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背景集落刺激因子(gm - csf)和骨髓细胞特异表达响应与2019年冠状病毒疾病的病理生理学和严重性(COVID-19)。
方法这个随机序列、多中心、安慰剂对照,双盲研究中,18 - 79岁的成年人(第1部分)或≥70年严重COVID-19(第2部分),呼吸衰竭,系统性炎症(c反应蛋白升高/铁蛋白)收到一个静脉注入otilimab 90毫克(人类anti-GM-CSF单克隆抗体)+标准治疗(NCT04376684)。主要结果是活着,自由的呼吸衰竭患者的比例在28天。
结果在第1部分中(N = 806随机1:1 otilimab:安慰剂),71%的免费otilimab-treated病人还活着,呼吸衰竭至28天与67%的人接受了安慰剂;5.3%的model-adjusted差异没有统计学意义(95% CI−0.8, 11.4;p = 0.09)。一个名义上的重大model-adjusted差异为19.1% (95% CI 5.2, 33.1;p = 0.009)在预定义的70 - 79年子群,但这不是证实在第2部分(N = 350随机)model-adjusted差异为0.9% (95% CI−9.3, 11.2;p = 0.86)。与安慰剂相比,otilimab导致低血清浓度的关键炎症标记物,包括假定的药效学生物标志物CCL17表明gm - csf通路封锁。不良事件严重COVID-19组间可比性是一致的。
结论没有显著差异活着,自由的呼吸衰竭患者的比例在28天。然而,尽管缺乏临床效益,减少炎症标记物与otilimab观察,除了一个可接受的安全配置文件。
介绍
严重COVID-19的特点是呼吸系统和/或multiorgan失败(1]。的一个子集患者显示系统性hyperinflammation包括骨髓细胞反应(特异表达2- - - - - -4]。老年和相关免疫衰老和潜在的并发症可能使病人免疫异常在类似COVID-19 [5,6),增加的风险严重疾病和死亡率(7- - - - - -9]。
集落刺激因子(gm - csf)有牵连在推动hyperinflammation严重COVID-19 [10- - - - - -14据报道),增加循环浓度与COVID-19严重程度和死亡率(12,15]。这可能是由于在骨髓gm - csf细胞激活的假定的角色,分化,生存,和启动增强炎性细胞因子和趋化因子生产,进一步导致骨髓细胞炎症的招聘网站。这个可能会产生一个积极的反馈回路驱动细胞因子和趋化因子生产,hyperinflammation,组织损伤(10,11]。
Otilimab高亲和性,是一个完整的人,anti-GM-CSF单克隆抗体(IgG1λ),减少炎症活动在类风湿性关节炎(RA) (16]。gm - csf抑制与otilimab提出减少促炎细胞因子和趋化因子的产生,降低骨髓细胞迁移,和调节hyperinflammation,导致一种改进的结果严重COVID-19 [10]。otilimab COVID-19-related严重疾病(奥斯卡)试验旨在调查的有效性和安全性otilimab急性呼吸衰竭患者因严重COVID-19和系统性炎症。
方法
研究设计
奥斯卡是一个随机、多中心、安慰剂对照、双盲研究(214094;NCT04376684)在19个国家的121个站点进行(补充材料)。这个顺序的研究是在两部分进行:第一部分患者年龄在18岁到≤79年2020年5月28日至2020年11月15日,最后病人完成60天2021年1月13日。第1部分结果显示一个潜在的好处otilimab一组预定义的患者年龄在70 - 79年。因此,最初的协议修改包括第2部分,只登记病人≥70岁2021年2月15日至2021年6月19日,最后病人完成60天2021年8月16日。
患者随机1:1蒙蔽的方式,使用交互式响应技术(4)的块大小匹配接收otilimab或安慰剂。患者每天监测直到28天(或者直到出院),后续的评估在42至60天。
研究符合赫尔辛基宣言,国际医学科学组织理事会国际伦理准则,国际会议协调,良好的临床实践,适用的特定国家的监管要求。该协议被有关机构审查委员会批准。在报名之前,知情同意是来自病人或其合法授权代表。一个独立的数据监测委员会监控队列选取整个研究的安全性和有效性数据。
病人
符合条件的患者年龄在18岁到79年第1部分和第2部分中≥70年,有一个积极的SARS-CoV-2源于任何验证测试(主要是逆转录-聚合酶链反应),并被送往医院由于放射学证实肺炎与COVID-19一致。所有患者临床状态修改类别5或6的世界卫生组织(世卫组织)顺序量表临床改善(17)(补充的方法),定义为最近发生的氧化损伤,要求高速流氧(≥15 L·分钟−1;5级)、非侵入式通风(和合;5级),或侵入性机械通气(IMV)没有额外的器官支持(类别6)≤剂量前48小时。血清炎症标记物的浓度、c反应蛋白(CRP)或铁蛋白,都要求高于正常的上限。
患者排除如果死亡48 h内预测;他们根据调查者的意见多器官功能衰竭和/或顺序器官衰竭评估(沙发)18)评分> 10;或正在接受体外膜肺氧合血液过滤/透析,或任何类> 1 inotrope /血管加压的。患者接受静脉注射(IV)免疫球蛋白单克隆抗体或免疫抑制剂治疗在过去的3个月或目前接受慢性口服皮质类固醇(> 10 mg·−1强的松或同等)non-COVID-19迹象也被排除在外。提供完整的合格标准的协议(补充材料)。
研究治疗
患者接受单个小时静脉注入otilimab 90毫克或安慰剂第一天和标准的护理(SoC)根据当前临床指南和机构协议。这种药物剂量otilimab预测导致血清浓度剩余∼1周的目标范围内,这被认为是足以抑制gm - csf的预期水平循环/组织和诱导抗炎效果,同时允许恢复正常gm - csf水平在经济复苏阶段,在此期间gm - csf表达可能促进肺修复(10]。
端点和评估
主要终点是活着,自由的呼吸衰竭患者的比例(临床状况:类别1 - 4)至28天。关键二次端点包括全因死亡率在28天(事后第1部分)和60;全因死亡率高达60天;参与者活着,自由的呼吸衰竭7天,14日,42岁和60;在28天恢复时间从呼吸衰竭;时间持续补充氧气到28天的依赖;时间最终重症监护室(ICU)放电28天;时间先出院调查员网站60天(第1部分中截断符号之前修改);时间第一次出院non-hospitalised住所到60天(第1部分中截断符号之前修改);和不良事件(AEs)和严重的AEs(节约)60天。 Exploratory endpoints are provided in the补充材料。
生物标志物和药代动力学(PK)评估
收集血液样本otilimab和GM-CSF-otilimab复杂浓度1天,2、7、14。进一步的细节的PK和我们分析中提供补充材料。
免费的gm - csf是评估使用一个基于单分子阵列超灵敏免疫测定(Simoa™)技术。目标参与估计从target-mediated药物配置模型(19)使用浓度的免费开发的gm - csf基线,随着时间的推移otilimab, GM-CSF-otilimab复杂。
收集血液样本在筛查和天2只(第1部分),4日和7血清炎症标记物浓度的测量,使用ECL-based免疫测定和neutrophil-to-lymphocyte比率(NLRs)来源于临床血液学面板。
统计分析
第1部分和第2部分分别进行分析。统计分析计划中提供全部细节(SAP) (补充材料)。第1部分使用一组序贯设计为多重控制,与临时徒劳和有效性的分析。在第1部分和第2部分,样本大小为800和346名患者提供了约90%和80%电力检测的差异12%和15%,分别在病人活着的比例和自由呼吸衰竭的片面的2.5%显著性水平和一个假定的安慰剂反应率为45%。
主要终点是评估使用逻辑回归,调整治疗,性(第2部分)、年龄、和临床状态基线。缺失的数据在整个主要分析估算使用多个归罪,假设随机数据丢失和协变量调整进行分析。主要终点是还分析了预定义的分层因素根据临床状态、年龄(事后在第2部分中),临床状况,年龄(第1部分),和性(第2部分),按照SAP (补充材料)。
鉴于奥斯卡是一个单剂试验,定量是预期的随机后很快发生,假设任何患者随机但没有接受治疗是那些撤回同意或随机误差。这些病人没有post-baseline数据,人口主要分析包括所有患者随机接受研究药物(修改intent-to-treat[手套])。SAP之前完成临床数据库是锁着的。为了便于解释,双面的假定值显著性水平为5%。
结果
主要终点:病人活着,自由的呼吸衰竭
在第1部分中,71%的患者otilimab集团还活着,自由的呼吸衰竭至28天与67%的人接受了安慰剂;5.3%的model-adjusted差异没有统计学意义(95% CI−0.8, 11.4;p = 0.09) (图2一个)。Model-adjusted差异为病人类别5和6 5.9% (95% CI−0.8, 12.7)和4.6% (95% CI−9.6, 18.8),分别为(图2一个)。在预定义的亚组病人年龄在70 - 79年,model-adjusted差异为19.1% (95% CI 5.2, 33.1;名义p = 0.009);这个响应是一致的临床状态(不管图2一个)。
在第2部分中,52%的患者接受了otilimab还活着和自由的呼吸衰竭至28天与51%接受安慰剂(model-adjusted差异:0.9% (95% CI−9.3, 11.2;p = 0.86]) (图2 b)。患者在5级和6,model-adjusted差异为4.2% (95% CI−6.9, 15.4)和−17.5% (95% CI−42.7, 7.6),分别为(图2 b)。Model-adjusted差异−2.1% (95% CI−14.0, 9.8;p = 0.73) 70 - < 80岁以上的患者7.7% (95% CI−14.7, 30.2;p = 0.51)≥80岁的病人(图2 b)。事后分析主要终点的基线特征提出了补充图S1。
二次端点:全因死亡率
在第1部分中,60天的全因死亡率为23% otilimab组相比,24%接受安慰剂(model-adjusted区别−2.4% (95% CI−8.0, 3.3);p = 0.41) (图3一)。在70 - 79年的子群,有较低的死亡率在60天otilimab (27%)与安慰剂组(41%)(model-adjusted区别−14.4% (95% CI 27.9−−0.9);名义p = 0.04)。
在第2部分中,28天的全因死亡率为37% otilimab组与安慰剂组的41%(相比model-adjusted区别−5.2 (95% CI−15.1, 4.7);p = 0.31) (图3 b)。60天内死亡率为43% otilimab组和安慰剂组45%,model-adjusted区别−2.2% (95% CI−12.4, 7.9;p = 0.67)。死亡率无显著差异在28天或60的预定义的子组中观察到的部分。
额外的辅助和探索性疗效端点
一般来说,没有明显差异的比较分析第1部分手套治疗组之间的人口(数字45,补充图S2A-G)。然而,与otilimab改进与安慰剂观察在70 - 79年子群(图4 b和5 b,补充图S2A-D和7 - 10天),治疗效果明显。
有一个短期的,数值otilimab的好处与安慰剂在大多数比较分析在第2部分中,包括呼吸衰竭、恢复时间以及早期IMV延迟时间;分离观察组在第三天,聚集在第十天(图4 c,补充图S2A, B, E, G)。没有区别otilimab和安慰剂,全因死亡率高达60天(图5 c)。
在探索性FiO端点从基线的变更2,更大的减少在病人接受otilimab等等与安慰剂的第1部分手套人口,70 - 79年子群,第1部分和第2部分手套人口多达14天(补充图S2H)。
安全的端点
在两个部分,没有相关的安全信号otilimab被确定。整体安全的发现,包括了AEs的范围和节约,是严重的反射COVID-19人口,也没有临床意义的AEs的差异,包括二次感染的比例,观察(表2)。
生物标记物
类似的自由观察gm - csf含量在基线和第一天(两个部分表1和补充表S1)。在第1部分中,自由的gm - csf水平otilimab手臂在第二天,近端C马克斯都减少了至少95%,平均的0.037 ng·L−1样品255/381(67%)低于检测下限的量化(0.036 ng·L−1);在安慰剂组保持不变。第二天数据没有收集在第2部分中,和发布时间2数据不可用。
Otilimab还诱导迅速减少其他关键炎症标记物与安慰剂比较灌注后的7天内(补充图S3)。数据从70 - 79岁组的第1部分类似于第1部分人口。在这两个地区,更大的削减白介素6 (IL)和IL - 10和otilimab观察与安慰剂在2和/或4天,第七天收敛。从基线两组CRP浓度下降,尽管第2部分显示更大的削减otilimab白天7。CC趋化因子配体(CCL) 17浓度增加在安慰剂组,但不是otilimab组在这两个部分,从基线和减少更大的观察NLR otilimab天4和7在第2部分中;然而,与安慰剂效应研究之间的不同部分,也观察到的模式对巨噬细胞趋化蛋白1 (MCP-1)和引发。
PK
类似的血清浓度的otilimab (补充图S4和表S1)和GM-CSF-otilimab复杂的浓度(补充图S5和表S1)观察两部分。目标接触模型预测为91%、74%和23%的目标约定在第二天,4和7,分别。
所有病人在两个部分,PK model-derived意味着otilimab曝光参数,最大浓度(C马克斯)和曲线下面积(AUC), 18.9的单剂量90毫克,μg·毫升−1和50.7μg *天·毫升−1,分别。人口的清除率otilimab为1.67 L·天−1,有效半衰期为3.65天。
呼吸衰竭的临床反应(病人活着和免费的28天,60天,所有原因死亡率和改善临床状态随着时间)当分层的安慰剂,四分位数otilimab曝光(AUC或C马克斯)认为otilimab暴露与更高更好的响应(补充图S6);然而,最低四分位数组患者比服用安慰剂的那一组更糟糕的反应。天7和14数据活着,自由的呼吸衰竭患者的比例是类似于28天的数据。之间没有明显的关系曝光和严重感染或CRP的变化,il - 6, CCL17或MCP-1。
讨论
在这个大型研究的住院成人COVID-19年龄在18 - 79(第1部分)和≥70年(第2部分),管理otilimab没有显著差异活着,自由的呼吸衰竭患者的比例在28天。
在第1部分中,otilimab与无意义的增加活着,自由的呼吸衰竭患者的比例在28天。然而,更多的患者在一个预定义的70 - 79岁组接收otilimab遇到这个端点与接受安慰剂。也有相应的降低全因死亡率在60天。免疫衰老和“inflammaging”,与免疫系统的正常老化有关,可能与COVID-19不当,使老年患者骨髓cell-driven hyperinflammation [5,6]。进一步的证据出现在第1部分分析支持gm - csf和骨髓细胞的潜在作用COVID-19发病机理(10- - - - - -13]。
基于第1部分的发现和观察到的高死亡率在老年患者严重COVID-19 [9第2部分),专门评估潜在的临床益处≥70岁的病人。然而,这个扩展的研究并没有证实otilimab和安慰剂之间的显著差异主要终点观察第1部分中。尽管一个可靠的假设,观察在一群很可能在第1部分中是由于机会。其他混杂因素也可能导致不同的结果,包括病人人口的轻微变化,风险配置文件,和临床状态之间的部分,除了可变性死亡率跨地域(20.),改善SoC和病人管理和不断变化的患病率和毒性病毒变种的不同阶段大流行。估计额外研究的局限性包括使用出生日期(只有记录的出生年份)来确定病人的年龄和低的病人数量在某些子组,这使得很难执行一些sub-analyses。
系统目标参与水平低后第四天可能影响疗效。然而,最低otilimab暴露患者通常有一个临床反应比接受安慰剂的病人。这表明潜在的PK和响应之间的双向互动,即更严重疾病患者otilimab间隙增加,导致一个明显的我们的关系。因此,我们的数据不能说明高剂量的otilimab是否会提供任何额外的好处。此外,虽然一个潜在的早期观察呼吸状态的好处在第一∼10天的剂量在第2部分中,明显的好处在≥70岁组第1部分中只观察到第十天之后,尽管减少otilimab浓度在1 - 7天,建议推迟治疗的效果。因此,多个剂量可能没有更有效。然而,考虑到研究结果的整体利益在大多数比较分析到28天≥70岁组的第1部分没有复制在第2部分(除了FiO下降2要求),尽管类似的人口,观察到的差异部分在研究的早期阶段不太可能是真的。
在奥斯卡的两个部分,otilimab治疗导致低浓度otilimab假定的药效学生物标志物的活动,CCL17 [227天)的和没有收敛与安慰剂,表示目标成功参与和抑制通路的下游gm - csf。炎症标记物il - 6和il - 10通常增加住院患者COVID-19和与疾病严重程度相关23]。在恢复研究中,抑制il - 6降低死亡率和改善临床结果(24]。这些细胞因子的减少与otilimab观察临床恶化可能会延迟观测在第2部分的第一周。然而,otilimab聚合与安慰剂组第七天,与从95%减少目标参与年底注入到第七天的23%。这可能是由于比先前观察到的有效半衰期短otilimab COVID-19患者。
高架NLR是重要的预测疾病(25提出了),中性粒细胞在COVID-19肺炎(一个重要的角色2,4,26]。Otilimab与减少NLR从基线到第七天在第2部分中,这表明早期减少循环中性粒细胞数量和/或重新hyperinflammatory反应的淋巴细胞和潜在的抑制后gm - csf抑制(26,27]。所有观察到的生物标志物的变化是系统性的,目前尚不清楚这些变化反映在肺部,在多个机制可能会导致肺损伤。
otilimab缺乏临床有意义的好处在这个严重COVID-19人口可能是由于高度复杂,只有部分特征多种细胞因子,趋化因子和细胞组件参与COVID-19病理生理学。新的证据不断出现,联合疗法,针对多个通路(28,29日),被采纳到治疗方案和指导方针(1]。此外,干预的时机可能是关键。奥斯卡包括已经深刻的呼吸衰竭患者和系统性hyperinflammation。然而,机会之窗可能存在hyperinflammation的早期阶段,在发展严重呼吸衰竭(11]。这是LIVE-AIR研究的结果,提出的anti-GM-CSF lenzilumab高出少有效的患者CRP浓度(30.]。两个部分的奥斯卡证明otilimab减少FiO的能力2更迅速地在所有年龄组12 - 14天。这个明显改善肺部气体交换不是,然而,与改善临床结果。
最近在体外研究表明,绑定SARS-CoV-2飙升的直接诱发gm - csf循环单核细胞分泌的蛋白质,提供进一步的证据作用gm - csf的病毒的免疫反应31日]。然而,临床anti-GM-CSF各COVID-19试验疗法产生了不同的结果。的anti-GM-CSFRαmavrilimumab演示效果在第二阶段试验(32];然而,第三阶段试验不满足主要终点,导致其在COVID-19中止(33]。Anti-GM-CSF namilumab证明降低CRP的催化剂试验和临床改善趋势,但这些结果的研究是没有动力34]。最后,虽然LIVE-AIR表明,早期干预lenzilumab降低CRP和改善生存的可能性没有通风(30.,35),这是不支持的ACTIV-5 / BET-B审判lenzilumab + remdesivir,未能满足相同的生存没有通风(主要终点36]。此外,lenzilumab死亡率没有显著提高在整个人口的试验(30.,36]。这个不确定的证据,造福anti-GM-CSF单一疗法在COVID-19可能与疾病严重程度不同的患者群体和不同的研究中使用的不同的端点。然而,炎性生物标志物的发现奥斯卡继续支持正在进行的评估otilimab在其他免疫炎症条件。实际上,后两个阶段2对RA的研究[16,22),一个大型全球第三阶段RA项目正在进行(37- - - - - -39]。
奥斯卡的AE率作为人口预期严重COVID-19肺炎,最常见的SAE是呼吸衰竭。没有临床意义的差异观察所有AEs之间,包括,重要的是,COVID二次感染的发病率,没有安全信号相关otilimab治疗被确定。
单剂治疗otilimab没有改善病人活着和自由呼吸衰竭的比例在28天。目标参与和减少炎症标记物被观察到,除了一个可接受的重症患者人群的安全性。
确认
我们感谢所有参与这一重要的病人的研究。我们感谢礼物Nyamundanda和约翰内斯·科德宝的生物标志物分析工作;全球临床业务交付经理、凯举起和杰克Siderfin;和全球研究数据管理员,山姆Birleson,劳伦斯·哈维,Oyiza Momoh。医学写作支持,编辑的形式检查,图发展,和帮助提交,由利提供O 'Connor-Jones博士和克莱尔·坎宁安,博士的Fishawack邮戳有限公司英国Fishawack健康(由葛兰素史克)的一部分。
脚注
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数据可用性:葛兰素史克使得可用匿名个人参与者从介入临床研究数据和相关文档,评估药物批准的建议提交给www.clinicalstudydatarequest.com。访问研究,重新分析的原始数据,其他类型的葛兰素史克公司赞助的研究、学习文件没有患者的立场数据,和临床研究未列出,请提交一个查询通过网站。“cd_value_code = "文本
数据共享声明:葛兰素史克使可用匿名个人参与者从介入临床研究数据和相关文档,提交评估药品批准的建议www.clinicalstudydatarequest.com。访问研究,重新分析的原始数据,其他类型的葛兰素史克公司赞助的研究、学习文件没有患者的立场数据,和临床研究未列出,请提交一个查询通过该网站。
资助者:葛兰素史克公司;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/100004330。
资金来源和作用:本研究(GSK ID: 214094;NCT04376684)是由葛兰素史克。2013年,葛兰素史克全球独家责任otilimab(以前MOR103) MorphoSys AG)对所有所有治疗领域的开发和商业化活动。这项研究是支持在英国国家卫生研究所(NIHR)综合研究网络(CRN)紧急公共卫生临床试验方案和NIHR纽卡斯尔老化和长期生物医学研究中心的条件。作者的观点是那些不一定(s)和那些NIHR或英国卫生部和社会关怀。
作者的贡献:葛兰素史克作者造成了观念、设计和分析的数据。研究调查了数据的采集。所有作者导致数据解读、起草或批判性修改这篇文章。所有作者提供最终批准和协议的责任。
利益冲突:JP, DB, AC, KD,科幻,AG)、KH、DI, EJ, DL, SM,因为,LS,是的,RW,毫升是葛兰素史克公司的股东和/或雇员。
利益冲突:AB, XBR, HB, HC, GJC, JdMD, PD,男朋友,TH, JDI, NK, TK, JCL, PMA,厘米,调频,毫米,元,GP,莱斯,z, MS, ES, CS, NT,刘日东被调查者在奥斯卡的试验,是由葛兰素史克。
利益冲突:XBR担任临床试验研究者为阿斯利康和Zambon。
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利益冲突:JDI收到葛兰素史克研究经费,詹森,和辉瑞公司和个人费用从AbbVie BMS,基列,罗氏公司和联合,所有提交的工作外,以及支持事件考勤从礼来公司和基列地。
利益冲突:AB收到葛兰素史克咨询费用。
利益冲突:厘米已经收到了来自美国国立卫生研究院的研究经费,美国国防部,以病人为中心的结果研究所、葛兰素史克、阿斯利康。
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利益冲突:GJC收到ALung技术公司的研究资助,美国放射学院,美国肺协会、阿斯利康、BioScale Inc .,勃林格殷格翰的发言,呼吸疗法,COPD基金会Coridea /·阿里·齐达内,乌鸦座,博士凯伦·伯恩斯圣迈克尔医院的Fisher & Paykel医疗有限公司,加拉帕戈斯群岛NV,葛兰素史克,Kinevent, Lungpacer医疗公司,国家心脏,肺和血液研究所Nurvaira公司,以病人为中心的结果研究所、肺纤维化基金会PulmonX, Respironics Inc, Respivant科学、蒸发蒸腾Inc .,管家圣伊丽莎白的波士顿公司的医疗中心,和Veracyte公司;收到安进的个人费用,阿斯利康,勃林格殷格翰的发言,Broncus医疗、CSA医疗、EOLO医疗、联欢晚会疗法,葛兰素史克,赫利俄斯医疗、离子,默克,美敦力公司,Mereo生物制药,NGM生物制药,诺华,奥林巴斯,PulmonX, Respironics Inc, Respivant科学,实现集团和维罗纳制药。
利益冲突:约是阿斯利康的员工和股东,股东和葛兰素史克公司的前雇员。
利益冲突:LES报告持有股票在强生(Johnson & Johnson)和百时美施贵宝,和参加圣十字医疗机构审查委员会。
利益冲突:z接到Karyopharm研究经费。
利益冲突:女士是一名调查员在不同试验由罗氏、阿斯利康和已收到付款从基列科学讲座。
利益冲突:ES参与数据安全监测委员会/顾问委员会,并已收到咨询费和酬金,葛兰素史克,詹森和基列地。
利益冲突:垫收到服务的收费IDMC在这项研究中,以及在数据安全监测委员会/顾问委员会对光谱诊断公司,ReAlta生命科学公司,Celltrion公司,阿斯利康,分子伴侣AG)。此外,垫了一个研究合同Edesa生物技术研究公司,RevImmune SAS,光谱诊断,除了航空公司,国家卫生研究院和NHLBI。
利益冲突:DW收到服务的收费IDMC在这项研究中,对阿斯利康作为研究评判员,和报告咨询费用和/或从基列和赢家谢礼。
利益冲突:JdMD, HB、JCL PMA, TH, GP, NT, MS, NK, TK,欧美,MM没有其他利益冲突声明。
- 收到了2021年7月2日。
- 接受2022年8月24日。
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