文摘
本文的目的是描述知识的现状对主机可能确定发生的易感因素,开发和间质性肺病(ILD)的严重程度由外生代理。
首先,主持人易感性可能属于不同的交付和/或持久性有毒代理人的肺。的沉积和间隙吸入颗粒或纤维可能取决于先天解剖或生理特征,和获得的变化,如鼻疾病或吸烟引起的病变。基因或环境因素诱发的肺生物转化酶的表达个人间的差异可能形成的基础,或导致的风险,药物引起的间质性肺病。
其次,有遗传和后天的各种酶和非酶的防御系统的变化,保护细胞和组织免受氧化应激,这通常是参与粒子引起的间质性肺疾病的发病机理,纤维、金属、有机药物和药物。
第三,免疫敏化的发生取决于遗传和环境两方面的因素。这已经证明在慢性铍肺疾病和过敏性肺炎。
第四,个人倾向发展特定类型的炎症,如肉芽肿,可能是遗传控制。监管和分辨率引起的炎症和纤维发生粉尘也部分由遗传因素决定的,包括细胞因子网络和生长因子。
总之,虽然遗传学弥漫整个讨论的问题主机易感性,健康和疾病的基因并不是唯一的决定因素。环境因素可能是同样重要的是在塑造主持人易感性。因此,必须注重研究遗传基础和环境间质性肺疾病的决定因素,为了提供系统,预防策略,早期发现和治疗改善这些条件。
虽然大量的间质性肺疾病(ILDs),如过敏性肺炎、药物引起薄壁组织的反应,一些metal-related肺部疾病和矿物质的尘肺,与接触定义良好的外生代理,是知之甚少的因素确定这些疾病的发生和/或严重程度在单独的科目。
在某些条件下,如矿物尘肺(如。煤炭工人肺尘埃沉着病(CWP)、矽肺、石棉肺)或某些药物引起的反应(如。胺碘酮,博来霉素),肺部疾病的风险是相关的,总的来说,材料的数量,个人接触。剂量相关条件,不过,即使是对于那些经常发现人们有相似度的接触并不一定以相似的方式做出反应。因此,问题是:是什么机制,确定为什么一些主题展览易感性高,而其他人似乎对严重肺病的发展吗?
其他疾病,累积暴露关键和主机磁化率起着更为重要的作用。这种情况下,例如,在过敏性肺炎和铍中毒,疾病过程包括免疫学敏感的,尽管在这些免疫介导的过程,接触强度发挥作用在致敏的风险和维护和疾病的进展。这里的问题是:到底是什么原因使一些科目变得敏感和免疫疾病的致敏和表达之间的联系?
本文的目的是描述知识的现状,和这个知识的差距,对于敏感性因素调节发生,发展,严重程度和持久性的ILDs外生代理造成的,这两个地方的总负担是重要的,那些与剂量的关系不简单。ILDs这些问题不仅是重要的,是由已知的代理,他们也有关ILDs由于迄今为止未知的代理。事实上,很多研究解决特定类型的ILDs的机制可能适用于特发性肺纤维化(IPF)的发病机制或结节病。
接近个体易感性lung-damaging代理的问题,提出了四个主要机制,推导,在某种程度上,从一个概念性的方案,通常是适用于毒理学1。第一个机制问题交付的问题(和持久性)的毒性药物的目标;第二个和第三个机制处理生化和免疫学反应,分别主要发生在细胞水平上;第四的级联机制问题炎症和其他活动,包括纤维化,在组织和器官水平。这些连续的机制并不是相互排斥的。对于一些代理商和疾病不止一个机制可以申请或互动,和一些人,一些机制可能产生ILD共存。
主机易感性机制
毒性动力学因素
易感性机制之一可能是广泛定义为属于不同的交付和/或持久性有毒代理人的肺。在这个类别中,之间的区别可以吸入气溶胶和有机化学品,到达肺通过航空公司或血液循环。
吸入剂
背景
个人可能不同的颗粒或纤维渗透并清除呼吸道。这种差异可能是由于先天解剖或生理特征,或获得的变化,如鼻疾病或吸烟引起的病变。
建模研究,以及实验观察,显示支气管的分支模式和通风模式确定吸入气溶胶的总体和区域沉积2- - - - - -4。尽管Becklakeet al。5发现受试者与石棉肺小,胸内气管长度和短窄经胸廓的直径比同样暴露控制,这条线的调查似乎并没有被进一步追求和个人的变化的实际意义解剖特点,对dust-induced肺部疾病的易感性,都不知道。然而,什么是更好的建立是一般概念,锻炼提高了污染物剂量送到肺,因为它每分通气量增加,导致开关从鼻、口鼻呼吸6。著名的应用概念,运动增加污染物的剂量是发现领域的臭氧毒性、地方标准接触协议包括适度锻炼,建议重锻炼期间应避免烟雾警报。
一些疾病可能影响吸入粒子的沉积剖面。因此,它已被证明实验,在动物和人类,粒子沉积在肺的模式改变的慢性支气管炎或肺气肿。几乎两倍的粒子沉积在大鼠慢性支气管炎的航空公司,而控制7。仓鼠的肺气肿模型,粒子的沉积在肺被发现比在异构控制动物8。肺沉积的微粒(2µm)被发现∼2.5倍在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中,慢性阻塞性肺病患者相比,控制和沉积速率的增加,气道阻塞的程度9。它也报道,超细粒子的呼吸道沉积增加慢性阻塞性肺病患者10。因此,阻塞性气道疾病应该被视为一个条件修改吸入粒子的沉积速率和容易形成“热点”的集中粒子在呼吸道。此外,可怜的间隙的不溶性粒子和纤维间质和肺泡可能是由于有缺陷的纤毛运动,不恰当的粘液特点,或淋巴引流不足。因此,慢性支气管炎患者,它已经表明,颗粒的间隙小航空公司减少,而控制11。
直观地接受,粒子沉积和间隙必须重视在决定最终的纤维发生的材料在肺的负担,但是这些因素在多大程度上有效地决定人类对发展尘肺病是在很大程度上仍然未知。然而,它被假定破坏的肺门淋巴结”silicotic纤维化肺损害间隙,因此,发挥重要作用的发展进步巨大的纤维化(及),在受试者暴露于高浓度的可呼吸的石英、快速进步的矽肺病12。
间质性肺疾病领域的例子
定量的角色差异沉积和持久性的吸入纤维发生的代理一直在广泛研究了石棉肺。普遍接受,石棉肺不会发展产生临床表现低于纤维·25毫升的终生风险−1·年−1,石棉肺的累积暴露和风险之间的关系是近似线性的13。然而,这也意味着并不是所有同样暴露对象将开发石棉肺。虽然许多因素可能解释这种变化敏感性,个体差异在纤维保留被认为是重要的。因此,在羊模型实验研究和同事开始14,15更高程度的纤维保留记录,评价支气管肺泡灌洗(BAL),在这些动物与石棉肺,相比那些没有疾病,尽管类似的暴露。肺泡尘埃保留之前的疾病。在男性建立石棉肺、矿物分析矿山或肺组织一向石棉纤维或身体的负担高于暴露男性没有明显的疾病或疾病是有限的航空公司或胸膜15- - - - - -17。石棉肺,或至少它的放射学表现,似乎也是吸烟者比非吸烟者中更普遍,这可能是部分原因是吸烟者高纤维沉积和贫穷的间隙18。
几个事后剖析研究表明,在煤炭工人,40 - g总粉尘可能会发现在肺部,灰尘的堆积速率0.4 - -1.7 g每年留存19。保留自由二氧化硅负载通常是反映其内容在呼吸道尘埃,但“集中”淋巴结,肺组织。虽然它已经建议20.有增加石英保留那些CWP,及大多数其他研究21没有公布这样一个简单的区别,包括煤阶石英保留作为一个重要的因素吗22。
有机化学物质
背景
Chemical-induced毒性通常是由于生产生物转化酶和活性中间体的激活和其他解毒作用等途径之间的平衡23。因此,个人间的差异这些酶的表达可能形成的基础,或导致的风险,药物不良反应。这个概念验证主要领域的肝毒性24,很少有关于药物pneumotoxicity。然而,对肺癌易感性相关的在某种程度上,具有高潜力的激活多环芳烃加上低的谷胱甘肽酶解毒作用的潜力25。同样,对肺气肿、慢性阻塞性肺病的易感性与微粒体被描述环氧化物水解酶的多态性26。
变化的速度和路径外国化合物的生物转化可能是由遗传多态性(导致所谓的“特殊”反应)和/或环境因素(与污染物的相互作用、饮食因素、其他药物,等)。
几种不同的xenobiotic-metabolizing细胞色素P450 (CYP)和共轭酶已被证明存在于呼吸道,包括肺实质27- - - - - -29日。概述这些摘要的表达和定位在人类肺癌由Hukkanen本文中提出的et al。30.在这个补充。与肝脏、生物转化酶的细胞分布在肺很异类,有一些细胞,如nonciliated细支气管(Clara)细胞和II型pneumocytes,包含比别人更高的活动。然而,这并不意味着其他细胞,如肺动脉内皮细胞、肺泡巨噬细胞,甚至我pneumocytes类型,不拥有任何xenobiotic-metabolizing潜力27。除了CYP外,其他酶系统,如flavine-dependent mono-oxygenase或前列腺素合成酶,也可能参与药物代谢的肺。
一般来说,肺部生物转化酶没有出现与肝脏中发现很大的不同,但是同功酶的相对比例和细胞分布和激活解毒酶的比例很可能是不同的,从而解释了为什么一些化学物质施加特定的肺毒性,即使他们也在肝脏代谢。不同物种的易感性chemical-induced肺毒性有时相当明显,指向个体差异的可能性在生物转化途径也可能影响人类的易感性。
有大量的实验证据从动物研究表明,一些由肺肺毒物代谢活化需要CYP酶能够引起毒性(表1⇓)。
野百合碱,pyrrolizidine生物碱,使肺血管反应导致两个急性和延迟的pneumotoxicity类型。然而,目前尚不清楚关键代谢激活发生在肝或肺36,而且,没有知识的确切性质激活CYP酶。萘导致老鼠,pneumotoxicity可能通过激活通过CYP2F142,但是这个反应是高度特异性的尚不清楚它是否也出现在人类身上36。4 Ipomeanol应承担的由CYP2B酶激活本地在肺部43,但同样有可能这是一种专一性反应。3甲基吲哚应承担的是肺克拉拉细胞选择性毒物36。香豆素导致小鼠肺、选择性克拉拉细胞损伤的可能通过由CYP2B酶激活31日。有趣的是,克拉拉细胞CYP2E1和II型细胞CYP1A1诱导的慢性治疗Wistar鼠quartz-containing粒子44,45。尚不清楚这是否感应与增加炎症或纤维化过程。
间质性肺疾病领域的例子
对某些潜在pneumotoxic药物,有一些实验证据的药代动力学因素的作用毒性。因此,博来霉素水解酶的活动,解毒作用博来霉素,似乎确定,至少在某种程度上,这种药物在老鼠身上的毒性程度46。不过,公平地说,大多数药物表现出的肺新陈代谢频繁或偶尔pneumotoxicity人类几乎没有被研究过47。大多数研究的系统性肺毒性进行化合物在实验动物模型。
承认xenobiotic-metabolizing酶也表现出相当大的可变性在肺部,因此,活化反应,以及解毒反应,也会高度可变。然而,很少有关于遗传或nongenetic因素变化的知识。此外,酶表达的具体模式在肺部似乎显示至少有一些种特异性。
总之,研究仍然需要理解甚至基底xenobiotic-metabolizing酶的表达和修改因素在人类肺组织及其可能的参与ILD,尤其是那些变异是由外国的化学物质,如治疗药物。
生化防御机制
第二类型的易感性机制与肺细胞防御有害的广泛区域代理。
背景
这个问题吸引了相当大的兴趣在许多领域的生物医学研究,包括纤维发生48针对氧化细胞的防御能力。各种酶和非酶的防御系统保护细胞和组织免受氧化剂存在,并有可能遗传和后天的变化这些系统占个人间的变化应对氧化应激。这是特别相关的肺,暴露在氧气和氧化剂的污染物,包括那些出现在香烟烟雾。此外,内生的肺细胞也是一个潜在的目标生产氧化剂的炎症细胞。
酶参与细胞抵御有毒的氧物种包括超氧化物歧化酶(杆)、过氧化氢酶、谷胱甘肽氧化酵素,谷胱甘肽系统。真核生物包含三种不同类型的SOD:铜和zinc-containing形式(CuZnSOD)胞质;在线粒体manganese-containing形式(MnSOD);和一种细胞外(ECSOD)在细胞外空间。CuZnSOD持续表达,特别是在支气管上皮,MnSOD氧化剂和细胞因子引起的,主要在肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞。过氧化氢酶是过氧化物酶体局部肺泡pneumocytes和血液中性粒细胞和既定表示,在较小程度上,在肺泡巨噬细胞和支气管上皮细胞49- - - - - -51。ECSOD分泌铜/含锌糖蛋白,至少在合成肺泡巨噬细胞,是细胞外液的主要SOD在人类的肺52。其他重要的蛋白质具有抗氧化特性的生化也被确认在肺,其中最重要的是谷胱甘肽S转移酶应承担的应承担的,haem-oxygenase和硫氧还蛋白还原酶系统。此外,网络的非酶的抗氧化剂存在于肺。比较两种细胞外体液,即。血浆和肺上皮衬里流体(精灵),显示了不同的贡献的各种非酶的抗氧化剂。谷胱甘肽的浓度高出300倍比等离子体在人类精灵。谷胱甘肽合成的速率限制gamma-glutamyl半胱氨酸合成酶的酶,而这种酶的分布和表达在人类肺癌在很大程度上是未知的。更大的理解的方式相对较高的谷胱甘肽水平的精灵是必要的。迄今为止,发生在肺抗氧化系统的变化在氧化应激并没有充分的定义。然而很明显,充分描述的变化各肺隔间是理性所必需的抗氧化剂抗氧化补充。
大量的研究,使用各种在活的有机体内和在体外实验系统,进行了评估肺对氧化应激的反应引起的高浓度的氧气、臭氧、吸入或循环外国化合物,包括粒子和氧化剂释放炎性细胞53。个人间的易感性在臭氧反应相当大的研究的主题。高度可再生的、重要的、个人间的变化人类肺功能对臭氧的反应支持遗传背景的假设是一个重要的决定因素对臭氧的易感性54。遗传连锁分析各种老鼠的菌株不同易感性臭氧表明耐药表型与染色体1155。小鼠,基因缺乏在克拉拉细胞蛋白质(CC10或CC16),被发现对臭氧接触过敏的,表明这种蛋白质有防御oxidant-mediated肺损伤的保护作用56。领域的一些研究氧化应激也被用于急性肺损伤(氧过多,急性呼吸窘迫综合征(ARDS))和慢性阻塞性疾病在人类身上57,58。蛋白具有抗氧化特性的重要性环境肺部疾病的易感性也支持通过最近的一项研究显示了一个微卫星多态性之间的联系的血红素加氧酶1基因启动子和肺气肿的发展59。
在吸烟者中谷胱甘肽水平升高的精灵已经被描述,这被认为是抵御香烟引起的氧化损伤60。个人间的变异性对外源性有毒物质中谷胱甘肽水平的调节机制可能参与疾病的表现。然而,这些病理生理知识链接,到目前为止,主要是投机。
虽然有一些生物化学和实验证据表明氧化应激和缺乏抗氧化防御多样化的间质性肺疾病的发病机制,这些因素的贡献肺结构的破坏在活的有机体内尚不清楚。肺纤维化的干预研究动物模型使用抗氧化剂等N乙酰半胱氨酸(NAC)或草皮,可能会给一些洞察这一重要领域。从研究,南京已经被证明可以减少炎症和纤维化的形成在各种动物模型采用高压氧,博来霉素或胺碘酮61年- - - - - -64年。在平行于这些观察,积极影响氧化还原平衡,形成氧化产品也被患者所示fibrosing牙槽炎使用口服NAC作为谷胱甘肽前体65年,66年。此外,细胞内谷胱甘肽水平与转录因子的激活,基因表达,和促炎介质的释放,使谷胱甘肽及其前体的一个有吸引力的目标治疗干预措施67年,68年。然而,人们不应忘记,相信谷胱甘肽水平低是有害的,因为他们增加了个体易受氧化应激,过于简单,没有考虑可能有益的谷胱甘肽水平低的后果,尤其是对氧化还原信号激活的细胞防御机制。还有一个重要的缺乏了解这些机制,目前排除了特定干预措施69年。
间质性肺疾病领域的例子
粒子的毒性如石英、石棉等纤维,而且环境空气粒子(粒子切断空气动力学直径10µm(50%点10)和超细颗粒(< 100海里)),与生产相关的有毒的氧物种,要么间接从炎性细胞激活粒子,或直接从颗粒或纤维本身。新鲜骨折二氧化硅粒子已被证明产生更多的自由基,发挥细胞毒性高于年龄粒子70年,石棉纤维和点10已被证明产生oxygen-derived自由基物种,不仅通过iron-related,而且通过一氧化氮(NO)介导的反应71年。另外,大多数粒子和纤维导致相当大的吸引力和激活的巨噬细胞和多形核白细胞,还产生有毒的氧物种。炎症反应和纤维化可以减少在动物模型中使用石英吸入抗氧化酶和伴随的管理,如聚乙烯glycol-conjugated(挂钩)过氧化氢酶72年。然而,诱导内源性抗氧化酶不足以克服最初的持续炎症和纤维化反应73年。
一系列的研究可以在抗氧化酶(群魔)的煤矿工人,有或没有CWP74年- - - - - -77年。这些研究显示超出正常水平的几个群魔在巨噬细胞,红细胞和血清与CWP矿工,有或没有及。研究主要展示upregulation glutathione-dependent酶在红细胞后阶段的CWP。此外,最近的一项研究对过敏性肺炎(农民肺)已表示upregulation MnSOD,但不是CuZnSOD,肺泡巨噬细胞,肉芽肿,但不是人类的肺纤维化的地区78年。它也表明谷胱甘肽水平较低的肺泡衬里流体IPF患者79年原意,最近的数据et al。80年表明谷胱甘肽内稳态的肺细胞外液可能是主机易感性的因素支配的发生急性发作的农民的肺。
一些金属,尤其是钴,也导致肺部氧化应激的能力81年。生产有毒的氧物种的增加在与碳化钨钴硬质合金82年。然而,氧化损伤的确切作用在硬质合金肺癌的发病机制(或其他条件添加氧化应激)在很大程度上仍然是推测性的,即使疾病的进展似乎受管理的负面影响氧气83年。
几种药物发挥其毒性通过氧化机制。这些化合物引起肺毒性通过氧化还原循环,即。航天飞机电子氧。例子是博来霉素、呋喃妥英和百草枯23。有可能是药物引起的肺部疾病的发生的影响,或者由于先天不足,抵御氧化剂。一个案例报告84年显示肺部水肿后政府通常无毒的氧气浓度的孩子缺乏CuZnSOD;另一个案例报告85年表明一个缺半合子葡萄糖6磷酸脱氢酶应承担(这是必要生成NADPH作为捐赠减少减少谷胱甘肽的等价物)可能决定mefloquine-induced肺炎的发生。改变抗氧化防御系统也发展由于饮食习惯(维生素和酶的辅因子)、生活方式因素(吸烟)和环境因素(可能引起肺的抗氧化剂防御)或治疗药物。因此,通常采取药物扑热息痛可能导致肺泡巨噬细胞显著减少谷胱甘肽浓度和II型pneumocytes在体外,即使在对应于治疗性血浆浓度水平86年。
免疫致敏
第三种机制属于免疫学领域的敏感和具有明显相关性过敏性肺炎、慢性铍肺疾病和某些药物引起的过敏反应。
背景
确定免疫的发生敏化的因素在个体仍然知之甚少。再次,遗传和环境因素都必须参与过敏敏化的过程。这个领域的主要研究支气管哮喘。许多研究试图确定基因与过敏性哮喘或主要组织相容性复合体(MHC)二类等位基因与职业性哮喘有关,由于特定的代理如甲苯di-isocyanate (TDI)87年,88年或偏苯三酸酐(TMA)89年。特异反应性和哮喘的发生也受到nongenetic因素的影响,集体贴上“西化的生活方式”。
一个特定形式的免疫敏感与自身免疫有关。因此,治疗药物,如氟烷,可能导致肝毒素的trifluoroacetyl共价结合的一部分,来自(氧化)P450新陈代谢,微粒体蛋白,然后不再认为是上90年。最近在体外研究表明,生成trifluoroacetylated抗原的能力取决于CYP个人间的变化91年。类似的机制可能适用于药物lupus-reactions或chemical-associated系统性硬化症。
间质性肺疾病领域的例子
慢性铍肺疾病是免疫遗传易感性的肺条件敏感一直最好的特征92年。Richeldiet al。93年发现一个强大的关联对铍中毒和HLA-DPB1遗传标记,HLA-DPB1Glu69氨基酸变体。这一发现王已经被一个独立的研究证实et al。94年谁发现HLA-DPB1Glu69-positive等位基因出现在一系列20铍病病人的95%。的机械基础这一现象被认为是相关的铍T细胞,应承担的具体的HLA-DP Glu69分子95年。此外,初步报告表明,肿瘤坏死因子(TNF)α应承担的等位基因变异导致高生产的肿瘤坏死因子(见后)也与铍过敏症。有趣的是,肿瘤坏死因子α基因标记与应承担的敏化铍,HLA检测——DP标记与疾病进展密切相关,这表明遗传和环境因素可能有各种各样的相互作用与疾病机制。有趣的是,cobalt-related间质性肺疾病的易感性也似乎HLA-DPB1Glu69等位基因相关96年,尽管这方面的证据是不如铍的固体。
过敏性肺炎(惠普),有证据表明,遗传因素控制吸入抗原的免疫反应。查贝尔和Schlaak97年研究了细胞因子基因多态性在惠普和发现“高应答”的基因型TNFα2应承担与农民的肺癌的发生有关。塞尔曼说et al。98年报告了类似的结果,以及与一些HLA等位基因。类似的细胞因子基因多态性已被证明是重要的免疫相关疾病在其他。例如,高产肿瘤坏死因子α基因型与应承担的急性器官移植排斥的99年。然而,环境因素也可能影响免疫反应在惠普,吸烟被保护,和伴随的病毒或肺炎支原体感染可能是佐剂One hundred.,101年。吸烟与降低患病率一切形式的惠普,这可能是有关吸烟的几个组件的复杂影响吸入性抗原的免疫反应。例如,吸烟已经被证明可以减少从巨噬细胞释放细胞因子,抑制白介素6 (IL)检测和抑制吸入抗原的抗体反应102年,103年。病毒是常见的肺患者急性惠普104年和农民的肺癌的发病有关m .肺炎感染One hundred.。小鼠模型的惠普,。科米尔et al。104年表明,病毒感染增强细胞因子的生产和增加细胞对抗原的反应的挑战。惠普的其他动物模型表明,multigenic因素是重要的在确定某些菌株的敏感性的老鼠,惠普的发展,并随着疾病的发展,通常需要由佐剂诱导特异性的肺部炎症如卡介苗(BCG)和卡拉胶105年。因此,从不同来源的证据表明,对惠普的发展是一个复杂的现象,这可能涉及到遗传和环境两方面的因素。
必须认识到,即使是基于过敏疾病或免疫敏化,它不能被假定个体易感性是唯一决定因素在疾病的成因和维护,并且曝光强度不发挥作用。这已经证明了在职业领域的哮喘,哪里有一个强大的攻击率之间的关系的疾病和暴露水平(峰值接触也许比time-integrated水平更重要)。接触强度的概念也很重要的免疫介导ILDs支持惠普和慢性铍病流行病学研究。几项研究已经证明了空气中微生物的数量之间的关系在农民的工作环境和发展中农民的肺癌的风险106年- - - - - -108年。这也反映在农民的肺癌的患病率之间的密切关系和气象条件(主要是湿度)109年,110年;因此,地区差异(依赖于高度)和降水的年际变化影响农民的肺癌的发病率在杜省地区111年。这是更详细地概述了伯克的审查et al。112年在这个补充。最近的一个病例对照研究113年确认农民的肺癌患者来自农场空气微生物的总量较高,但也发现,这些农场不同的真菌菌群与农场不定性影响主题,的存在Absydia corymbifera。存在一个阈值的维护和发展,惠普也建议,佩戴呼吸防护设备,防止出现急性发作的复发的惠普114年- - - - - -116年,即使暴露强度可能维持高位即使最有效的面具。
对铍病,克瑞斯et al。117年显示类型,或水平,铍接触是一个重要的决定因素的疾病发病率在暴露的工人。使用职位描述作为标记的接触类型或水平的过程中,个人的职业历史,它已经表明,曝光强度与疾病风险增加有关,这表明量效关系可能决定beryllium-exposed科目的疾病风险。不过,有趣的是,一项研究的暴露和遗传因素之间的交互相由Richeldi的决心et al。118年,表明遗传易感性在风险中起着重要作用的决心,有添加剂/ supramultiplicative影响接触强度118年。在这项研究中,严重暴露工人携带8-10-times的HLA-DPB1Glu69标记有一个疾病风险高于同样暴露HLA-DPB1Glu69-negative工人,这表明暴露可能施加量效关系,之间相差一个数量级的敏感和nonsusceptible个体暴露人口。
没有自身免疫机制似乎已确定,解释药物pneumotoxicity的发生,但没有理由这可能不会发生在肺和其他器官,如肝脏,因为各种肺细胞有能力激活化学物质的活性代谢物,共价结合细胞蛋白(见毒性动力学因素)。此外,外国的化学物质可能会导致细胞损伤免疫原性改变结构或其他蛋白质,从而诱发自身免疫反应。这可能有助于开发底层silica-induced系统性硬化症发病机制的理解。同样,再次发生巨细胞移植肺间质性肺炎,尽管停止曝光119年也暗示了一个自身免疫过程。
炎症和纤维发生
第四种机制赋予易感性ILD和开发纤维化倾向是炎症和纤维发生的监管和决议。
背景
各种类型的组织可能导致细胞损伤或免疫反应敏感。在最有利的情况下,正常的修理过程导致完整的决议或微小残留损害。然而,如果有害剂仍然是现在或反复出现,或者正常的体内平衡机制是摄动,更加持久和破坏性炎症和/或纤维化的过程可能会启动。个人倾向发展特定类型的炎症,如肉芽肿和/或纤维化,可能是遗传和环境控制。
肺纤维化总是之前的范例,和依赖,炎症的严重程度可能是有效的在许多情况下,但它一直认为最近,主要病理观察的基础上,这是不一定对肺纤维化的所有实例。因此,纤维发生(即。细胞外基质过度沉积和细胞增殖)可能代表一个更“独立”疾病过程比以前认为。
间质性肺疾病领域的例子
研究了炎症和纤维发生,在很大程度上,在结节病和IPF,以及粒子fibre-induced肺损伤,和模型的尘肺。大多数动物模型,研究了粒子诱导肺纤维化已经能够阻止纤维化时最初的炎症是预防或降低铝的合并施打15,120年或者polyvinylpyridineN氧化量(PVNO)121年。然而,滴注法N甲酰l必经methionyl-leucyl-phenylalanine应承担的设备(FMLP)多形核中性粒细胞激活硅滴剂后,导致肺负荷和减少肝纤维化小鼠122年。尘埃颗粒的程度,如硅或石棉,导致纤维化已被证明是在基因控制下,可能通过细胞因子网络的响应和增长因素:1)确定累积肺负荷衰减间隙;和2)调节的级联事件导致纤维发生。因此,实验动物有不同的易感性之间的硅物种(如。老鼠比老鼠更敏感或仓鼠)和在同一物种(如。显著差异的易感性矽肺病的发展指出在不同品系小鼠)。其中一些敏感性的差异可能是由于氧化应激反应的变化(见之前),但一些研究,如。使用小鼠,表明细胞因子及其受体的变化是诱导的关键fibroproliferative反应肺。这是基于经典的机制发生在肺泡巨噬细胞是由粒子吸收或者刺激细菌脂多糖(LPS)和分泌细胞因子的招聘更多炎症细胞以及组织改造。在这个概念中,有关肿瘤坏死因子α,应承担cytokine-phenotypes转化生长因子(TGF)和IL 6已被证明的发生和发展中发挥重要作用的矿物dust-induced障碍,比如CWP123年,124年。此外,肿瘤坏死因子2型变形(见前面)已被证明更频繁地发生在煤矿工人CWP比控制125年。动物研究已经证明,silica-induced肺纤维化小鼠可以改善使用特定anti-TNF抗体126年,注入soluble-TNFR75复杂循环自由TNF受体可以预防和减少现有的纤维化127年。肿瘤坏死因子水平的增加和TNF-receptors也被发现在与各种ILDs BAL和组织标本的主题。更具体地说,在CWP患者或及TNF-release从肺泡巨噬细胞的变化,和IL 6应承担的改变,TGFβ,应承担的胰岛素样生长因子1 (IGF 1)应承担和血小板源生长因子(PDGF)指出123年。此外,TNF和IL 6应承担的信使核糖核酸(mRNA)已被证明是提高矿工的肺组织活检,尤其是在区域煤尘128年。
在实验动物,如黑猩猩、诱导的急性肺泡损伤与有限合伙人的原因似乎是激活凝血和纤维蛋白溶解的肺泡空间,cytokine-dependent129年。结果,当地生产的丝氨酸蛋白酶凝血酶进一步增加内皮渗透性,刺激粒细胞涌入,作为纤维母细胞分裂素。这thrombin-mediated纤维母细胞激活似乎依赖于IL 6和肿瘤坏死因子α129年,然后移植IL 8细胞130年,这表明这种凝固蛋白诱导纤维化有重要的作用。
几个临床和实验数据表明,T列车辅助2 (Th2)极化不仅是重要的肺部疾病的发病机制,如支气管哮喘,但ILD。地理Th2细胞因子IL 4、5、-10年和-13年都表达在IPF患者的肺组织,和疾病的严重程度显然是与这些细胞因子的表达水平有关131年,132年。在体外研究表明,IL 4刺激成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的生产。相反,干扰素(IFN)γ抑制成纤维细胞的增殖133年,134年。注入特定的抗体针对地理IL 4和IL 10证实这些细胞因子的profibrotic活动寄生虫卵引起的肝纤维化模型135年。同样,在肺纤维化反应加速了这些寄生虫引起的超表达的IL 4136年。实验模型的肺纤维化引起的电离辐射或博来霉素,纤维化是增加Th2细胞因子的生产137年,138年。此外,博来霉素引起的肺纤维化明显减少了管理的干扰素γ139年。Huauxet al。140年表明,il - 12 p40, Th2细胞细胞因子,在应对持续调节二氧化硅粒子的政府。尽管另一个Th2细胞细胞因子il - 10的有限振幅牙槽炎引起的硅,它也产生了profibrotic活动,这让人想起炎症和纤维化之间的可能的冲突141年。这个观察IL - 10可能更普遍的应用于大型阵列的细胞因子,抗炎和profibrotic分享活动(TGFβ应承担的,高13等。)。也有多个地理路线多克隆T细胞激活的证据通过几个肽来自抗原和病毒。的进展fibrosing牙槽炎可以发生突变的情况下Fas-FasL (receptor-ligand)交互与自身免疫活性细胞引起淋巴增殖性疾病表现142年。Fas-receptors TNF-receptor-ligand家族的成员,表达对细支气管和肺泡细胞和FasL的表达发生在浸润淋巴细胞和粒细胞143年。Fas-FasL通路参与正常细胞凋亡细胞的子集,但在fibrosing肺泡炎,诱导实验动物,受体的表达强烈调节;这个可以测量细胞来源于BAL流体(BALF)和可能诱发肺毒性,包括脱氧核糖核酸(DNA)损伤,导致肺纤维化144年。虽然正常的细胞凋亡周期避免了炎症和坏死细胞死亡有关,一个病理调节Fas-FasL途径可以诱导促炎细胞因子,如IL 8143年,这表明Fas通路也会导致炎症和纤维化肺泡的pro-collagen、纤粘连蛋白的生产水平。因此,hyperreactive Fas-FasL途径,以及肿瘤坏死因子α应承担的,还可以诱导夸大IL 8生产和排泄由气道上皮细胞145年,细胞外基质和纤维发生造成的损害。
差异对ILD的易感性可能在某种程度上取决于:1)主机的促炎反应和炎症的持久性;和2)主机安装的容量Th2免疫反应。虽然良好,炎性细胞因子领域几乎没有被用来作为工具来解释ILD易感性的差异。的上下文中Th2反应,有趣的是,有强有力的证据表明,“西方的生活方式”,以其相对较高的卫生标准,起着至关重要的作用在日益流行的过敏性疾病。可能是免疫系统在早期生活,而如果由强烈的感染通常引起Th1反应(如。分枝杆菌疫苗),导致偏见Th2免疫极化,因此,增加易感性与否则无害环境中的过敏原致敏146年。这种模式是否还保持ILDs仍然是完全没有被探索过的。
结论
尽管本文处理ILDs“已知”的病因学,相对很少有人知道为什么个人暴露于这些代理发展肺部疾病。
遗传学的问题贯穿整个讨论主机易感性。基因很大程度上决定了呼吸道,如何清除不需要的好肺沉积材料,哪些途径用于biotransform外国化学物质,如何抵御氧化攻击,个人是否容易开发特定类型的免疫反应和细胞因子和生长因子激活优先。知识在这个领域很可能迅速扩大在未来当整个人类基因组可以探索。大群人的后续研究可以分析基因组成,由于适当倾斜生物样品的可用性,应该进行尝试和发现这些易感基因。然而,在这一领域的法律和伦理的影响不应被遗忘。例如,它不会接受研究所招聘政策,系统地排除基因型携带者赋予一些敏感性职业特工,没有确保接触危险化学品的控制。
然而,尽管一个特定基因型往往会使人易患疾病,很明显,健康和疾病的基因并不是唯一的决定因素。环境因素可能是同样重要的是在塑造主持人易感性。首先,疾病一般不出现“的”,必须有外生因素导致或至少引发疾病,包括那些被称为“隐”、“特发性”或“初级”。完全理解这些环境和生活方式因素,适合调制的干预措施在个体和社会水平,仍有很长的路要走。改进的评估当前和过去的职业和其他环境因素在很大程度上需要个人和团体的人。良好的曝光(生物)标记必须开发帮助解开易感性之间的关系和接触。
临床和流行病学研究,以及实验研究,为遗传基础和间质性肺疾病的环境决定因素应该引导我们更好的系统,即预防策略,早期发现和治疗这些疾病。
- 收到了2001年3月8日。
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