文摘
背景慢性痰生产对生活质量的影响,是许多呼吸道疾病的一个特征。识别的基因变异与慢性疾病无关的样本可以改善痰生产理解其原因和确定新的分子靶点治疗。
方法我们进行了全基因组关联研究(GWAS)在英国生物库慢性痰生产。信号会议全基因组意义(p < 5×10−8)在额外的独立研究,调查fine-mapped和假定的因果基因通过基因表达分析。gwas的呼吸特征被审问识别信号是否由现有的呼吸道疾病病例和变体中有进一步追究广泛使用phenome-wide协会研究(PheWASs)多效性的影响。
结果从GWAS的9714例48 471控制,我们确定了六个小说全基因组重要信号等慢性痰生产信号在人类白细胞抗原(HLA)轨迹,染色体11粘蛋白位点(包含MUC2,MUC5AC和MUC5B),FUT2轨迹。独立研究支持的四种常见变体协会总样本量2203例和17 627控制。粘蛋白位点信号之前被报道与严重哮喘。HLA信号fine-mapped苏氨酸,精氨酸的氨基酸变化频率(36.8%)在HLA-DRB1 (HLA-DRB1 * 03:147)。附近的信号FUT2与多个基因的表达包括有关吗FUT2的方向,影响组织的依赖。我们PheWAS识别广泛的关联包括血细胞性状、肝生物标志物、感染、胃肠道和眼球运动疾病和呼吸道疾病。
结论小说的信号FUT2和粘蛋白位点表明粘蛋白fucosylation可能是一个司机的慢性痰生产即使没有诊断呼吸道疾病,并提供遗传支持这个途径作为治疗干预的目标。
文摘
全基因组关联研究在英国生物库识别六小说位点与慢性痰生产有关人口在疾病全基因组意义不可知论者。这些措施包括FUT2轨迹,凸显出一个可能的药物开发的目标。https://bit.ly/3IRVJeT
介绍
增加痰生产对日常活动和生活质量的影响,许多呼吸道疾病的和是一个共享的功能。在世界范围内,有5.45亿人有慢性呼吸道疾病,与那些与慢性痰生产包括慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、慢性支气管炎和囊性纤维化。慢性呼吸道疾病是全球第三大死因,2017年与391万人死亡(1]。
慢性疾病痰生产的决定因素不完全理解2]。大多数研究痰过剩的生产一直在主题与慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病,降低肺功能(3,4)和更高风险的恶化和呼吸道症状(5]。痰生产过剩的风险因素包括吸烟、职业和环境污染物(4,6- - - - - -8]。目前药物治疗慢性痰生产一般不影响痰的生产速度,但作为黏液溶解的和祛痰剂(9- - - - - -11]。
全基因组关联研究(gwas)强调潜在通路一系列呼吸特征和疾病,并强调了潜在的相关药物靶点[12,13]。以前的gwas痰生产(14- - - - - -17)没有发现任何基因组重要发现。
我们提出,识别相关的遗传变异与慢性痰生产在一般人群大样本可以提高理解其原因和确定新的分子靶点治疗。为了验证这个假设,我们承担风险的GWAS慢性痰生产471年9714例48从英国生物库控制,和协会寻求复制信号在五个额外的独立研究共计2203例和627控制。我们执行phenome-wide协会研究(PheWASs)基因表达数据描述协会和审讯信号并确定哪些基因可能会推动这些信号。
方法
研究人群
慢性痰生产信息从网上获得终身职业调查,邮件到324 653年英国生物库参与者与现有的电子邮件地址2015年6月和9月间,取得了38%的反应率(31%的所有的联系提供了一个完整的完成问卷(18])。在这项研究中,我们定义的情况下,那些问题的回答“是的”“你咳痰痰/ /粘液日常吗?”(英国生物库数据字段22504;总共有121 283名参与者提供了一个“是”或“不”响应)。控制被定义为那些对这个问题回答“不”。例和控制进一步限制的基因所决定的欧洲血统,正如前面定义的(19),吸烟的数据可用(英国生物库数据字段20160)。相关个人被移除,的情况下保存在控制不包括一对(或更多)相关的个人(英国生物库数据字段22021;“相关”定义为一个国王亲属系数≥0.0884,相当于二级亲缘或接近)。有关对在案件或控制,最低的个体基因型missingness(英国生物库数据字段22005)被保留。从所有可用的控件,我们定义了一个子集的控制类似的年龄(英国生物库数据字段34)和性(英国生物库数据字段31)分布的情况下在1:5的比例情况。
人口统计和呼吸的特点,使用以下定义:控制派生医生诊断哮喘(英国生物库数据字段22127),严重哮喘(如前所述20.]),医生诊断慢性支气管炎(英国生物库数据字段22129),咳嗽大多数日子里(英国生物库数据字段22502)、吸烟状态(英国生物库数据字段20160),慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金)1 - 4和2 - 4阶段(使用基线定义肺量测定法(如前所述)(19,21)、支气管扩张和囊性纤维化(补充表S1和S2)。
英国生物库有道德西北——Haydock研究伦理委员会的批准(21 /西北/ 0157)。所有参与者提供的书面知情同意。
GWAS慢性痰生产
v3的基因数据发布2018年3月英国生物库数据,估算单体型参考财团面板r1.1 2016,全基因组关联,用于给27 317 434个变异进行分析。
协会执行测试使用逻辑回归在叮铃声2.0[加性遗传模型22)与年龄、性别、数组的版本,从不/ ever-smoking地位和10主成分的祖先不。变量被排除在外,如果他们有一个归责质量信息得分< 0.5或轻微的等位基因数(MAC) < 20。协会信号被认为是全基因组显著p < 5×10−8。使用1 mb独立信号最初定义的窗口(500 kb的哨兵变种),然后使用条件分析实现GCTA-COJO [23]。所有变种为基因组构建GRCh37坐标。创建地区土地使用LocusZoom [24]。
复制
我们寻求复制五一般人群组的调查参与者慢性痰生产:一代苏格兰(25],超过研究[26],生命线1,生命线2和Vlagtwedde-Vlaardingen [17]。提供进一步的细节补充材料。
此外,初级保健的重叠与慢性痰痰码生产问题(英国生物库数据字段22504)评估确定初级保健代码是否可以用来定义一个额外的独立病例对照数据集从那些在英国生物库没有回应网络终身职业调查(补充材料)。
精细定位
我们进行了贝叶斯所有全基因组精细定位重要的信号,没有在人类白细胞抗原(HLA)地区定义99%可信的变体,即。集99%的变异可能包含真正的因果变异(假设已经测量)。
fine-map信号在HLA区域(染色体29 607 078 - 33 267 103 (b37))到一个特定的HLA基因等位基因或氨基酸的变化,我们发现样品使用IMPUTE2 re-imputed v2.3.1参考面板使归责424经典HLA等位基因和1276个氨基酸的变化描述的Jiaet al。(27]。然后重复协会测试如前所述。
协会信号映射到假定的因果基因
我们使用功能注释和colocalisation表达数量性状基因座(eQTL)信号来识别假定的因果基因在每个信号。
注释的变异使用筛选[执行每个可信集28),PolyPhen-2和CADD使用合奏GRCh37变异效应实现预测(VEP) [29日],与FATHMM [30.]。变体被注解为有害如果他们被筛选标记有害,可能损害或可能损害PolyPhen-2,破坏了FATHMM(指定的“遗传疾病”选项“编码变异”的方法,利用“减重”预测算法),或有一个CADD比例分数≥20。
我们查询了哨兵GTEx V8中的变异(31日和蓝图32)(见补充表S3组织的列表)。我们测试了colocalisation GWAS和eQTL信号使用coloc [33];H4 > 80%被用来定义一个共同因果变异eQTL和GWAS信号。
协会与其他表型
调查是否与痰生产的信号是由潜在的呼吸表型的情况下,查找每个信号进行了14呼吸或呼吸相关特征从GWAS结果:严重哮喘(n情况下n = 5135,控制= 25 (675)20.),肺功能(在1 s (FEV用力呼气量1)、用力肺活量(FVC), FEV1/ FVC和最大呼气流量(PEF)) (n = 400 102) (19),呼吸道感染(n情况下= 19 459 n控制= 101 (438)34),慢性咳嗽(n情况下213年= 15,n控制731年= 94),慢性支气管炎(n情况下n = 977,控制967年= 108),特发性肺纤维化(IPF) (n情况下n = 2668,控制= 8591)[35发病的年龄),吸烟特征(吸烟(n = 124 590),戒烟(n情况下649年= 141,n控制= 27 321),每天吸烟(n = 120 744)和吸烟启动(n情况下772年= 170,n控制和哮喘(n = 212 859))情况下= 23 948 n控制= 118 (538)36]。吸烟的特征结果从英国生物库组件的Jianget al。(37];慢性咳嗽、慢性支气管炎为本研究使用英国生物库数据定义(补充材料)。哨兵的变体不是查找可用的数据集,我们利用另一种变体从可信集后验概率最高的因果。84年Bonferroni调整协会测试应用需要p < 5.95×10−4为协会列为具有统计学意义。推算HLA基因等位基因或氨基酸变化在HLA区域用于信号。
调查协会的慢性sputum-associated与更广泛的表型变异,我们执行一个PheWAS 2172年英国生物库特征(错误发现率< 0.01;补充材料)和搜索门户开放目标基因(p < 5×10−8、版本0.4.0 (bd664ca);2021年4月16日访问(38])。使用DeepPheWAS PheWAS推算HLA等位基因的表现(补充材料)[39]。
敏感性分析
进一步调查与风险相关的变异的影响是否慢性痰生产——之间的差异和不吸烟者,或个人之间有无慢性呼吸道疾病史(spirometry-defined COPD黄金1 - 4,医生诊断哮喘或医生诊断慢性支气管炎),我们测试了前哨变异的协会——不吸烟者和那些没有单独慢性呼吸道疾病的证据。另外我们评估是否男性和女性之间的关联不同的时间的调查(英国生物库数据字段22500)。最后,我们评估是否调整目前的吸烟(英国生物库数据字段22506)(而不是- - - - - -与never-smoker状态)的影响结果。
结果
总共10 481名参与者回答“是”的问题“你咳痰痰/ /粘液日常吗?“802年和110年说“没有”(补充表S4)。排除那些缺失基因型和必要的协变量数据,和那些基因决定的欧洲血统,共发生9714例和48 471控制(图1)包含在GWAS。Ever-smoking和呼吸道疾病越来越普遍的情况下比在控制(表1)。基因控制通货膨胀因子(λ)为1.026,所以没有调整测试统计数据应用(补充图S1)。六个独立的小说信号满足阈值的全基因组意义p < 5×10−8(表2和补充图S2)。这是四种常见变异信号(小等位基因频率> 5%)或接近MUC2,FUT2,HLA-DRB1和NKX3-1,两个intronic罕见的变异信号(小等位基因频率< 1%)OCIAD1和NELL1(图2)。
没有系统性的差异被认为在尺度效应对吸烟情况进行了统计处理时,由慢性呼吸道疾病的历史,通过性,调查的时间或当包括吸烟现状作为协变量(补充表S5和补充数据S3-S8)六个哨兵变体。通过比较初级保健有关的调查结果和数据显示,初级护理规范调查结果没有足够的代理(补充材料)。我们寻求复制在五个独立军团总样本量1977例和17 627控制;复制数据从所有五个军团只可用的FUT2轨迹。虽然没有一个信号满足标准意义的荟萃分析复制军团,影响的方向与发现的结果是一致的或接近的信号MUC2,FUT2,OCIAD1,HLA-DRB1和NKX3-1,除了信号NELL1和HLA-DRB1也增加了在意义复制和发现结果meta-analysed (表2,补充表向和补充图S9)。
小说对慢性痰生产
HLA位点
HLA信号fine-mapped苏氨酸,精氨酸的氨基酸变化频率(36.8%)在密码子233的外显子5HLA-DRB1(HLA-DRB1 * 03:147),与降低风险(或0.91 (95% CI 0.88 - -0.94))慢性痰生产(p = 3.43×10−9)。在连锁不平衡氨基酸变化是GWAS哨兵变体rs374248993 r(连锁不平衡2= 0.74,HLA-DRB1 * 03:147)和信号rs374248993氨基酸变化时衰减条件(S10和S11补充数据)。
HLA-DRB1 * 03:147明显与FEV吗1,FEV1/ FVC和PEF全基因组意义(p < 5×10−8)(图3和补充表S6)。与慢性痰的风险增加相关的氨基酸生产(苏氨酸)与肺功能增加有关;这没有先前报道。HLA PheWAS识别多个重大关联HLA等位基因与风险增加有关的慢性痰生产范围广泛的定量特征(如。血细胞性状和肝脏生物标记)和疾病(包括降低胃肠道和眼球运动的疾病风险,和支气管扩张和哮喘的风险增加)(补充表S7)。
MUC2轨迹
粘蛋白位点信号(rs779167905等位基因T),慢性痰生产与风险相关的等位基因与哮喘的风险增加也显著相关(或1.06;p = 0.0027)和严重哮喘(或1.13;p = 6.3×10−7),增加FVC(β= 0.0087;p = 6×10−4)和减少风险的IPF(或0.84;p = 7.5×10−6)(图3和补充表S6)。没有关联的基因表达rs779167905 GTEx或蓝图。然而,我们曾表明,代理rs779167905 (rs11602802, r2= 0.94)与mRNA水平有关MUC5AC在支气管上皮刷样品收集的哮喘病人,风险等位基因是与升高有关MUC5AC表达式[20.]。
全基因组重要协会与IPF (40和严重哮喘20.)曾被报道在这11号染色体位点,所以我们进行了一个有条件的分析,确定前慢性痰生产信号是独立于这些信号。重复这个变体的协会测试条件反射之前报道的变体(rs35705950 [40]和rs11603634 [20.)发现,慢性痰生产GWAS信号是IPF的独立信号(rs779167905,条件p = 1.18×10−10),但并不是独立于之前报道的严重哮喘信号(rs779167905条件p = 0.0039) (补充图S12和向)。此外,IPF rs779167905协会(使用代理单核苷酸多态性(SNP) rs10902094)也减毒rs35705950当条件(或0.99;p = 0.784)。
我们PheWAS遗传学门户分析识别,和开放的目标MUC2轨迹信号(rs779167905)等位基因与风险增加有关慢性痰生产(T等位基因)与哮喘的风险更高,与哮喘有关的特征在其他研究41- - - - - -43)和胆囊疾病的风险较低(补充表S7和S8)。
FUT2轨迹
的FUT2可信集包括两个变量,使用VEP带注释的功能。这包括stop-gain变体FUT2r (rs601338连锁不平衡2与前哨rs492602 = 0.992)和附近的一个错义变体(rs602662, r2与前哨rs492602 = 0.882),导致等位基因的甘氨酸,丝氨酸氨基酸变化与慢性痰生产风险等位基因(呈正相关S9 / S10补充表)。
rs492602在哨兵变体FUT2轨迹与基因表达有关FUT2,NTN5,RASIP1,SEC1P和MAMSTR,有支持colocalisation eQTL GTEx V8和GWAS信号在多个组织(图4和补充表S11)。的风险增加慢性痰生产一直与表达增加有关NTN5和MAMSTR通过一系列的组织。相比之下,的方向FUT2表达信号不同的组织,与慢性痰生产相关的风险增加的表达下降FUT2在大脑组织和增加了胃肠组织的表达。没有关联肺组织和上呼吸道组织目前还不清楚。
哨兵的变体FUT219号染色体区域信号(rs492602) FEV与肺功能相关的措施1/ FVC和PEF (p = 2.2×10−6和p = 1.1×10−6分别),慢性痰生产风险等位基因(G)与肺功能下降(图3和补充表S6)。
我们PheWAS和开放门户分析目标基因变体识别141协会跨越多个疾病领域,表型和生物标记物(补充表S7和S8)。总之,与慢性痰生产的风险增加相关的等位基因与胆结石的风险增加有关42,44,45),1型糖尿病(46和克罗恩氏病47- - - - - -50),高维生素B12 (51- - - - - -54)和胆固醇和脂肪代谢产物(41,42,55- - - - - -59)、高血压、心血管疾病(41,42,44与相关后遗症[],过量的酒精44,60- - - - - -62年],流行性腮腺炎的风险增加和降低儿童耳部感染的风险63年]。风险较高的慢性痰生产也与更高水平的γ-glutamyl转移酶有关,总胆红素和天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸转氨酶和碱性磷酸酶水平较低。
其他小说位点
使用功能注释的变异和eQTL分析,没有假定的因果基因可以被分配到附近的信号OCIAD1和NELL1。有一个colocalising eQTLSLC25A37在NKX3-1轨迹与慢性痰生产的风险增加与减少的表达有关SLC25A37在大脑皮层(补充表S11和补充图S14系列)。
讨论
我们描述一个GWAS慢性痰生产识别基因组重要的信号,和我们的小说研究结果表明基因参与粘蛋白生产和fucosylation,以及HLA二类组织相容性抗原,HLA-DRB1。我们提供功能性证据表明,苏格兰民族党信号识别与基因的表达有关FUT2,MUC5AC和SLC5A37。
吸烟被认为是吐痰,过剩的主要原因,同时也与慢性感染有关,减少肺功能和对慢性呼吸道疾病的易感性。通过遗传协会信号的识别独立的吸烟和慢性呼吸道疾病的历史,然而我们的研究却显示的价值研究disease-relevant表型在一个非常大的人口是呼吸道疾病或吸烟状态无关。
最重要的信号与基因FUT2的作用已被广泛研究血型抗原表达与胃和呼吸道感染。FUT2编码fucosyltransferase 2介导的岩藻糖转移到终端半乳糖在多糖链的细胞表面糖蛋白和糖脂。FUT2创建一个可溶性前驱低聚糖叫做H抗原,FuC-α((1、2)Galβ-),这是一个重要的基质中的最后一步可溶性ABO血型抗原合成途径。的FUT2位点等位基因与风险增加有关的慢性痰生产研究与废话等位基因导致灭活FUT2导致nonsecretory表现型的ABO血型(H)血型抗原(64年为纯合子的运营商。这个无稽之谈等位基因频率(rs601338等位基因)的25 - 50%在南亚,欧洲和非洲的人口,但很少见(< 1%)在东亚人群(65年]。候选基因研究的轨迹已经确定,nonsecretors(风险增加慢性痰生产根据我们的研究)的风险较低幽门螺杆菌感染(66年轮状病毒感染(),67年,68年),诺瓦克病毒感染(69年- - - - - -71年),婴儿(12 - 24个月)呼吸道疾病(72年)、哮喘急性加重(73年],中耳炎[74年),在non-cystic纤维化支气管扩张和恶化铜绿假单胞菌呼吸道感染在同一组75年),减缓艾滋病的病程的一些证据71年)、肺炎球菌和脑膜炎球菌感染的风险更高(76年]。另一个变体的T等位基因在高在这个位点连锁不平衡(rs681343, r2与rs492602 = 0.996),与风险增加有关慢性痰生产在我们的研究中,最近被报道与风险增加有关的人类多瘤病毒1 (BKV)病毒感染,以抗体反应(77年]。最近的GWAS的危重2019例冠状病毒病(COVID-19) (n情况下= 7491)显示,慢性粘液生产风险等位基因(G)的rs492602预防life-threating COVID-19(或0.88 (95% CI 0.87 - -0.90);p = 4.55×10−9)[78年]。然而,这个发现不是最新COVID-19宿主基因复制的倡议的结果类似的表型(79年]。这个信号的不同方向的影响在不同的表型可能解释为苏格兰民族党影响FUT2表达在不同细胞和组织类型。进一步有针对性的实验相关的细胞和组织类型需要阐明这个定义可能针对FUT2直接或间接的影响。
抗原表位由FUT2 fucosylated扮演一个角色在信息交互,包括宿主相互作用[80年,81年),以及调节与肠道菌群的互动,从而影响其组成(82年- - - - - -85年]。宿主-病原体绑定虽然没有直接证据生成FUT2 nongastrointestinal感染的抗原表位,有证据表明FUT2可以影响不具约束力配体如唾液酸(86年]。唾液酸结合已被证明是重要的腺病毒在细胞模型绑定(87年)和调制这个绑定已经涉及作为腮腺炎感染风险增加的可能机制(63年]。
FUT2黏蛋白的功能也可能是关键,包括那些由基因编码在我们的其他重要地点(例如MUC2,MUC5AC和MUC5B)。黏蛋白是一种气道粘液和MUC5AC的主要成分是主要gel-forming粘蛋白分泌气道上皮细胞。FUT2可能发挥关键作用MUC5AC监管导致粘液生产过剩或其粘度增加,一个共同的特征观察患者的气道阻塞性疾病包括哮喘、支气管炎和慢性阻塞性肺病。分析低聚糖释放不溶性结肠黏蛋白,主要由质谱显示Muc2,完全缺乏终端fucosylationO -与低聚糖在Fut2-LacZ-null老鼠88年]。FUT2也被确定O -糖基化模式Muc5ac在老鼠89年]。的重要信号MUC2在我们分析并不是独立于之前报道的严重哮喘信号(20.),MUC5AC也受到牵连,最有可能的因果基因利用支气管上皮细胞的基因表达数据。在我们继续研究表明信号(rs11602802用作代理)与mRNA水平MUC5AC在支气管上皮刷样品收集的哮喘病人,风险等位基因是与MUC5AC升高有关。还有一个无意义的趋势MUC5B mRNA水平减少严重哮喘风险等位基因的存在。这些体外观察最近在鼻腔上皮细胞刷样品复制一个独立队列和扩展显示这个信号(rs12788104在可信的MUC2信号)调节蛋白MUC5AC的水平在体外使用鼻上皮细胞从组受试者在气液界面模型(90年]。尽管我们的分析没有识别的协会MUC2与COPD-related特征(FEV轨迹1和FEV1/ FVC),最近的一项研究也强调了MUC5AC作为COPD预后的潜在生物标志物(91年]。
特定的等位基因被发现说明信号在HLA区域(有联系HLA-DRB1 * 03:147(92年)最近才被报道和如此有限的信息功能。协会的等位基因与其他GWAS特征进行解释时应特别谨慎高整个地区的连锁不平衡。此外,协会的等位基因与增加痰生产和增加肺功能提醒我们,增加痰生产环境的侮辱和适应性免疫反应的一部分目标粘液生产方法还必须考虑潜在的负面影响减少痰生产。
我们只报告慢性痰生产协会信号与协会信号的重叠基因表达调控有统计支持,这些信号有着因果变异。除了全面PheWAS外,我们提供更深入的评估协会有关呼吸道表型,突显出以前未报告的关联与肺功能HLA-DRB1和FUT2信号。
只有英国生物库的子集参与者提供痰生产问题的答案,我们认为我们可以定义一个复制从其余病例对照数据集> 300 000名参与者使用初级保健数据。然而,评估初级保健的阳性预测值编码吐痰,问卷数据相比,非常低(补充材料)。这可能反映了低利用率的痰码在初级保健或参与者没有报道这个症状他们的全科医生。我们获得的支持证据4的信号利用数据5一般人群组。有限的样本大小(复制的案例样本容量的23%大小可发现)显示统计学意义的复制能力的影响。此外,我们注意到,三个复制的军团(生命线1,生命线2和Vlagtwedde-Vlaardingen),痰生产问题关于冬天症状,而英国生物库调查不限制任何特定的季节。然而,考虑到有力证据总结早期介入的可能因果基因控制通路相关的粘液,我们相信协会发现极有可能是真实的。由于非常低的数字,我们无法评估这些信号的影响,在非欧洲血统的人,从而限制我们的发现的generalisability非欧洲血统组。迫切需要努力提高多样性在基因组学研究[93年)如在英国计划我们未来的健康活动。总之,HLA,MUC2和FUT2位点表现出强劲的候选人在吐痰,角色与重叠感染及相关表型和机械的基因之间的相互作用FUT2和MUC2位点,这表明这些信号可能是健壮的。大量的关联的FUT2轨迹与广泛的表型,tissue-dependent表达FUT2协会与其他基因的表达在该地区可能会影响药物的靶向遵循这样的轨迹。实验研究来描述特定的相互作用FUT2活动和粘蛋白基因表达的航空公司都是合理的。
结论
慢性痰生产一些呼吸道疾病的表型特征,以及作为推荐的常见原因没有明显的疾病,对药物干预。我们报告小说遗传因素影响慢性痰生产和这些信号突出fucosylation粘蛋白作为慢性痰生产的驱动因素。这些信号可以提供洞察痰生产的分子途径和代表未来潜在的药物开发的目标94年]。
补充材料
补充材料
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补充文本、数字和表标题erj - 01667 - 2022. -补充
STREGA报告建议erj - 01667 - 2022. - strega
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脚注
数据可用性:全基因组协会统计的病例对照分析慢性痰生产将可用通过GWAS目录(GCP000629)。
利益冲突:L.V.北斗七星,医学博士托宾,即塞耶斯和ip大厅报告从葛兰素史克公司进行合作研究资金提交的工作。L.V.北斗七星,医学博士托宾,c .约翰A.L. Guyatt从猎户座制药和R.J.封隔器报告资金,外部的提交工作。加拉帕戈斯群岛L.V.北斗七星报告咨询公司。j . Davitte大肠埃塞尔,d . Michalovich贝茨J.C.和a·杨是葛兰素史克公司的员工在本研究的时间。d . Michalovich是仁慈的AI的员工。c.a墨尔本是Mirador分析的一个员工。n神社,r .大厅,r·汤普森A.T.威廉姆斯,马丁Paynton,由P.H.李,a·坎贝尔,c·海沃德m . de Vries R.J.艾伦和J.M. Vonk报告没有利益冲突。
支持声明:L.V.北斗七星持有英国葛兰素史克/哮喘和肺的椅子在呼吸研究(C17-1)。医学博士托宾支持威康信托基金会研究员奖(WT202849 / Z / 16 / Z)。医学博士托宾和ip大厅举行NIHR高级研究员奖。c .约翰举行医学研究委员会临床研究培训奖学金(先生/ P00167X / 1)。L.V.韦恩。托宾,即塞耶斯和ip大厅报告从葛兰素史克公司进行合作研究资金提交的工作。支持的研究部分NIHR莱斯特生物医学研究中心和NIHR诺丁汉生物医学研究中心;作者的观点是(s)和不一定NHS, NIHR或卫生部。这项研究的部分资金由威康信托基金会。我们承认英国的支持健康数据研究呼吸数码创新中心(MC_PC_19004 UKRI奖)。这项研究是根据45243年英国生物库的应用程序进行的。 This research used the SPECTRE and ALICE High Performance Computing Facility at the University of Leicester. Generation Scotland received core support from the Chief Scientist Office of the Scottish Government Health Directorates (CZD/16/6) and the Scottish Funding Council (HR03006) and is currently supported by the Wellcome Trust (216767/Z/19/Z). Genotyping of the GS:SFHS samples was carried out by the Genetics Core Laboratory at the Edinburgh Clinical Research Facility, University of Edinburgh, Scotland and was funded by the Medical Research Council UK and the Wellcome Trust (Wellcome Trust Strategic Award “STratifying Resilience and Depression Longitudinally” (STRADL) Reference 104036/Z/14/Z). C. Hayward is supported by a Medical Research Council University Unit Programme grant MC_UU_00007/10 (QTL in Health and Disease). Recruitment to the Generation Scotland CovidLife study was facilitated by SHARE (Scottish Health Research Register and Biobank). SHARE is supported by NHS Research Scotland, the Universities of Scotland and the Chief Scientist Office of the Scottish Government. Funding information for this article has been deposited with theCrossref资助者注册表。
- 收到了2022年1月11日。
- 接受2023年2月17日。
- 版权©2023年作者。
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