文摘
本研究的目的是探讨支气管镜的表面活性剂管理的可行性和有效性在无控多中心研究五大学中心。
27岁患者的总数,患有严重急性呼吸窘迫综合征(意味着±sem肺损伤评分:3.15±0.06)和脓毒性休克(急性生理和慢性健康评估(APACHE) II评分研究条目33.2±1.3,4.3±0.6乳酸更易·L−1)进行了研究。患者通风意味着潮气量为11.0±0.5毫升·公斤−1体重(bw),体积或压力控制,不啻为16.3±2.82呼气末正压通气,平均3.5±0.3天在学习条目。天然牛表面活性剂提取(300 mg·公斤−1bw Alveofact®;总量378毫升)是在分裂的剂量每一部分的肺通过灵活的支气管镜在∼45分钟。
没有弯曲的影响气体交换、肺力学和血液动力学被发现在表面活性剂的过程管理。12 h内动脉血液中氧张力/吸入氧气分数从平均109±8 mmHg的增加到210±20毫米汞柱(p < 0.001)。在七个病人,气体交换又进一步恶化进展的疾病,第二表面活性剂剂量200毫克公斤−1又18 - 24 h后的第一个应用程序管理,改善动脉氧合。共有15个病人经历了28天研究期间(死亡率44.4%,而计算的死亡风险为给定的APACHEⅱ评分为74.0±3.5%),与所有死因被非呼吸道。高剂量的天然表面活性剂的支气管镜的应用严重急性呼吸窘迫综合征患者感染性休克是可行和安全的,导致明显的改善气体交换。
这项研究得到了德意志Forschungsgemeinschaft。
表面活性剂替代疗法已经明确证明改善新生儿呼吸窘迫综合征的发病率和死亡率1为特征的一种疾病,主要缺乏肺泡表面活性的物质。成人患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS),也同样遇到了严重的表面活性剂异常,然而,潜在的致病的机制更加复杂2- - - - - -6。变化包括显著改变表面活性剂磷脂成分,失去表面活性的大表面活性剂总分数及其表面活性剂蛋白(SP) - b和SP-A内容以及表面活性剂抑制函数通过泄露的血浆蛋白,肺泡中的氧自由基和蛋白酶隔间。不过一些研究在实验ARDS模型支气管表面活性剂管理记录的有效性提供了表面活性剂抑制机制由一个足够大的数量再加上肺泡表面活性的材料交付的空间7,8。
关于ARDS患者,然而,争议支气管表面活性剂替代的可行性和有效性仍然存在,只有数量有限的研究目前可用。当管理50毫克公斤−1猪的体重(bw)天然表面活性剂制备(Curosurf;基耶西Farmaceutici、帕尔马、意大利)严重ARDS, Spragget al。9没有观察到任何不利影响,但指出,只有有限的改善气体交换。管理8×50 mg·公斤−14×100毫克公斤−1或8×100毫克公斤−1bw牛表面活性剂的准备10通过气管内管,格雷戈里et al。10报告显著提高动脉氧合在4×100毫克公斤−1群体,他们还指出降低死亡率比参与。目前的研究小组称,快速和持续改善动脉氧合,在少数病人(n = 10),患有感染性ARDS,意味着400 mg·公斤−1bw的自然牛表面活性剂产品(Alveofact®;都会GmbH, Biberach,德国),是在分裂的剂量每一部分的肺通过支气管镜的技术11。相比之下,Anzueto等。12没有观察到任何影响气体交换和死亡率当管理一个合成表面活性剂材料(Exosurf)通过空域的气溶胶技术患者sepsis-induced ARDS(5天连续烟雾化;总沉积剂量估计∼5毫克公斤体重−1·天−1)12。最后,威尔逊et al。13最近报道迅速改善动脉氧合,早拔管和减少呆在儿科重症监护病房气管滴注法后2800 mg·m−2小腿的表面活性剂提取(Infasurf)儿童年龄在1 month-18岁,患有ARDS。
一项多中心无控研究的结果,调查的影响支气管镜的政府300 - 500毫克公斤−1bw自然牛表面活性剂提取共有27个患有严重ARDS和脓毒性休克了。第一个10位病人在本研究中被包含在之前报道的沟通11。调查的目的是设计为一个试点研究,确定支气管镜的表面活性剂的疗效和安全性交付在这些严重的病人。特别是作者问病人:1)长期支气管镜检查和节段的总体过程提供大量的表面活性剂引起负面影响气体交换和血液动力学,和2)这种方法是否导致显著改善动脉氧合。此外,支气管肺泡灌洗和postsurfactant政府进行直接调查的影响这个过程的生物物理和生物化学特性肺泡表面活性剂系统病变的患者。这数据报告在附纸14。
方法
这项研究是在五大学中心1994 - 1996年之间,这注册“n”病人:柏林大学/麻醉学(n = 4);埃森大学/手术(n = 1);弗莱堡大学/麻醉学(n = 1);Gießen大学/麻醉学(n = 2);Gießen大学/内科(n = 19)。每个中心的机构伦理委员会批准了这项研究协议。每个病人或其近亲/法定监护人知情同意了之前的研究。
患者为研究条目被认为如果他们年龄在18 - 70岁之间,已经开发了急性呼吸衰竭与典型的双边浸润在典型的诱发事件后胸片(脓毒症、创伤,目睹了愿望,多个输血),穆雷得分≥2.515,一直以来不超过96 h通风ARDS诊断。所有标准必须满足一个基线段前12 h学习条目。以下排除标准在所有患者检查:怀孕、急性心肌梗死、左心衰(肺毛细血管楔压> 18毫米汞柱作为评估肺动脉导管),肺挫伤,预先存在的肺疾病(纤维化、慢性阻塞性肺部疾病),恶性疾病,免疫抑制药物和白血球减少症(白细胞< 1000·µL−1)、严重创伤或缺氧脑损伤,额外的试验性药物。
患者通风与潮汐卷(意味着±SEM) 11.0±0.5毫升·公斤−1bw,呼气末正压通气(偷看;包括“auto-PEEP”当使用反比通气)而言不啻为16.3±2.82O和吸气压力峰值为37.4±1.0而言不啻2o .交织和压力控制通气模式都应用。平均动脉血液中氧张力/吸入氧气分数(P啊,一个2/F阿,我2)值27个病人的研究进入这些通气条件下是109±8毫米汞柱。报名的时候,所有的病人患有感染性休克的定义根据骨头et al。16。所需的所有患者血管加压的治疗虽然有充足的卷装,意味着系统阻力是642±31达因·s−1·厘米−5、乳酸平均水平为4.3±0.6更易·L−1和急性生理和慢性健康评估(APACHE) II评分为33.2±1.3。13个病人遭受额外的急性肾功能衰竭,要求与血液过滤或血液透析治疗。临床监测包括热稀释法肺动脉和股或桡动脉导管。支气管肺泡灌洗(BAL)进行3 h之前第一个和15—72 h后第一个表面活性剂管理;前面描述的清洗过程的技术11。
治疗前基线评估包括病史和体格检查,测量标准血液学的和血液化验,尿液分析,12导心电图,胸部x线摄影以及血液动力学的测量结果(表1所示⇓)、气体交换和通气参数。重复分析血液动力学和气体交换进行如表1示⇓和图1⇓。胸片得到天0 - 4,7、10、14、21日和28日。在28天的研究期间,所有的死亡和不良事件,相关药物,据报道。
基线稳定后6 h,时间被设定为零,300 mg·公斤−1bw牛表面活性剂(Alveofact®)诊断/剂量交付给每段左右肺表面活性剂(总额22.7±3.4 g∼378毫升生理盐水)。从低段,每个段的支气管镜是楔形整除的注入,紧随其后的是1 - 2分钟维护得寸进尺的位置以避免表面活性剂材料的主要回流到中央航空公司。整个治疗过程持续了45±11分钟。表面活性剂政府期间,病人的仰卧位和通风机设置没有改变。这些患者在支气管镜的表面活性剂的政府造成了改善P啊,一个2/F阿,我2≤25%,然而,再度迷失在未来18 - 24 h,再处理额外的表面活性剂剂量为200毫克公斤−1bw被允许18 - 24 h后第一个表面活性剂。这是表现在七27的病人(总剂量14.0±0.44 g∼230毫升生理盐水)。
所有结果都意味着±sem。正态分布统计分析是由测试第一(Kolmogorov-Smirnov测试),其次是成对比较的数据预处理和postsurfactant通过配对t检验(在正态分布的情况下)或由Wilcoxon配对signed-ranks测试。
结果
总数27例(16男/ 11女)的平均年龄39±3岁被纳入研究。在研究进入通风的平均持续时间为3.5±0.3天。300毫克的支气管镜的应用·公斤−1bw表面活性剂增加了P啊,一个2/F阿,我2从109±8之前立即出现政府210±20毫米汞柱12小时后管理(p < 0.001;图1⇑)。总共14个病人显示改善氧合指数> 25%的基线值在1 h和25例后12 h内表面活性剂疗法。支气管镜的过程是耐受性良好,没有病人显示在动脉氧合表面活性剂政府大幅度下降。没有明显的气压性创伤在接下来的24小时。血液动力学,其特点是高心输出量和低系统性血管阻力由于感染性休克,并没有改变在任何病人的反应表面活性剂。中度肺血管阻力升高没有进一步增加或减少在这些患者中(表1所示⇑)。
七27个患者,最初改善气体交换在很大程度上失去了在接下来的12 - 18 h。在这些患者中,第二次200 mg·kg−1bw表面活性剂18 - 24 h后第一个应用程序又提高了动脉氧合:P啊,一个2/F阿,我2增加118±1 h内12到155±30毫米汞柱。进一步的P啊,一个2/F阿,我2所有的病人在图1中给出⇑。表2⇓给相关的通风机变量在随后的28天观察期。
十五27个病人经历了28天研究期间,其中13断奶的通风机在28天。kaplan meier存活曲线在图2中给出⇓。当生存分析统计差异和nonsurviving患者,下列项目被确定(表3所示⇓):多形核中性粒细胞在最初BAL的部分液体,APACHEⅱ评分和相关的死亡风险以及肾和肝功能衰竭的发生率明显高于在nonsurvivors相比幸存者。相比之下,预处理气体交换异常的严重程度没有区分那些幸存下来的病人和那些去世的人。在nonsurvivors死因多器官衰竭和心血管衰竭由于压倒性的败血症;所有的病人在这项研究中死于呼吸衰竭。计算出所有的病人时,基于APACHE II的死亡风险是74±3.5%,比实际的总死亡率的44.4%。
讨论
当前使用支气管镜的技术管理大量的表面活性剂的体积几乎400毫升,分剂量,每段肺引起的任何不利后果直接归属于这个干预。由于节段“楔子”地位的维护每个整除交付后1 - 2分钟,用表面活性剂材料中央航空公司的大洪水,这可能会导致间歇性增加气道阻力,是可以避免的。因此,没有大幅增加通胀压力(交织模式)或减少在潮汐卷(压力控制模式)指出表面活性剂执政期间。没有任何动脉氧合下降的患者,同样,没有发生支气管痉挛,按照最近的研究在表面活性剂政府婴儿ARDS13。没有一个病人开发了新的气胸或其他气压性创伤表面活性剂后24小时内政府的迹象。支气管镜的技术因此被证明是可行的和安全的气体交换和肺力学涉及的中心。
相同的结论适用于血液动力学,这是本研究的关键问题是所有患者患有感染性休克,明显与全身血管阻力下降,尽管持续的血管加压的疗法。没有系统性动脉压的变化指出针对支气管镜的过程,与心输出量不变,对左心室充盈压和升压的整体应用剂量(数据没有给出细节)。这些发现再间接表明没有大胸内的压力变化,这将影响灌装压力,静脉回流,从而心输出量。有趣的是,即使是肺血管阻力并没有改变,这可能会减少由于救援缺氧性肺血管收缩的改善气体交换。因此,这一发现可能表明在ARDS肺动脉压力增加很大程度上归因于一些直接影响作用于血管的炎症介质,不易受表面活性剂的影响政府,从生理肺vasoregulation的贡献。
支气管镜的交付高剂量300毫克的表面活性剂·公斤−1bw立即引起的,令人印象深刻的和非常重要的改善动脉氧合,增加P啊,一个2/F阿,我2从109±8毫米汞柱前210±20毫米汞柱12小时后表面活性剂。在一些病人收到了桡动脉导管为在线测量氧气分压的上升P啊,一个2已经在应用过程中遇到11。在25的27个病人,氧合指数在这个时期增加了≥25%。详细分析变化的气体交换的多个惰性气体消除技术,开展前substudy较小的患者数量11已经证明,改善动脉氧合在很大程度上是由于在分流流量明显减少,增加的区域与正常ventilation-perfusion比率和较低的地区的一些增强灌注ventilation-perfusion比率。这些研究结果表明,主要的潜在事件是由体内无空气泡地区的招聘管理表面活性剂材料。这样的招聘显然不是通过当前应用的“机械”部队,因为异常发生尽管相对较高的窥视16.3±2.8而言不啻水平2o .这是一个合理的解释表明,表面活性的材料,由于其横向传播设施,也是分布式的肺膨胀不全的地区,当地降低异常高表面张力值在这些网站14重新开张,从而使方法在给定水平的机械部队。
目前指出气体交换反应自然牛表面活性剂政府也因此与那些通常遇到在新生儿呼吸窘迫综合征(RDS),与那些calf-lung surfactant-extract政府在儿科ARDS13和响应4×100毫克公斤−1bw Survanta滴注法与ARDS成年人17最近被报道。他们不同于发现有限的改变气体交换,以应对50 mg·公斤−1在ARDS bw猪的表面活性剂9从结果,特别是与雾化合成表面活性剂(Exosurf)政府在感染性ARDS12。这些差异的最合理的解释是表面活性剂的总量的差异被交付到支气管肺泡空间。的急剧增加在ARDS患者的肺表面活性剂抑制能力2,3,5的“正常”的新生儿剂量50毫克公斤−1bw似乎不足,但高剂量方案可能是强制性的克服肺泡空间严重ARDS的抑制能力,这是按照数据从几个实验研究18。这种观点是进一步支持:1)发现在附纸14为了应对目前表面活性剂进行管理上面的数倍的增加肺泡磷脂池控制价值,但phospholipid-protein比和表面活性剂性质还没有完全标准化;和2)观测,在这些患者要求第二个表面活性剂用量因失去最初的改善动脉氧合,更高的“加载”和活跃的表面活性剂材料再次影响了快速改善气体交换。因此有累积的证据表明,在ARDS所需的大量的表面活性物质改善气体交换,范围在200 - 500 mg·公斤−1bw。因此,每日剂量的∼5毫克公斤−1bw Exosurf与气溶胶研究中应用12确实是远远超出了合理的剂量和范围不能指望有急性对气体交换的影响。这是更真实的合成材料选择研究12由血浆蛋白对抑制更敏感比疏水性apoprotein-containing天然表面活性剂的准备。
目前的研究是有限的,因为它是无控,即。没有直接的比较与标准治疗组关于机械通气时间、长度的呆在重症监护室和死亡率可能进行。引用历史控制容易产生各种缺陷,和最好进行死亡率为基于APACHEⅱ评分。关于这个变量,所有患者在感染性休克和急性肺损伤,死亡的整体风险为74.0±3.5%计算19,而实际死亡率的44.4%。在分析幸存者和nonsurvivors之间的差异,发现初始气体交换异常的严重程度不歧视。然而,那些被显著更高的APACHEⅱ评分和附带的肾和肝功能衰竭的发生率更高,所有指向存活率脓毒症的意义。它符合这个观察,没有一个病人死于呼吸衰竭(nontreatable动脉低氧血),但所有人还是死于持续的呼吸衰竭,即。严重ARDS表现,直到死亡。
画在此背景下仍开放如果这样transbronchial表面活性剂疗法可能会影响整体感染性ARDS死亡率,即使考虑到延续炎症反应可能扮演的角色通过氧过多和/或气压/ volutrauma20.- - - - - -22这可能是有益的影响表面活性剂疗法。
从事目前的通气模式研究包括高偷看水平的常规机械方法使肺膨胀不全的肺部区域减少分流流量和可能,这仍然是一个有争议的问题,减少气压/ volutrauma。这项研究并没有遵循低潮气量通气(实际的概念意味着潮汐卷11.0±0.5毫升·公斤−1bw)和宽容的血碳酸过多症,这个概念并没有批准在设计研究。进一步的调查在表面活性剂替代疗法应该解决的问题是否相对及时改善动脉氧合的条件下也可以实现低潮气量通气,以及是否伴有呼吸机依赖的减少,持续时间在重症监护室和死亡率。
最后,支气管镜的管理大量的天然表面活性剂在严重急性呼吸窘迫综合征和脓毒性休克患者被发现是可行的和安全的,没有弯曲的影响气体交换,肺力学和血液动力学的过程中表面活性剂交付。非常重要的改善动脉氧合近似两倍的动脉血液中氧张力/吸入氧气分数值是在回应指出表面活性剂。患者的总死亡率是44.4%到74.0%,因预期从急性生理和慢性健康评估II评分,并没有一个病人死于耐火材料或进步的呼吸衰竭。支气管镜的政府的足够数量的表面活性的材料来克服抑制肺泡间隔的能力可能提供的可能性开放肺膨胀不全的地区,以及改善气体交换和减少“侵略性”严重急性呼吸窘迫综合征的机械通气。
- 收到了2001年5月9日。
- 接受2002年1月9日。
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