文摘
它建立了吸入妥布霉素对呼吸功能有积极影响铜绿假单胞菌积极的囊性纤维化患者(CF)。在之前的研究中作者报道,低剂量的妥布霉素制剂含有防腐剂酚引起明显的支气管阻塞。最近,大剂量妥布霉素制剂有或没有防腐剂/苯酚变得可用。
评估气道反应这些准备流/体积曲线在12个CF患者(四个男性,8名女性,平均年龄±sd = 19.0±7.4岁)进行了测量。妥布霉素制剂:Nebicina®2.0毫升(150毫克,含防腐剂苯酚),Distobram®3.0毫升(150毫克,含防腐剂),托比®5.0毫升(300毫克),托比®2.5毫升(150毫克),和托比®5.0毫升,用支气管扩张剂后的应用程序。
后立即和/或5分钟妥布霉素吸入肺功能下降有显著不同的准备。准备没有明显区别,没有防腐剂/苯酚。的支气管阻塞相媲美,观察低剂量吸入后妥布霉素和盐水后。吸入10分钟后,肺功能回到基线值。大多数病人更喜欢托比®2.5毫升,不喜欢Nebicina®准备由于不愉快的味道。前用支气管扩张剂治疗阻止肺功能的下降。
评估支气管反应在高剂量的第一nebulisation妥布霉素,重大阻碍,吸入β受体激动剂结合抗生素应承担的建议。
aerolised的常规使用抗生素能减慢呼吸功能的下降,降低囊性纤维化患者的住院治疗上的频率(CF)1,2。然而,一些病人抱怨支气管咳嗽或紧张等刺激胸部吸气时妥布霉素。支气管阻塞在传统的低剂量吸入妥布霉素的使用在欧洲(80毫克)在12个CF患者中度疾病状态3。然而,制备用于测试包含钠乙二胺四乙酸(EDTA)和焦亚硫酸钠是一种抗氧化剂,因此酚作为防腐剂,尚不清楚支气管阻塞发生反应妥布霉素或由于抗氧化剂和防腐剂。此外,类似的支气管阻塞等渗盐水吸入后。等渗盐水有较高同渗重摩(288更易·公斤−1与174 - 234年更易·公斤−1)和较低的pH值(4.7与5.3 - -6.3)与妥布霉素制剂3。这些数据表明,吸入药物可能不一定是支气管收缩的主要原因,其他因素需要考虑。
较早的多中心,交叉研究证明方案非常高剂量的aerolised妥布霉素(600毫克,每日三次),56天是非常有效的改善肺功能,减少的密度铜绿假单胞菌在痰4。然而,这种方案没有很好地容忍由于大量的准备工作。在一个多中心、双盲、安慰剂对照的后续试验520 CF患者接受300毫克的吸入不含防腐剂的妥布霉素或安慰剂,每天两次在三个开关周期为24周。在20周的患者积极治疗增加了12%在一秒用力呼气量(FEV1),密度下降铜绿假单胞菌1.1的日志10集落形成单位·g−1咳出痰痰,住院治疗的风险降低26%而安慰剂组5。直接影响肺功能只是测量了30分钟妥布霉素吸入后,FEV的下降1这个时候达到−2.0%,一样的秋天安慰剂后组成的1.25毫克的硫酸奎宁在5毫升的四分之一盐水的力量。更详细的测试后第一个10分钟内吸入,如先前所述的研究3,还没有被执行。因此目前还不清楚如果支气管痉挛发生后立即吸入高剂量不含防腐剂的妥布霉素。本研究的目的是首先评估支气管反应的吸入高剂量妥布霉素制剂和比较与低剂量的妥布霉素与以前的研究结果。其次,防腐剂和苯酚的影响被评估包含不同的妥布霉素制剂。第三,前吸入支气管扩张剂的保护作用是测量。
患者和方法
总共12 CF患者(四个男性和八个女性,平均年龄为19.0±7.4岁),进行了研究。入选标准被殖民化铜绿假单胞菌≥6个月,定期与妥布霉素吸入治疗≥3个月,年龄10 ~ 30年,一个用力肺活量(FVC) 40 - 90%的预测值。排除标准的任何改变吸入药物治疗1个月前研究或在研究期间,和过敏性支气管肺的曲霉病的历史。当地伦理委员会批准了之前研究的开始。所有患者了解研究的目的,给他们的知情同意。
研究中的患者包括吸入下列准备工作之一同时连续六天。第一天患者吸入生理盐水0.55%,在接下来的4天,要么Nebicina®(莉莉,Sesto佛罗伦萨,意大利),Distobram®(莉莉,里斯本,葡萄牙),托比®(Pulmopharm,慕尼黑,德国)2.5毫升或托比®5.0毫升顺序随机和平衡。盐水浓度为0.55%用来调整同渗重摩的妥布霉素制剂。提供的妥布霉素制剂被用作制造商:Nebicina®150 mg·2毫升−1(含0.20毫克EDTA二钠和2.88毫克焦亚硫酸钠是一种抗氧化剂,和10毫克酚作为防腐剂);Distobram®150 mg·3毫升−1(含0.30毫克EDTA二钠和8.76毫克焦亚硫酸钠是一种抗氧化剂,无酚);和托比®300 mg·5毫升−1(不含抗氧化剂,没有防腐剂)。在第一个5天吸入进行没有前面的支气管扩张,在六天患者吸入托比®5毫升与四泡芙的支气管扩张后舒喘灵(0.4毫克)通过垫片。使用这个设计每一个病人能在一周内完成这项研究,这样的日常变化可以控制在最小。研究天流/体积曲线包括FVC, FEV1和最大呼气流量的50%剩余FVC (MEF50)测定在盐水或妥布霉素吸入之后,立即又5和10分钟之后。预测的结果表示为百分比值根据波尔加和Promadhat6和莫里斯7。至少三个用力呼气演习进行记录,和数据使用来自最好的演习根据美国胸腔协会的指导方针8,9。
每一个患者纳入研究吸入生理盐水和妥布霉素制剂不同于相同的同等的主人TM压缩机将nebuliser通过制造商提供的喉舌,(Labhardt AG),施塔恩贝格,德国)。制造商的规格是:总产量的0.55 g·分钟−1生成、中值粒径3.3 < 5µmµm 67%的粒子。吸入被记录的长度。同渗重摩和pH nebulised的解决方案以三个案例在水库容器nebuliser的开始和结束的盐水和妥布霉素吸入。病人被要求给他们的主观评分胸部症状,比如咳嗽、胸闷和呼吸困难通过使用评分量表(0 =没有症状,1 =轻微症状,2 =中度症状,3 =严重症状)。在研究结束的病人被要求个人偏好的不同研究吸气。
统计数据
统计工作包括Wilcoxon符号秩测试和皮尔逊卡方测试耶茨的修正。使用皮尔逊相关系数测定的线性回归分析。变异系数确定的样本均值标准差除以。样本大小(12例)是基于作者之前的研究的结果。一个p < 0.05被认为是重要的。
结果
表1⇓总结肺功能测试的结果,图1⇓FEV显示了基线的百分比变化1吸入后不同的妥布霉素制剂和氯化钠0.55%。肺活量(VC)显著降低吸入后立即和/或5分钟Distobram®和托比®2.5毫升。FEV1大幅下跌后Nebicina®和托比®2.5毫升,一样呼气(PEF)峰值后Nebicina®, MEF50后Nebicina®, Distobram®和托比®2.5毫升。托比®5.0毫升造成类似的肺功能下降尽管差异没有达到统计学意义。有一个小的血氧饱和度下降,要么准备后没有达到统计学意义。经过十分钟的吸入肺功能测试正常。安慰剂吸入0.55%盐水引起FEV的明显下降1、PEF和MEF50,这是类似于后,观察不同的妥布霉素制剂。当托比的吸入®5.0毫升之前是bronchodilation肺功能保持稳定。事实上,甚至有一个小支气管阻塞的三个指标,改善FEV1、PEF和MEF50。
五12患者敏感的至少一个过敏原评估标准皮试房子螨1和2,桦树和草花粉,猫,狗,马皮屑,来自烟曲霉属真菌、链格孢属和枝孢属。组有无过敏反应没有显著不同的妥布霉素制剂和盐水。五12名患者使用吸入糖皮质激素的剂量µg·400 - 3000天之间−1(平均1000天µg·−1)。组和不吸入糖皮质激素反应没有显著不同的妥布霉素制剂和盐水。支气管扩张剂反应,它被定义为FEV的增加1沙丁胺醇吸入后,从3 - 26%不等(平均9%)。FEV的增加1没有明显与肺功能的变化,测定妥布霉素吸入后或盐水。
肺功能的个体内变异决定前五的日常变化没有bronchodilation前夕基线肺功能测试。变异系数(%)计算如下(平均数±标准差):VC: 5.2±5.1, FEV1:6.9±3.5,19.1±12.7 PEF和MEF5019.8±11.0。实现肺功能变化在5%的显著性水平,超过两次的改变需要计算变异系数。单一的病人的数量达到一个重要的肺功能下降是列于表1⇑。观察显著下降VC最频繁氯化钠0.55%后,Nebicina®和托比®300毫克,FEV显著下降1后Distobram®, PEF大幅下降之后托比®300毫克,MEF显著下降50后Nebicina®和托比®300毫克,血氧饱和度显著下降后Nebicina®和Distobram®。应对不同制剂的差异没有统计学意义。
只有一个VC和FEV病人有显著下降1当托比的吸入®300毫克是bronchodilation进展成为的,和任何病人吸入后血氧饱和度显著下降托比®150毫克和托比®300毫克bronchodilation进展成为。
吸入时报(平均数±标准差):氯化钠0.55%(5.0毫升):16.4±2.5分钟;Nebicina®(2.0毫升):8.1±2.6分钟;Distobram®(3.0毫升):10.4±2.7分钟;托比®150毫克(2.5毫升):9.4±3.3分钟;托比®300毫克(5.0毫升):20.2±3.6分钟;和托比®300毫克(5.0毫升)前bronchodilation: 18.0±2.8分钟。
开始时地吸入同渗重摩中值为:182更易·公斤−1盐0.55%,更易·197公斤−1对于Nebicina®127更易·公斤−1对于Distobram®179更易·公斤−1对托比®150毫克(2.5毫升),和180年更易·公斤−1对托比®300毫克(5.0毫升)。pH值是:4.8盐0.55%,6.2 Nebicina®和Distobram, 6.4,托比®150毫克(2.5毫升),托比®300毫克(5.0毫升)。结束的时候吸入有增加同渗重摩除了Nebicina®达到217更易·公斤−1盐0.55%,更易·184公斤−1对于Nebicina®138更易·公斤−1对于Distobram®199更易·公斤−1对托比®150毫克(2.5毫升),和206年更易·公斤−1对托比®300毫克(5.0毫升)。pH值的吸入被确定为5.0 0.55%生理盐水,6.4,Nebicina®, Distobram®,托比®150毫克(2.5毫升),和托比®300毫克(5.0毫升)。
分数为咳嗽、喘息和呼吸困难和个人偏好据病人列于表2⇓。大多数氯化钠0.55%后咳嗽被报道,Nebicina®和Distobram®,至少咳嗽之后托比®300毫克前支气管扩张。大多数报道喘息之后Nebicina®,至少喘息之后Distobram®。大多数呼吸困难被报道后Nebicina®和托比®300毫克,并至少呼吸困难之后托比®150毫克。总的来说,大多数患者首选托比®300毫克以上支气管扩张和托比®150毫克,而不喜欢Nebicina®。当氯化钠0.55%和托比®300毫克支气管扩张之前没有考虑六个患者首选托比®150毫克,4 Distobram®和两个Nebicina®7个病人不喜欢Nebicina®最多,三个托比®300毫克,和两个Distobram®。
讨论
吸入高剂量准备妥布霉素引起明显的支气管阻塞的CF患者中度疾病。这些数据证实先前的研究结果与低剂量的妥布霉素吸入3。阻塞的程度在这两项研究相似。妥布霉素准备在先前的研究中使用包含钠EDTA和钠metabisulphate作为抗氧化剂和酚作为防腐剂。现在还不清楚支气管阻塞是由于妥布霉素或抗氧化剂和防腐剂。因此,准备使用和不使用抗氧化剂和防腐剂在当前的研究中。准备之间的差异都很小,表明抗氧化剂和防腐剂并没有观察到的支气管反应的主要原因。但是,没有长期影响进行调查和长期恶化不能排除如果准备使用抗氧化剂和防腐剂。
在先前的研究中,相对阻塞引起的等渗盐水吸入吸入的妥布霉素表明,支气管的反应是没有直接造成的不同的妥布霉素制剂。等渗盐水的同渗重摩更易·288公斤−1174 - 234相比更易·公斤−1为不同的妥布霉素制剂。同渗重摩越高可能也解释了盐水吸入后支气管的反应。因为这个原因盐水浓度为0.55%在当前的研究中。同渗重摩是适应不同的高剂量妥布霉素制剂。然而,同样程度的阻塞还观察到。一个可能的解释可能是哮喘反应。然而,组织有无过敏反应没有显著不同的妥布霉素制剂和盐水。同样适用于团体,并没有吸入类固醇。除了没有支气管扩张剂反应之间的相关性和阻塞的程度与妥布霉素吸入后或盐水。这是按照蔡所呈现的数据et al。10吸入后,这表明,气道阻塞不同抗生素并不与支气管反应性。另一个可能的解释可能是吸入的刺激方案诱导黏膜纤毛的清除。在这种情况下分泌物阻塞管腔的小航空公司会导致支气管的反应。
当只考虑不同的妥布霉素制剂整体症状评分包括咳嗽、气喘和呼吸困难吸入后的最高Nebicina®和最低之后托比®150毫克。相应的大多数病人不喜欢Nebicina®,这主要是由于苯酚的令人不快的味道。相反,大多数病人更喜欢托比®150毫克的解决方案。托比®300毫克症状得分略高,也是由于其较长的吸入时间排名低。个人的偏好也会影响病人的遵守治疗。很可能一个不愉快的准备可能愿意被忘记。因为这个原因使用phenol-free妥布霉素制剂可能是有利的。市场价格每毫克为每个不同的准备在德国是以下:0.09 E Nebicina®, 0.14 E Distobram®,和0.20 E托比®。考虑到每天150毫克的治疗b.i.d。连续或300毫克b.i.d。另个月成本每年将9855 E Nebicina®, 15330 E Distobram®,和21900 E托比®。
在前面的研究3以及一个独立的来自加拿大的研究11舒喘灵后显著降低支气管阻塞的吸入低剂量妥布霉素。这些结果证实了当前的研究与高剂量妥布霉素制剂。因为支气管阻塞并不总是意识到病人3,11作者建议在第一个nebulisation肺功能测试应该执行高剂量妥布霉素。如果肺功能测试显示明显的支气管反应地理β受体激动剂应该结合使用高剂量的nebulisation妥布霉素制剂。
- 收到了2001年6月25日。
- 接受2002年1月31日。
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