg(表4)⇓)。然而,血流动力学比较需要考虑病因的异质性,包括存在先天性系统-肺分流和门脉高压症患者,如在treprostinil和ALPHABET试验中有特定的血流动力学发现。
总之,这些研究在设计、持续时间和终点方面的相似性表明可以对结果进行适当的比较。然而,在对这些研究进行比较评价时,需要考虑相关差异,包括基线NYHA功能分类和病因概况。
治疗效果比较
从理论的角度来看,由于在正式的临床试验中没有进行过治疗之间的直接比较,因此可能很难评估新化合物在疗效上的差异。此外,上述纳入标准特征的多样性可能进一步削弱任何可能的比较评估。然而,即使有这些局限性,也可以从这些研究的治疗效果的综合分析中获得一些见解。
除terbogrel研究外,通过6分钟步行距离评估,所有化合物都能改善运动能力(表5)⇓)。治疗效果从treprostinil研究的中位差16米到试点波生坦研究的中位差76米不等。有趣的是,规模最大的研究对运动能力的影响较小,而规模较小的试验却有较大的结果。除了化合物对运动能力影响的差异外,其他因素也可能导致这些发现,包括患者病因(曲前列尼研究中PPH受试者占58%,而波生坦试点研究中为85%)、药物副作用(如曲前列尼研究中输注局部疼痛)和样本量(试验规模越小,极端结果的可能性越高)。在几乎所有的试验中,PPH患者获得的治疗效果明显高于其他病因,这一事实概述了病因的重要性(表5)⇓),尽管只有在字母研究中报告了统计学上的显著差异。伴随的其他情况,如先天性心脏缺陷或结缔组织疾病的多器官累及、艾滋病毒感染和门脉高压,可能损害了治疗干预对运动能力的影响。
在这些研究中观察到的6分钟步行距离的增加有临床意义吗?如果只分析米的纯数值增量,并考虑到6分钟的步行距离与生存相关,这个问题就很难回答12。其他参数,如综合临床事件(住院、死亡率、抢救治疗、等。),临床功能状态,生活质量和血流动力学,可能需要评估,以充分了解这些治疗的真正影响。
Treprostinil治疗对运动能力的治疗效果最低,减少了综合临床事件,改善了症状评分、血流动力学和生活质量的物理维度。贝拉前列素引起了运动能力的中度增加,但没有改变联合临床事件、血流动力学和生活质量。然而,本研究纳入的患者病情较轻,临床事件发生率较低,包括死亡率最低,为1.5%,而其他试验为2.8-3%。波生坦组的运动能力增加最多,NYHA功能等级和血流动力学也有改善,临床事件减少。在伊洛前列素研究(AIR研究)中,除了运动能力的显著增加外,还观察到临床事件、NYHA功能等级、生活质量和血流动力学(主要是吸入后)的改善。
这项综合评价表明,这些治疗方法中的每一种都对特定的研究人群(或亚组)有一些“临床相关”的影响,最终的平衡可能需要对个别患者进行适当的评估。
有趣的是,在不同的试验中观察到剂量/效果的关系。这种效果在treprostinil研究中被公开报道,该研究表明,与高耐受剂量的药物相关的运动能力明显增加28。在PPH患者中增加剂量的伯拉前列素可以解释该化合物在这一特定子集中更好的效果29。在波生坦试验中,250毫克安慰剂校正的改善也更为明显b.i.d。剂量大于125毫克b.i.d。剂量,即使不能确定效力的剂量/反应关系32。AIR研究中没有正式报告剂量/效果关系,尽管使用了一种算法试图最大化伊洛前列素吸入剂量和每天吸入次数。显然,剂量/效果关系在临床实践中可能是相关的,在评估任何治疗的最终结果时都需要考虑到这一点。
与前列腺素药代动力学(半衰期短)相关的进一步具体问题是给药方式:持续(静脉注射依洛前列素,皮下注射曲前列尼)或间歇性(口服贝拉前列素和吸入伊洛前列素)。除了如上所述的任何疗效考虑外,给药手段还与耐受性(需要随着时间的推移增加剂量以保持效果)和治疗间隙(剂量之间的间隔时间延长,如夜间)等方面相关。即使试验没有探讨这些主题,也可以说耐受性主要影响持续治疗,而治疗间隙主要是在间歇治疗中观察到的。这些现象对临床实践和药物经济学的真正影响尚不清楚,应在具体的观察性研究中加以解决。此外,出于安全原因,需要概述前列腺素类药物的众所周知的停药作用,它会导致患者在停止治疗后病情突然恶化。如果内皮素受体拮抗剂波生坦也有这种作用,目前尚不清楚,但建议在严格的临床控制下使用适当的降滴方案,以防这种化合物需要被撤回。
最后,在新化合物的试验中没有观察到死亡率的影响,这有几个可能的原因。到目前为止,唯一一项关于多环芳烃的死亡率降低的临床试验是一项随机开放的epoprostenol研究,在该研究中,常规治疗的患者在12周内的死亡率为20%,而epoprostenol组的死亡率为0%24。从那时起,接受这种相对侵入性治疗的NYHA III级和IV级严重患者由于伦理原因被排除在安慰剂对照研究之外。这种态度意味着在最近的试验中纳入了病情较轻的患者,在12-16周的研究期间,死亡率在1.5-3.0%之间。死亡率的降低,加上样本量相对较小,试验持续时间较短,主要终点为运动能力,很可能导致研究缺乏检测死亡率差异的能力。相反,对6分钟步行距离和血流动力学的有利影响,这两者都是预后的预测因素11,12,可以被认为是死亡率的替代品。目前正在进行的长期开放标签研究的扩展可能为新化合物的预后影响提供进一步的见解,即使只能与历史对照进行比较。
在单个患者身上确定最有效的治疗方法和最合适的药物剂量是一个复杂的过程,需要对所有新治疗方法都有经验。很明显,这种经验只能在有设施对足够数量的病人进行随访的转诊中心收集。尽管新疗法已显示出疗效,但必须指出的是,迄今尚未找到治愈多环芳烃的方法,而且药物治疗在相当比例的受试者中仍然失败。采取球囊性房间隔造瘘等介入手术或转诊患者进行肺移植的决定仍然是重要的问题。因此,在经验丰富的中心对PAH患者进行治疗是至关重要的,尽管新的治疗方案似乎不那么复杂,而且比静脉注射epoprostenol更容易管理。
副作用比较
对新疗法进行比较评价的另一个重要问题是副作用的相关性。
如前所述,一个重要但可逆的副作用,即。腿部疼痛,导致terbogrel研究过早中止。不幸的是,这个问题导致了检查多环芳烃相关病理生理机制的临床研究中断,即。血栓素A2途径。
皮下注射部位疼痛在曲前列尼治疗中很常见,会影响给药剂量和疗效。尽管如此,>500名患者目前正在接受treprostinil治疗,最近美国食品和药物管理局已批准在NYHA II、III和IV类PAH中使用该治疗。这表明,即使有副作用,有效的治疗方法对于治疗严重和危及生命的疾病也是可以接受的。目前,有经验的中心采用不同的策略,如局部麻醉或延长导管部位永久性,以应对部位疼痛。
伯拉前列素的副作用主要与药物在肠道的快速吸收和血药浓度峰值有关。由于这些原因,潮红、头痛和有时低血压持续时间短,餐后给药后减轻。这些副作用随着时间的推移而减少,在维护管理期间变得更容易接受。
依洛前列素的副作用主要与每天频繁吸入(从最少6次到最多12次)的繁重需求有关,这可将给药间隔缩短至多2小时。AIR研究中观察到的一个特殊现象是,与安慰剂相比,伊洛前列素治疗患者晕厥发作的发生率增加。这些事件主要发生在运动中和前一次吸入后的一段时间,说明治疗效果不能覆盖整个吸入间隔期。积极治疗的患者在吸入后不久所经历的运动能力的增加可能在几个小时后无法维持,无意识地试图重复先前的表现可能导致晕厥。事实上,晕厥发生率的增加与临床恶化的附加信号无关。
波生坦治疗最常见的副作用是肝转氨酶的剂量依赖性增加。在BREATHE-1研究中,临床相关增加(正常上限的8倍)的全球发生率为9.7%,但只有3例(2%)需要永久停药。这种副作用的剂量依赖性导致建议125毫克b.i.d。是临床上比较理想的剂量。在开始治疗或增加剂量时,也应经常检查肝功能。
值得注意的是,任何治疗的副作用发生率在单个患者中是不可预测的。在未来,尝试识别可能提示不良反应发生率增加的临床和/或生化特征将是有益的。在此之前,这种显著的个体差异性需要在开始任何治疗时对患者进行充分的控制。
结论
最近对新型化合物的临床试验在多环芳烃患者的知识和治疗方案方面都有了极大的增加。然而,需要更多的经验来充分了解新疗法在日常患者管理中的实际影响。通过对试验的比较分析,可以得出以下结论。1)各种试验中安慰剂治疗组的分析可以更好地了解多环芳烃的自然史。2)新的试验具有相似的设计、持续时间和终点,但在对这些研究进行比较评价时,需要考虑相关的差异,包括基线NYHA功能分级和病因谱。3)除terbogrel研究外,根据6分钟步行测试的评估,所有化合物都提高了平均运动能力(表5)⇓)。4)在评估运动能力改善的临床相关性时,需要考虑其他因素,如基线功能等级和伴随的对联合临床事件(包括住院、死亡率和抢救治疗)、生活质量和血流动力学的有利影响。5)缺乏对死亡率的影响可以解释为研究方案不是为评估这一终点而设计的。6)每种新化合物在个体患者中都有不可预测的副作用,在开始治疗和维持治疗时需要适当注意。7)这些新的治疗方案的可用性是极其重要的,以便根据个性化的获益风险比对患者进行最合适的治疗。8)在这个复杂的决策过程中,专家肺动脉高压中心的作用是至关重要的,以优化每个病例的治疗策略。9)到目前为止,尚无治愈多环芳烃的方法,因为现有的药物治疗在很大一部分患者中仍然无效,需要积极研究其他化合物。
对临床实践的启示
目前对PAH患者的治疗方法将很快发生显著变化。从实际和监管的角度来看,需要强调的是,这些新化合物目前正处于官方批准程序的不同阶段。
曲前列尼最近已被美国食品和药物管理局批准用于NYHA II、III和IV类多环芳烃。在欧洲,法国卫生当局和欧洲机构正在等待批准程序。
Beraprost已在日本被批准用于多环芳烃患者,法国卫生当局正在等待批准程序。
Bosentan已被美国、加拿大和瑞士批准用于NYHA III和IV类PAH患者的治疗,EMEA也已初步批准。
在德国、奥地利和瑞士,伊洛前列素可通过私人保险报销获得,EMEA的批准程序正在等待中。
传统的治疗策略包括口服抗凝(无禁忌症)和利尿剂(右心衰和液体潴留)。一些专家还建议在后一种情况下加入地高辛。所有患者应接受血管反应性测试,以确定少数(10-20%)患者将受益于慢性钙通道阻滞剂治疗。目前的作者认为,在新的治疗方法可用后,这种情况应该继续保持,因为确定一个通过简单和低成本的治疗表现出良好预后的血管反应性患者亚组似乎是一个明智的策略。
NYHA函数类I
NYHA功能类I的PAH患者没有被纳入最近的试验,也没有关于新化合物的获益风险比的信息。在这些病例中,如果通过6分钟步行(>500米)和血流动力学评估的运动能力令人满意,则传统方法和“观察等待”策略似乎是合适的。需要进一步的研究来阐明新型药物是否能够防止这一特定子集的恶化。
NYHA函数类II
NYHA功能性II类PAH患者仅被纳入treprostinil(11%)和ALPHABET(49%)研究(表3)⇓)。从理论角度来看,该组患者只应开始这两种治疗,而在美国,唯一批准用于NYHA II类的药物是treprostinil。尽管如此,有时可能很难区分NYHA功能类别II和III,应获得额外的信息通过运动测试和血流动力学由于口服活性内皮素受体拮抗剂波生坦是一种简单有效的治疗方法,如果功能能力和右心功能的客观测量显示出早期恶化迹象,也应考虑使用它。
NYHA功能类III
所有研究均纳入了NYHA功能III类患者,所有化合物均显示出不同程度的有效性。波生坦治疗似乎是最简单的(b.i.d。口服给药)和疗效,即使肝功能异常的发生率也需要密切随访。Beraprost也是一种口服药物,可用于拒绝接受前列腺素类药物给药的患者。吸入伊洛前列素和皮下曲前列尼治疗是有效的,尽管它们与吸入次数、输注系统和局部疼痛有关。在这些情况下,应根据化合物的当地可获得性、单中心经验和患者的偏好作出决定。显然,如果首次试验的前列腺素治疗无效或不能耐受,则应尝试另一种给药途径。波生坦和前列腺素的联合应用目前正在对需要静脉注射epoprostenol (breath -2)的患者进行对照临床试验。波生坦与其他化合物联合使用的疗效和安全性需要有经验的中心进行具体研究。
在单个患者中,如果改善一个功能等级,如果6分钟步行距离增加≥450-500 m,则达到理想结果。
NYHA函数类IV
NYHA IV级患者需要抢救治疗,最大的经验是静脉注射epoprostenol。在一些中心,吸入伊洛前列素也被用作紧急治疗53。如上所述,目前正在仔细研究epoprostenol与波生坦联合使用的疗效。如果患者仍处于晚期NYHA III或IV级,则需要考虑其他措施,如球囊性房间隔造瘘和肺移植。
补充说明
在不久的将来,关于新化合物的更多信息将会公布。
ET的临床试验一个-选择性内皮素受体拮抗剂西塔森坦63已在美国180例多环芳烃患者身上进行,初步结果将于2002年秋季公布。另一项关于外星人的研究一个-选择性内皮素受体拮抗剂双bisentan (BSF208075)64很快将在美国和欧洲开始。
由于NO是由氨基酸l-精氨酸经NO合成酶合成的65,补充l -精氨酸可能对肺动脉高压有有益作用。在一项对肺动脉高压患者的研究中,静脉注射l-精氨酸已被证明可以通过增加内源性NO的产生来降低肺血管阻力66。此外,在一项安慰剂对照研究中显示,对PAH患者补充口服1周的l-精氨酸对血流动力学和运动能力有有益的影响67。一项关于口服l-精氨酸对120名PAH患者效果的临床试验目前正在全球15个中心进行(PHAST研究)。
西地那非是一种口服活性、有效和选择性的环鸟苷单磷酸(cGMP)特异性磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制剂,这是人体内主要的PDE同工酶全集阴茎海绵体。与全身血管相比,PDE-5在肺血管中选择性丰富,并且在肺动脉高压的实验模型中,西地那非能够降低肺动脉压68。西地那非在多环芳烃治疗中的诸多不良反应已被报道69,70。在撰写本文时,一项关于西地那非对多环芳烃影响的临床试验正处于实施的晚期。
各种疗法的可用性使得从一种疗法过渡到另一种疗法的概念以及多种药物的组合成为可能。
初步报告显示,患者有可能将依普前列醇改为曲前列尼71。显然,过渡只能在有经验的中心进行。其他研究人员报告了未发表的成年患者从静脉注射的epoprostenol过渡到波生坦的数据。
如上所述,目前正在33例PAH患者中进行一项关于epoprostenol和波生坦(breath -2)联合应用的研究。初步结果将于2002年秋季公布。
最近报道了吸入伊洛前列素和口服西地那非联合使用的良好效果72。
今后,随着现有治疗方法的增加,将有可能出现许多其他的转变和结合,建议在登记处收集这种经验,以便核实效果并制定具体的方案。
脚注
↵本系列以前的文章:第1篇: Humbert M, Trembath RC。肺动脉高压的遗传学:从实验到临床。呼吸呼吸J2002;20: 741 - 749。
- 收到了2002年6月27日。
- 接受2002年7月1日。
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