文摘
腺苷及其相关核苷酸腺苷5′一磷酸(AMP)中诱发支气管哮喘患者,可能造成呼吸道肥大细胞组胺释放。本研究的目的是确定吸入AMP对肺功能的影响与过敏性鼻炎科目。
共有52个成年人(28科目与过敏性鼻炎、哮喘患者和10个健康受试者14日)挑战了AMP和乙酰甲胆碱的浓度增加。气流后评估每个浓度和响应每个支气管收缩的代理是衡量生产所需的挑衅浓度下降了20%(个人电脑20.)在1秒(FEV迫使过期的体积1)。
所有14哮喘病患者,10例过敏性鼻炎和没有健康对照组AMP反应过度。对象与过敏性鼻炎患病率AMP的高反应性高于健康对照组(p = 0.038)。虽然高反应性的患病率为乙酰甲胆碱和AMP与过敏性鼻炎相似主题(分别为39%和36%),四个受试者醋甲胆碱高反应性,但不要AMP,而三个受试者高反应性AMP但不要醋甲胆碱。
最后,吸入腺苷5′一磷酸引起气道狭窄的过敏性鼻炎患者的比例显著高于健康志愿者。此外,醋甲胆碱和腺苷5′一磷酸高反应性没有检测到相同的过敏性鼻炎患者,因此建议对两个支气管收缩的刺激响应性并不反映同一航空公司的异常。
可以被定义为增加气道高反应均高于正常气道狭窄的安逸和级接触许多nonsensitizing bronchoconstrictive刺激1。响应可以被吸入评估的直接刺激,导致气道平滑肌收缩通过刺激的感受器,通过吸入一个间接的刺激,导致平滑肌收缩通过激活的神经通路或炎症介质的释放。醋甲胆碱和histamine-induced支气管狭窄可能是由于这些受体激动剂在特定受体的直接影响气道平滑肌。相比之下,吸入引起的支气管收缩腺苷5′一磷酸(AMP),似乎很大程度上是由于从影射呼吸道肥大细胞组胺释放2。尽管气道反应通常是测量与组胺和乙酰甲胆碱的挑战3,吸入支气管反应也被用来评估气道反应性4- - - - - -6。在儿童,AMP挑战哮喘有别于其他慢性肺部疾病,因为这个测试是更具体的对哮喘是一个乙酰甲胆碱的挑战7。
现在很清楚的报告,nonasthmatic科目与过敏性鼻炎有一定程度的气道反应直接支气管收缩的代理(组胺或醋甲胆碱),中间之间和哮喘患者的健康nonatopic人3,8- - - - - -10。然而,只有几个数据可用在气道反应在这类病人吸入AMP6,11。在一小群10过敏性nonasthmatic科目与过敏性鼻炎(一些),菲利普斯et al。11报道,吸入AMP快速发作引起的支气管收缩。目前作者没有意识到任何其他研究支气管收缩的应对aerosolised AMP过敏性鼻炎患者,和这项研究的目的是检查吸入AMP对肺功能的影响与过敏性鼻炎科目。因此,AMP和吸入乙酰甲胆碱激发试验进行与过敏性鼻炎nonasthmatic科目,和获得的结果与哮喘患者和健康者。
方法
主题
52成人受试者研究(14哮喘病患者,28例过敏性鼻炎和10正常志愿者)。主题与哮喘和过敏性鼻炎患者nonasthmatic是从我们的门诊,招募而健康受试者招募志愿者的作者机构和学生。与过敏性鼻炎哮喘患者和主题选择,包括一个类似的敏化的多年生植物和季节性过敏。所有52受试者终身不吸烟者,而没有历史的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸道感染在四个星期之前的研究。每个主题都需要强制卷在一秒钟(FEV到期1)的至少80%的预测价值。当前或exsmokers、孕妇和患有严重肾,肝或心血管疾病特别排除在外。书面知情同意从每个病人,研究当地伦理委员会批准。
过敏性鼻炎患者
这些被定义为那些个人特征的历史常年或季节性过敏性鼻炎(rhinorrea、打喷嚏、阻塞和瘙痒)谁也常年或季节性过敏皮肤敏化。没有主题的现在或过去的历史哮喘(慢性咳嗽、气喘、呼吸困难、胸闷或锻炼喘息)。
哮喘的诊断
这是根据美国胸科学会标准执行12。哮喘受试者被定义为那些个人特点哮喘历史(可逆的呼吸困难,喘息反复发作),谁也FEV的增加1吸入后,至少15%的200µg舒喘灵,或积极的醋甲胆碱挑战测试,定义为所需的挑衅浓度产生FEV下降20%1(电脑20.)≤8 mg·毫升−13。所有的病人有轻微的哮喘13并没有接受任何常规药物治疗哮喘除了偶尔吸入短效β2受体激动剂,和在这种情况下,这些都是之前保留8 h每个挑战。所有14个受试者皮肤针刺试验(SPT)正与一个或多个空气中的过敏原。
健康受试者
这些没有历史的哮喘、过敏性鼻炎、过敏性湿疹或其他相关疾病,接受任何药物治疗。定义的两个是过敏性皮肤轮反应> 3毫米到至少一个过敏原。
研究设计
哮喘和过敏性鼻炎科目只有自然花粉季节症状进行了研究期间接触(May-July),而那些常年症状进行了研究期间的最大接触螨(10)。受试者参加实验室三同时访问的一天。在第一天的所有受试者评估的适用性和肺功能。在接下来的两天,量效研究醋甲胆碱或AMP(至少7但不超过11天除外)进行单盲方式。在所有科目的测试是执行第一和基线FEV醋甲胆碱的挑战1不同的< 10%。
方法
肺功能
肺量测定法进行了校准干滚动密封肺活量计(2130年,Sensormedics有限公司Yorba琳达,CA,美国)根据标准化指南14。基线FEV1与用力肺活量测定直到三可再生的录音,不同的不到5%。最高的值被用于分析。参考价值的欧洲煤钢共同体15。
皮肤针刺试验
与过敏性鼻炎哮喘患者和主题,异位的地位是衡量spt使用13个常见的过敏原应用于前臂。过敏原(ALK-Abello,马德里,西班牙)测试是屋尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus和Dermatophagoides farinae),家庭宠物(猫狗),花粉(混合草、橄榄、parietaria犹太文物,法国梧桐胶、混合杂草)和模具(主产,来自烟曲霉属真菌,枝孢属和青霉菌)。组胺和甘油酸盐被用作正面和负面的控制。在健康受试者,spt被执行的六个最常见的瓦伦西亚地区高空过敏症发现(d . pteronyssinus、混合草,橄榄,parietaria犹太文物和猫和狗毛)。20分钟后,鞭痕大小被记录为长轴和垂直的。皮试反应被认为是积极的,如果水疱是3毫米直径大于用甘油处理盐水。
吸入激发试验
根据2分钟吸入激发试验进行潮汐的呼吸方法3。受试者被要求保留他们的治疗至少8 h(吸入短效β2高受体激动剂)在4周(鼻局部皮质类固醇和鼻腔局部cromoglycate)和3天(抗组胺药)之前每个挑战。
氯化乙酰甲胆碱的解决方案(acetyl-β-methylcholine)和AMP(σ化工有限公司,圣路易斯,密苏里州,美国)准备在0.9%氯化钠溶液和被管理在室温下为气溶胶生成从卷2毫升的哈德逊1720年开始喷雾器(泰梅库拉、钙、美国)。Nebuliser输出为0.16±0.03毫升·分钟−1。第一个雾化管理在每一个挑战是正常的生理盐水。的postsaline FEV1用作计算基线,后续FEV比例下降1。此后,翻倍浓度的乙酰甲胆碱氯或AMP吸入。由于深灵感在后续的影响气道的基调16,只有一个FEV的测量1执行每个浓度吸入后60到90年代,除非用力呼气策略被认为是技术上不满意。醋甲胆碱的起始浓度为0.39 mg·毫升−1(2.0更易·L−1)对健康受试者或过敏性鼻炎患者,和0.095 mg·毫升−1(0.5更易·L−1哮喘病人。AMP的起始浓度为1.56 mg·毫升−1(4.5更易·L−1)对健康受试者或过敏性鼻炎患者,和0.39 mg·毫升−1(1.1更易·L−1哮喘病人。测试FEV时被打断1最高时下降> 20%或浓度(200 mg·毫升−1(1022.0更易·L−1醋甲胆碱)和400 mg·毫升−1(1152.1更易·L−1)AMP)管理。两个吸入舒喘灵(200µg)从metered-dose吸入器被施用于每一个主题,FEV115分钟后测量。
数据分析
汇总统计数据都表示为±sem手段除了电脑20.值。量效曲线得到从每个挑战通过绘制FEV的百分比变化1,从postsaline对受体激动剂浓度的对数。从这条曲线,醋甲胆碱或PC20.是阅读。醋甲胆碱电脑20.200 mg·曼梯·里的价值−1过敏性鼻炎患者被分配到六,七个健康受试者FEV谁1下降< 20%,即使使用乙酰甲胆碱的浓度最高。此外,电脑20.安培值无法计算18过敏性鼻炎患者和10名健康受试者。在这些情况下,电脑20.价值被审查的最高浓度AMP (400 mg·毫升−1)。AMP的效力与醋甲胆碱的决心比各自的电脑20.值更易·L−1。
windows使用SPSS统计分析(6.01版本;美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。评估常态分布的Kolmogorov-Smirnov测试使用。个人电脑的分布20.值对数变换后不能归一化,并分析了非参数方法(克鲁斯卡尔-沃利斯检验)。当这是重要的,每个配对检查通过Mann-Whitney U量测试。所有其他变量的分布没有显著不同于标准正态分布;因此,参数测试(t测试和单向方差分析)应用。分类变量与确切概率法进行分析。气道对乙酰甲胆碱的反应之间的关系,用斯皮尔曼相关coeffficients AMP计算。p < 0.05的值被接受为最低级别的统计学意义。
结果
临床和哮喘患者肺功能基线数据,过敏性鼻炎患者和健康志愿者是表1中给出⇓。三组没有对年龄和性别不同。此外,哮喘和过敏性鼻炎患者没有症状的持续时间和不同的皮肤敏化常年或季节性过敏。肺功能的平均值(FEV1/ FVC %)与哮喘组明显低于平均值的过敏性鼻炎科目(p = 0.004)和健康人(p = 0.003),但没有明显的过敏性鼻炎患者和健康志愿者之间的差异。意思是基线FEV1值没有显著不同的前三组内两种不同的激发试验(表2⇓)。
醋甲胆碱挑衅
所有14与过敏性鼻炎哮喘患者和11 28科目是反应过度(PC20.≤8 mg·毫升−1),而没有一个健康对照组醋甲胆碱高反应性。主题与醋甲胆碱是气道高反应的比例高(p = 0.037)比健康对照组受试者与过敏性鼻炎。
个人电脑20.醋甲胆碱值(表2⇑,图1⇓)在哮喘组显著降低(p < 0.001)比在过敏性鼻炎组和健康对照组。个人电脑20.醋甲胆碱值在过敏性鼻炎组也显著低于健康对照组(p = 0.002)。醋甲胆碱的挑衅是持续到200 mg·毫升的浓度−1,但七10对照组没有回应的最高浓度。
腺苷5′一磷酸挑衅
所有14与过敏性鼻炎哮喘患者和10 28日的主题是反应过度(PC20.≤400 mg·毫升−1),而没有一个健康对照组AMP高反应性。科目的比例与AMP是气道高反应在哮喘患者(p < 0.001)高于过敏性鼻炎患者或健康对照组。主题与过敏性鼻炎也有更高的患病率高反应性AMP比健康对照组(p = 0.038)。
个人电脑20.安培值(表2⇑,图2⇓)在哮喘组显著降低(p < 0.001)比在过敏性鼻炎组和健康对照组。尽管个人电脑20.过敏性鼻炎组的安培值低于健康对照组,差异无统计学意义(p = 0.10)。过敏性鼻炎组18的28个科目没有回应AMP浓度最高。此外,没有一个健康受试者FEV下降了20%1,当最高浓度的安保管理。
气道反应性之间的关系,醋甲胆碱和腺苷5′一磷酸
虽然高反应性的患病率为乙酰甲胆碱和AMP在三组相似,四乙酰甲胆碱高反应性过敏性鼻炎患者的FEV下降1< 20%后AMP的最大浓度,而三个过敏性鼻炎与高反应性科目,AMP醋甲胆碱PC20.值> 8 mg·毫升−1。因此,AMP和乙酰甲胆碱的挑战并不总是确定相同的过敏性鼻炎患者。
个人电脑20.醋甲胆碱在哮喘患者范围0.5 - -7.7更易·L−1几何平均数为2.0更易·L−1,而个人电脑20.AMP范围3.2 - -384.8更易·L−1几何平均数为33.7更易·L−1少,这表明AMP约17倍的醋甲胆碱作为哮喘支气管收缩的摩尔。
个人电脑20.醋甲胆碱与过敏性鼻炎科目范围5.6 - -1022.0更易·L−1几何平均数为385.8更易·L−1,而个人电脑20.AMP范围17.3 - -1152.1更易·L−1几何平均数为489.1更易·L−1。审查的预定值被分配到nonresponders AMP和醋甲胆碱,AMP是强有力的1.3倍低于乙酰甲胆碱与过敏性鼻炎导致受试者支气管收缩。
醋甲胆碱和AMP电脑之间的显著相关性被发现20.值在哮喘患者(p = 0.69, p = 0.02),在整个集团的主题与过敏性鼻炎(p = 0.61, p = 0.001,图3⇓),22个过敏性鼻炎科目没有审查值醋甲胆碱(p = 0.54, p = 0.01)。
讨论
本研究的结果表明,吸入AMP引起气道狭窄的比例明显高于nonasthmatic比健康对照组受试者与过敏性鼻炎。结果还表明,尽管醋甲胆碱和安培响应显著相关,这两个支气管收缩的代理人并不总是确定相同的过敏性鼻炎患者。这些发现表明,醋甲胆碱和AMP挑战识别不同的航空公司的异常对象与过敏性鼻炎。
数据不太可能受到了方法论上的错误。首先,基线之间没有明显差异呼吸道口径支气管挑战任何研究之前的日子。因此,影响造成的不同基线呼吸道口径PC的随后的决心20.可以消除。此外,挑战同时进行,因此排除了可能的生理变化对气道反应性的影响。其次,吸入挑战没有执行随机,有微小的可能性,醋甲胆碱的挑战可能会影响放大器测试。然而,由于这项研究天相隔7 - 11天,是不太可能有任何延滞效应。此外,该协议是不同群体的相同的主题,因此,如果有任何影响的一个挑战的回应,这将是相同的在三组。第三,没有一个学科被用药物治疗可能影响响应支气管收缩的代理。此外,通过对每个志愿者所有挑衅,这是可以直接比较的效能和每个受体激动剂在同一主题的影响。最后,在最近的一项研究中应对AMP在哮喘受试者是可重复的和类似的合理的重复性与组胺bronchoprovocation找到17。
在这项研究中有一些重要的方法论问题。估计的气道反应复杂,因为过敏性鼻炎患者6例(21%)和7(70%)健康受试者的个人电脑20.醋甲胆碱值高于上限的测量。此外,过敏性鼻炎患者18例(64%)和10(100%)健康对照组有电脑20.安培值高于上限的测量。个人电脑20.200 mg·曼梯·里的价值−1醋甲胆碱和400 mg·毫升−1AMP被分配到这些主题,但是这给了一个低估他们的真正的电脑20.,价值。考虑到这些限制,反应的意义差异的各种团体几乎肯定是一种低估。
现在很清楚的研究增加响应直接支气管收缩的代理商,如组胺、乙酰甲胆碱,是一种常见的特性与过敏性鼻炎科目3,8- - - - - -10,18。除了一些报告表明,受试者过敏性鼻炎有一定程度的气道吸入乙酰胆碱后中间之间的敏感性和哮喘患者的健康nonatopic人3,8- - - - - -10,证实了当前的发现。
目前的研究发现36%的患病率为气道高反应性过敏性鼻炎患者罹AMP。此外,过敏性鼻炎患者有值之间的中间的AMP患病率高反应性检测正常人和轻度哮喘患者。有令人信服的证据,在敏化学科与哮喘19,20.或过敏性鼻炎21,22、天然过敏原接触花粉季结果中增加醋甲胆碱反应。此外,气道反应吸入AMP增加时期自然哮喘病患者的过敏原23。但没有信息可在主题与过敏性鼻炎。Pollen-sensitive本研究受试者在测试期间的自然花粉接触,这也许可以解释气道高反应的高患病率研究对象与过敏性鼻炎。
在撰写本文时,只有两个已发表的研究6,11在过敏性气道反应吸入AMP nonasthmatic科目与过敏性鼻炎(一些)。菲利普斯et al。11测量在10过敏性气道反应AMP nonasthmatic科目。在这项研究中七个科目(70%)有一个电脑20.值≤400 mg·毫升−1。有几种可能的解释这个明显的矛盾。在这项研究中,菲利普斯et al。11,喷雾器输出为0.48毫升·敏−1和主题吸入雾化的解决方案从潮汐卷结束连续5呼吸吸气量。相比之下,本研究中使用的喷雾器的输出0.16毫升·分钟−1和主题吸入气溶胶的潮汐呼吸两分钟。此外,重要的是要强调,由Phllips学科研究中et al。11没有选择对过敏性鼻炎的存在,但存在特异反应性的基础上。从同一组在另一项研究中,普遍存在的过敏患者吸入AMP没有哮喘气道高反应59%响应表示为受体激动剂的浓度时需要在特定的气道电导产生下降35%6。此外,敏感性(PC35AMP挑衅值)是增加过敏患者相比无哮喘nonatopic正常控制6。相比之下,气道敏感性(PC20.安培值)是相似的在当前研究的过敏性鼻炎患者和健康对照组。作者认为,等待进一步的数据,这个发现是一个高比例的结果在每组受试者审查值。
400 mg·毫升的分界点−1区分正常与支气管反应AMP可能出现任意增加。然而,先前的报告发现,哮喘受试者一般FEV下降1≥20%,吸入的AMP含量高达400毫克·毫升−1,而大多数健康受试者显示电脑20.高于这个值7,24。通过这个原因,电脑20.AMP≤400 mg·毫升−1被选为这个支气管收缩的代理提高响应能力的标准。
符合之前的报道25,目前的作者发现,吸入AMP,平均来说,强有力的17倍低于乙酰甲胆碱在压缩哮喘病人的航空公司。相比之下,审查的预定值被分配到nonresponders AMP和醋甲胆碱,AMP少只有1.3倍的醋甲胆碱与过敏性鼻炎压缩对象的航空公司。在最后一组的主题,有一个重要的关系所需的AMP和醋甲胆碱浓度产生相同的支气管收缩。
本研究的另一个重要的发现是,醋甲胆碱是不一定伴有气道高反应AMP过敏性鼻炎患者的高反应性。四个主题积极醋甲胆碱挑战失败的应对AMP。此外,三个10过敏性鼻炎患者积极的AMP挑战未能应对醋甲胆碱。因此,醋甲胆碱和AMP挑战并不总是确定同一个人。这些结果表明,醋甲胆碱和AMP高反应性并不反映同一航空公司的异常。
证据表明,吸入AMP行为通过通路参与哮喘炎症26可能有助于解释本研究的结果的临床意义。目前的结果表明,醋甲胆碱和AMP气道高反应不是发现在同一个nonasthmatic科目有过敏性鼻炎,和一些报告表明,过敏性鼻炎患者可能有炎症变化中间的航空公司相比,在临床上活跃哮喘和正常nonatopic状态27- - - - - -29日。此外,在检测到降低航空公司的主要炎性变化,但不仅限于,过敏性鼻炎患者和醋甲胆碱气道高反应性28,29日。如果AMP取决于引起的支气管收缩,至少在某种程度上,在呼吸道肥大细胞的激活状态30.- - - - - -32,有趣的是推测,安培响应可能是一个更直接的标志过敏性气道炎症与过敏性鼻炎比直接支气管收缩的科目如组胺、乙酰甲胆碱。符合这些猜测,Polosaet al。24最近表明,与过敏性鼻炎nonasthmatic科目,AMP气道反应是更强比与痰嗜酸细胞增多症是醋甲胆碱。
相反,人们很容易推测与过敏性鼻炎科目,醋甲胆碱高反应性的存在可能的易感性增加哮喘的发展,但只有少数和相互矛盾的数据是可用的。徐文伯et al。18报道,主题与季节性过敏性鼻炎和醋甲胆碱高反应性是哮喘的风险比正常的响应能力。然而,这项研究不能证实了数据从66年的四年随访常年或季节性过敏性鼻炎患者33。还需要进一步的前瞻性研究来澄清AMP的预后价值高反应性与过敏性鼻炎科目。
总之,这项研究表明很大一部分的主题与过敏性鼻炎反应气道狭窄在腺苷5′一磷酸挑衅。醋甲胆碱和腺苷5′一磷酸高反应性没有发现同样的过敏性鼻炎患者,从而表明响应这两个支气管收缩的代理不是反映同一航空公司的异常。这些发现表明,气道反应腺苷5′一磷酸可能提供一个有用的工具来进一步探索过敏性鼻炎和哮喘之间的关系。
确认
作者感谢b .营地和r·罗哈斯的技术援助和laboratorio Bial-Aristegui(西班牙毕尔巴鄂)为他们的帮助和协作学习。
- 收到了1999年12月30日。
- 接受2000年8月4日。
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