摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的分类通常基于气流限制的严重程度,这可能不能反映表型异质性。在这里,我们试图通过多个临床变量来确定COPD表型。
在法国多中心队列中招募的COPD受试者使用标准化过程进行特征描述。主成分分析(PCA)采用与COPD相关的8个变量进行:年龄、累计吸烟、1秒内用力呼气量(FEV)1)(预测百分比)、体重指数、病情加重、呼吸困难(改良医学研究委员会量表)、健康状况(圣乔治呼吸问卷)和抑郁症状(医院焦虑和抑郁量表)。采用基于pca转换数据的聚类分析对患者进行分类。
322例COPD患者被分析:77%为男性;中位年龄(四分位范围)为65.0(58.0-73.0)岁;FEV1为48.9 (34.1-66.3)% pred;入选全球慢性阻塞性肺疾病计划(GOLD)第1、2、3和4期的受试者分别为21、135、107和59名。主成分分析显示,三个独立的成分占了61%的方差。基于pca的聚类分析将受试者分为四种无法用GOLD分类识别的临床表型。重要的是,具有相当气流限制的受试者(FEV1)属于不同的表型,在年龄、症状、共病和预测死亡率方面存在显著差异。
这些分析强调了需要新的多维COPD分类来改善患者护理和临床试验质量。
慢性阻塞性肺病(COPD)是全世界死亡和残疾的主要原因1.该病的特点是气流受限,且不完全可逆。COPD的分类通常基于气流阻塞的严重程度,通过1秒的用力呼气量(FEV)来评估1)1.近年来发现COPD是一种复杂的疾病,具有多种临床表现,不能仅用气流限制的严重程度来描述COPD患者。因此,已经确定了许多其他独立的预后预测因素,包括呼吸困难恶化、病情加重的频率和严重程度、营养不良、抑郁和与健康相关的生活质量(HRQoL)损害2.此外,合并症(如。心血管疾病和癌症)是慢性阻塞性肺病患者死亡和住院的主要原因3.,4.
在COPD受试者中进行的大型临床试验表明,目前的治疗改善了几种结果(如。但作者报告了令人失望的死亡率和FEV下降率数据15,6.一种解释可能是COPD患者是异质的,并不是所有患者都受益于相同的治疗。这一点在国家肺气肿治疗试验中得到了最好的证明,其中一些表型特征与肺减容手术后的死亡率增加有关,而这种治疗降低了其他COPD受试者的死亡率7.因此,表型的分解似乎是目前COPD患者面临的主要挑战之一。
COPD受试者的表型特征可能依赖于临床表现、患者相关结局的评估(如。抑郁症和HRQoL),使用有效的问卷、成像和生物学测量8.许多研究目前正试图确定与COPD受试者严重程度或预后相关的生物标志物9.在这些研究中,充分的受试者临床分类是至关重要的。此外,利用临床变量识别表型在初级保健中是有用的,在初级保健中,成像和生物学测量没有广泛使用。
早在20世纪50年代,临床COPD表型的鉴定就已经被描述10提出了粉红色的河豚和蓝色的河豚的区别。这些描述是基于对受试者相当主观的临床评估。近年来,有研究提出统计学方法可应用于临床医学,以检测表型异质性。聚类分析,试图组织信息,使异质组变量可以分类为相对同质组,已被提出用于检查气道疾病的表型异质性11.在本研究中,我们使用这种方法分析了在法国各地招募的一组具有良好特征的COPD受试者的临床数据12.由于使用临床数据和验证问卷获得的信息存在冗余,因此采用主成分分析(PCA)转换数据进行聚类分析。这种原始的方法允许测试COPD受试者可以按临床表型分组的假设。
方法
主题
本研究基于对2005年1月至2008年8月在法国各地大学医院的17个肺科招募的COPD受试者队列(倡议BPCO研究组)的横断面分析12.呼吸内科医生前瞻性地招募了病情稳定(过去4周内没有需要药物治疗的急性加重史),并根据支气管扩张剂后FEV的存在诊断为COPD的受试者1/用力肺活量(FVC)比值<70%1.主要诊断为支气管扩张、哮喘或任何重大呼吸道疾病的受试者被排除在外。该研究得到了法国凡尔赛伦理委员会的批准,所有受试者都提供了知情的书面同意。
数据收集
我们使用了标准化的特征描述过程,涵盖了稳定状态下的人口统计学数据、累积吸烟和COPD特征(包括症状、肺活量测定和治疗)。根据国际标准进行肺功能检查13.气流阻塞的严重程度根据全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD)分类进行评估1.根据患者自我报告的急性加重情况,确定前一年COPD急性加重次数。共病(包括充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、全身性高血压和糖尿病)从患者档案中确定。我们计算了多维BOD指数(身体质量指数(BMI),梗阻(FEV)1% pred)和呼吸困难(根据改良医学研究委员会(MMRC)量表评估),据报道,这是比FEV更好的死亡率预测指标114,15.
医院焦虑和抑郁(HAD)量表用于检查情绪障碍。这份包含14个条目的自我问卷包含焦虑(HAD-A)和抑郁(HAD-D)两个7个条目的子量表。每个分量表的得分范围从0到21,在每个分量表上的得分都在8分或更高,通常被用来定义焦虑和抑郁16.在任何一个分量表上得分在11分或更高的人与情绪障碍的存在更密切相关。使用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评估HRQoL。17.
统计分析方案
从科学委员会选择相关临床变量开始,统计遵循如下详细的一步一步的过程。对这些变量信息完整的受试者进行分析。GOLD类别之间的相关性1和其他变量使用Kendall τ进行评估b等级相关或逻辑回归,视情况而定。接下来,使用聚类分析研究了所选变量组内的相关性。这些分析有助于确定每个临床变量提供的信息是否独立于其他变量。由于发现了冗余,因此对这些变量进行主成分分析,以减少变量之间的相互作用。然后基于主成分分析进行聚类分析,寻找COPD表型。除非另有说明,数据以中位数(四分位数范围)或%表示。p<0.05为有统计学意义。使用SAS包9.01版本(SAS Institute, Cary, NC, USA)进行分析。
选择变量进行分析
科学委员会选择了8个与COPD肺部和/或肺外表现相关的变量。变量为:年龄(年),吸烟(包年),气流阻塞严重程度(FEV评估1% pred),病情恶化(每年每位患者的次数),营养状况(以BMI kg·m评估)−2)、呼吸困难(MMRC量表评估)、HRQoL (SGRQ总分评估)、焦虑抑郁(HAD总分评估)。
在分析时,队列包含584名个体受试者。这8个变量的完整数据是主成分和聚类分析所必需的,有322个受试者可用。其余262名受试者由于缺乏SGRQ或HAD问卷的数据而被排除在分析之外。两组人群在年龄、累计吸烟、FEV方面无差异1、MMRC量表、BMI和加重(在线补充资料)。男性受试者为76.7与84.0%的受试者分别纳入和排除分析(p = 0.03,卡方检验)。
临床变量间的相关性
使用VARCLUS程序进行聚类分析,研究八个选定变量之间的关系。这个过程将一组数值变量组织成层次集群,可用于检查变量之间的冗余。结果以树状图的形式显示各组中的变量,以及各组之间的距离。
COPD表型的鉴定
因为我们发现使用这些临床变量获得的信息不是相互独立的,所以我们使用PCA转换临床数据18.8个选定变量的线性组合被用来形成8个新的自变量(特征向量),称为分量19.每个成分的特征值是其可变性的度量。特征值<1的分量对解释原始变量之间的关系贡献很小,因此不需要进一步分析。接下来,我们根据PCA中识别的显著成分(即。用特征值>1)。采用Ward's方法进行聚类分析。在这种方法中,分组是基于相似度程序的定量度量(聚类平方和中的最小值),使得同一聚类中的被试之间比另一聚类中的被试之间更相似。我们用了伪f和伪t2统计以确定数据中的最佳簇数。较大的伪f值被认为是一个停止点。对于伪t2统计数据,我们向下移动列,直到发现第一个值明显大于前一个值,并向上移动列一个集群。
结果
根据GOLD分类对COPD受试者进行分类
本文介绍了322例按GOLD分类的COPD患者的临床特征表1.与GOLD阶段增加相关的变量包括FEV1、FVC和BMI(负相关),以及MMRC、BOD评分、SGRQ总分和每位患者每年发作次数(正相关)。全身性高血压在COPD GOLD 3期和4期患者中较低,冠状动脉疾病也存在类似趋势。GOLD分期与年龄、吸烟史、HAD总分及其他合并症无明显相关性(即。慢性心力衰竭和糖尿病)。
在GOLD 1期和2期,约50%的受试者使用长效β-激动剂和吸入糖皮质激素,而在GOLD 4期,高达84%的受试者使用长效β-激动剂。噻托溴铵处方在GOLD类间无显著差异。
临床变量之间的关系
对选定的八个变量进行聚类分析,得到一个树状图(图1),说明这些变量之间的关系。该分析表明,使用这八个变量获得的临床信息可以分为三个类(图1),表明这些变量并非完全独立。
说明临床变量聚类分析结果的树状图。采用VARCLUS聚类分析对322例慢性阻塞性肺疾病患者的临床变量进行分类。如果大多数人对两个变量的反应模式相似,则这些变量被分组,而不同的反应模式表明变量被更独立地评估。每条水平线代表一个单独的变量,水平线的长度代表变量之间的相似程度。原始变量可以分为三个主要的集群。改良医学研究理事会;SGRQ:圣乔治呼吸问卷;HAD:住院焦虑和抑郁;BMI:身体质量指数;FEV1:用力呼气量1 s;% pred: %预测。
临床变量PCA
我们通过主成分分析,将8个选定变量所包含的数据转化为8个独立的分量。前三个分量对解释八个选定变量之间的关系(特征值>1)贡献了61%的信息。所选变量与这三个独立分量的相关性示于表2.分量1与SGRQ总分、MMRC评分相关,与FEV呈负相关1(% pred),但与年龄无关。成分2与年龄和累积吸烟量高度相关,但与FEV无关1(% pred)和SGRQ评分。成分3主要与BMI和FEV相关1(% pred)。分量4-8解释了原始数据变化不大(特征值<1;在线补充材料),因此没有受到进一步的分析。
采用聚类分析对COPD受试者进行分类
基于PCA中确定的前三个成分,使用聚类分析对322例COPD受试者进行分类,得出了显示聚类过程逐步加入的树状图(图2).伪f和伪t2统计数据确定数据可以最优地分组为四个簇(表型)。根据这四种表型,322例COPD患者的临床特征在表3.
各组之间存在重大差异。首先,确定了两种极端表型。第一种表型包括年轻受试者(n = 44,中位年龄58岁),严重气流受限(GOLD 3期和4期),低BMI,严重呼吸困难,频繁恶化,焦虑,抑郁和HRQoL严重受损。心血管合并症在这组受试者中并不常见。第二种表型由老年受试者(n = 89,中位年龄68岁)组成,轻度气流受限(85.4%的受试者为GOLD 1或2期),轻度呼吸困难,低水平焦虑和抑郁,几乎没有加重,HRQoL轻度受损,轻度超重。这些老年受试者的合并症患病率较高,包括高血压(中位数57.5%)、冠状动脉疾病(19.5%)、糖尿病(17.5%)和慢性心力衰竭(12.8%)。
表型3和表型4由中度至重度气流限制的受试者组成(约四分之三的受试者为GOLD阶段2和3),不能根据FEV进行区分1,但在年龄、症状和共病方面存在差异:在所有变量中均发现显著差异(均p<0.05)表3除了性别比例,FEV1、FVC、HAD焦虑量表和噻托溴铵治疗的受试者百分比。与表型3的受试者相比,表型4的受试者年龄更大,抑郁症状和其他共病的患病率更高,包括心血管共病(特别是慢性心力衰竭)。此外,表型4的受试者有更高的BMI和更严重的呼吸困难,这是BOD评分增加的原因。
这四种COPD表型的总结在表4.
讨论
我们使用了一种原始的统计方法来分析在一大组COPD受试者中获得的临床数据。在这个以当前FEV定义的异质性COPD人群中1基于GOLD分类,该方法鉴定了四种COPD表型,如下所示。表型1:以严重至非常严重呼吸疾病为主的年轻受试者;表型2:轻度气流受限、轻度症状和轻度年龄相关共病的老年受试者;表型3:年轻受试者,中度至重度气流受限,但少有合并症和轻度症状;表型4:老年受试者有中度至重度气流限制和严重症状,至少部分归因于主要共病(如。慢性心力衰竭)。重要的是,我们的结果表明年龄、呼吸困难、HRQoL、加重和共病(如。慢性心力衰竭和抑郁症)在相同GOLD分类的受试者之间有显著差异,强调需要对COPD受试者进行多维评估。
我们使用聚类分析来寻找COPD表型,这是一种将异质变量组划分为相对同质组的方法11.在此之前,很少有研究使用聚类分析来评估气道疾病患者的表型。这些研究在27名哮喘患者和22名COPD受试者的混合人群中进行11这项以社区为基础的研究共对175名受试者进行了研究20.在三个不同的哮喘受试者中21.我们的研究是原创的,因为我们将这种方法应用于一个具有良好特征的COPD受试者的大队列。这种探索性统计方法允许鉴定几种COPD表型。其中,有些建议使用常规方法。的确,表型1(患有严重呼吸系统疾病和营养损耗的受试者)和表型4(轻度超重的受试者,中度至严重的气流限制)分别对应于粉红色浮肿者和蓝色浮肿者严重呼吸系统疾病的经典描述10.我们还确定了具有较温和表型的受试者组。因此,表型2由老年受试者组成,其中轻度气流受限伴轻度症状,很少加重,HRQoL相对保存。这些老年受试者大多被划分为GOLD 2期,这表明该人群的气流限制严重程度与年龄无关。最后,表型3的受试者是具有中度至重度气流限制和很少共病的年轻受试者。纵向随访将是必要的,以提高我们的知识的自然历史的受试者在这些表型。
我们使用PCA作为包含在聚类分析中的转换变量的平均值。该方法首次应用于气道疾病,尤其适用于消除可能破坏聚类结构的噪声变量18,22.作为聚类分析前的初步步骤,为了确认PCA的收率,我们根据初始变量的总数进行了另一次聚类分析,即。之前没有使用PCA进行变量缩减。该分析确定了三种表型,这些表型在几个变量上显著重叠,包括年龄、BMI、呼吸困难和SGRQ(在线补充材料中提供了完整的数据)。这种重叠表明,在没有初始PCA的情况下,通过聚类识别的表型可能不太临床有用,这证实了PCA是在聚类分析之前转换变量的有用方法。
这项研究有重要的优势。首先,由呼吸内科医生前瞻性地收集临床资料。其次,COPD的诊断基于GOLD标准,并使用经过验证的问卷来衡量患者相关的结果。第三,研究人群中包含了所有GOLD班的受试者。最后,所使用的统计方法允许无偏见的分析,不基于任何先天的假设。在解释结果时,还必须考虑到一些局限性。数据集不完整的受试者被排除在分析之外,这就需要完整的数据。重要的是,除性别外,纳入和排除受试者之间无显著临床差异(见方法部分),女性受试者占23.2%与在分析中分别有16.0%的受试者被纳入和被排除,这表明女性比男性更有可能回答问卷。研究对象在大学医院招募,可能代表特定人群的COPD受试者。然而,COPD的GOLD严重程度阶段的整个范围都被代表了。对合并症的评估是基于已诊断的合并症,而不是基于系统的诊断检查,这使我们无法考虑临床隐匿性疾病。急性加重被分析为自我报告的急性加重,这可能导致低估了急性加重的数量23.然而,这种方法与现实生活中发生的情况相对应,当医生描述他的受试者之一时。表型完全基于临床变量、肺活量测定和问卷调查,但没有分析成像或生物标记物数据。我们的方法适用于临床表型的鉴定,可以在日常实践中使用。有可能纳入与COPD发病机制相关的其他变量(如。支气管扩张剂可逆性,峰值流量变异性,特异反应,α1-抗胰蛋白酶状态,肺气肿或痰的产生,嗜酸性气道炎症,呼出的一氧化氮分数或其他生物标志物)可能增加了我们识别表型的能力。也有可能目前的治疗具有影响我们表型的疾病修饰作用和/或某些治疗反应根据临床表型而不同。需要进一步的研究来探索这些假设。
在本研究中,我们使用固定FEV来定义COPD1/FVC <0.7,这与性别和年龄有关。这一选择的目的是与当前的GOLD指南保持一致1,使用在日常实践中经常提到的标准,并允许将数据与以前的文献进行比较。这可能导致轻度气流阻塞(FEV)的年轻受试者被排除在我们的队列之外1/FVC低于正常下限(LLN),但>0.7)。此外,它还导致纳入FEV受试者1/FVC <0.7但FEV1/FVC大于LLN (n = 56, 17.3%的受试者)。为了检验使用LLN而不是固定比例来定义气流限制是否对我们的结论有影响,我们对该队列中的266例FEV患者进行了另一项聚类分析1/FVC小于LLN(结果在在线补充材料中提供)。一个重要而令人欣慰的发现是,该分析确定了四种表型,与我们之前的一组分析在322名FEV患者中确定的表型非常相似1/ FVC < 0.7。因此,尽管我们的“老年患者轻度表型”基本上消失了(由于使用LLN标准去除了轻度气流受限的老年患者),但其他表型非常相似,我们的主要结论仍然是:相似的气流受限患者(FEV)1)具有不同的症状(呼吸困难)和结果(加重次数和预测死亡率),并且在年龄和共病方面存在差异,进一步表明了我们分析的稳健性。
GOLD分级与BMI呈强负相关。这些数据证实并扩展了Vestbo的发现et al。24他报告说,与气流阻塞较轻的受试者相比,GOLD 4期受试者的BMI有所降低。然而,我们基于pca的聚类分析结果表明BMI与FEV之间的关系1受年龄的影响,年龄越大,BMI指数越高。
我们发现,在相似的GOLD阶段被分类的受试者中,呼吸困难的水平存在重大差异。临床变量间的聚类分析显示,呼吸困难与FEV仅存在中度相关1证实了之前的研究25.比较FEV不能鉴别的被试1(表型3和4),我们发现呼吸困难增加(表型4)的受试者年龄较大,慢性心力衰竭患病率增加,并且轻度超重。我们推测,慢性心力衰竭和体力活动减少可能至少在一定程度上解释了这些受试者呼吸困难的增加。事实上,其他研究发现,即使在轻度至中度气流受限的受试者中,日常活动(在我们的队列中没有评估)也会减少,而且这种减少与呼吸困难增加、慢性心力衰竭和死亡率增加有关26,27.
虽然BOD评分(因此,预测死亡率)在四个确定的表型之间有显著差异,但观察到明显的重叠。事实上,这些表型考虑了BOD评分中没有捕捉到的重要患者特征(如。年龄、加重史、生活质量、共病和抑郁症)。
这些数据对病人的护理有重要的意义。国际指南建议根据COPD的严重程度(通过支气管扩张剂后FEV评估)调整治疗方法1和症状1.我们认为这种策略适用于主要呼吸系统疾病(表型1)的受试者,但不适用于重要肺外疾病的受试者。即。共病(表型4)。以患者为导向而不是单一疾病的指导方针的发展可能对患有多种慢性疾病的受试者的管理非常有用。
这些数据对临床试验也有重要意义。我们发现,具有相似GOLD分期的受试者具有非常不同的临床特征,包括症状、共病和预测死亡率(由BOD指数确定)。我们推测纳入FEV相似的受试者1,但不同的风险或死亡原因,可能导致在COPD受试者吸入疗法的大型治疗试验中报告的阴性结果5,6.的确,相对死亡风险的降低不仅取决于治疗的有益效果,还取决于人群中基线死亡风险的分布以及每个亚组受试者的死亡原因28.高血压患者的死亡风险不仅取决于血压水平,还取决于各种共存的疾病,这一点在高血压患者中得到了最好的强调(如。年龄、糖尿病、高胆固醇和吸烟)28.我们建议未来的临床研究应基于风险评估分析结果(如。死亡风险),而不是单一参数(如。FEV1).
总之,目前的FEV1基于GOLD的分类似乎不适合用于指导治疗和临床试验中的受试者分层,因为它没有区分显着不同表型的受试者。我们的研究描述了一种原始的统计方法,可以识别临床COPD表型。这种方法可以应用于其他COPD队列,以检查不同人群中是否存在相似或不同的表型。这些表型的预后价值也应在纵向研究中进行评估。这些研究将提供关于这些新表型相关性的数据,并将允许比较表型与GOLD分类或复合指数之间的结果预测。我们提出,传播这种原始的方法可以导致更好的表型特征,这可能在日常实践和临床试验中被证明是有用的。我们进一步建议,应该使用这种方法重新分析来自大型临床试验的数据,根据研究开始时的临床特征对患者进行分类。
致谢
倡议BPCO研究小组:G. Brinchault-Rabin (Rennes), P-R。Burgel (Cochin,巴黎),D. Caillaud (Clermont-Ferrand), P. Carré (Carcassonne), P. Chanez(马赛),A. Chaouat (Vandoeuvre les Nancy), I. Court-Fortune(圣埃蒂安),A. Cuvelier(鲁昂),R. Escamilla(图卢兹),C. Gut-Gobert(布雷斯特),G. Jebrak(巴黎),F. Lemoigne(尼斯),P. Nesme-Meyer(里昂),T. Perez和I. tilly - leblond(里尔),C. Perrin(戛纳),C. Pinet(土伦),C. Raherison(波尔多)和N. Roche (Hôtel Dieu,巴黎,法国)。
脚注
编辑评论见第472页。
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支持声明
这项工作由勃林格殷格翰法国公司(巴黎,法国)和辉瑞法国公司(巴黎,法国)提供无限制资助。
权益声明书
这项研究的兴趣声明可以在www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
- 收到了2009年11月5日。
- 接受2009年12月24日
- ©2010人队