文摘
囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道是一个关键的氯离子通道运输和碳酸氢盐离子。雌性生殖道的功能角色已确定在一个广泛的细胞类型包括上皮细胞、内皮细胞、免疫细胞和结构。在雌性生殖道的上下文中被调查很大程度上天生的障碍在囊性纤维化,最近的证据显示,雌性生殖道慢性阻塞性肺病也受到了障碍。在COPD患者和吸烟者,雌性生殖道损伤已经证明在上、下呼吸道,汗腺和肠道,表明肺和系统性缺陷。吸烟,慢性阻塞性肺病发展的关键因素,是获得雌性生殖道功能障碍的主要原因。炎症,细菌副产品和活性氧可以进一步损害雌性生殖道表达式和函数。雌性生殖道功能障碍可能有助于疾病表现和进展的慢性阻塞性肺病包括干扰气道表面液体内稳态,气道粘液阻塞,病原体殖民化和炎症。粘液堵塞和中性粒细胞炎症造成组织破坏,发展障碍的小型航空公司和COPD恶化。肺外器官获得雌性生殖道功能障碍可能增加常见的合并症和疾病负担。本文探讨如何获得雌性生殖道功能障碍及其对COPD患者的潜在影响,尤其是那些患有慢性支气管炎。 The development of CFTR potentiators and the probable benefits of CFTR potentiation to improve tissue homeostasis, reduce inflammation, improve host defence and potentially reduce remodelling in the lungs will be discussed.
文摘
获得雌性生殖道功能障碍可能会增加COPD发病机理通过雌性生殖道损伤多个细胞类型,包括上皮细胞、免疫细胞和结构。雌性生殖道势差现象可能导致全面改善COPD患者的肺部健康。http://bit.ly/3VlR7S5
介绍
致病作用的囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道)功能障碍在囊性纤维化(CF)是良好的,但其广泛的生物效应也可能影响COPD患者,慢性疾病,表现为慢性中性粒细胞炎症的特点,小气道粘液阻塞类似于CF (1]。雌性生殖道功能障碍的证据一直在观察COPD患者(2- - - - - -7]。此外,某些雌性生殖道的运营商突变已被证明有慢性支气管炎和支气管扩张的风险增加(分别为1.3倍和1.9倍)8),具有挑战性的,雌性生殖道突变杂合子是无症状(9]。
雌性生殖道基因表现出实质性的自然变化,> 2000个变异报道,包括> 1000致病突变10),和至少6个突变类定义的分子缺陷的性质(11]。有证据表明CF的对数关系雌性生殖道功能和临床表现疾病的光谱(12]。致病变种通常有多个分子缺陷(11),最终导致雌性生殖道通道障碍(13,14]。雌性生殖道功能障碍可以获得;例如,稍后详细讨论,由于吸烟,慢性阻塞性肺病的主要原因(6,7,15,16),这可能导致减少雌性生殖道蛋白质/ mRNA表达,减少雌性生殖道细胞表面表达,甚至直接修改渠道本身(17]。此外,蛋白酶,如中性粒细胞弹性蛋白酶释放的炎症反应在慢性支气管炎,也降低雌性生殖道蛋白(18,19]。在本文中,我们讨论雌性生殖道,雌性生殖道功能障碍的影响,如何获得这样的障碍在COPD患者和潜在影响可能对患者根据临床和临床前数据。
在雌性生殖道上皮细胞的作用
雌性生殖道的蛋白质存在于上皮细胞顶膜[2]。它属于磷酸腺苷盒式运输机总科和功能作为一个至关重要的氯离子和碳酸氢离子通道参与跨上皮表面盐和水运输,需要能量来实现其作用[20.- - - - - -22]。基于总表达水平,分泌和基底细胞负责大多数雌性生殖道表达肤浅的气道上皮细胞(23),而罕见的肺ionocyte细胞类型表达的最高水平的雌性生殖道细胞进行气道上皮细胞(24,25]。粘液是由呼吸道腺体细胞CFTR-expressing浆液性细胞产生大部分的流体组成部分腺分泌物(26]。粘液细胞本身不表达雌性生殖道(27),但在浆液细胞液体分泌功能障碍最终会影响粘蛋白分泌和成熟,导致腺体内粘液堵塞(26,28]。总的来说,雌性生殖道调节许多上皮生理学机制,包括维护上皮表面水化和腔的pH调节(26),肺内稳态的关键因素(29日]。图1一个演示了一个CFTR功能检测通道,导致上皮表面流体监管和bicarbonate-dependent pH调节。在雌性生殖道上皮细胞的功能已经详细讨论其他地方(17];本综述的目的是超越的雌性生殖道上皮细胞的其他潜在角色nonepithelial细胞扩大获得雌性生殖道功能障碍的影响的理解。
![图1](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/61/4/2201307/F1.medium.gif)
囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道)函数和表达式在各种细胞类型的多个器官系统。雌性生殖道通道)函数;b)雌性生殖道功能障碍及其影响在不同的细胞类型。Cl−:氯;HCO3−:碳酸氢。
雌性生殖道的作用在nonepithelial细胞
许多细胞类型的雌性生殖道表达nonepithelial起源(30.),包括免疫细胞、成纤维细胞、角质细胞气道平滑肌细胞、内皮细胞和骨细胞。图1 b总结了不同细胞类型的雌性生殖道功能表达和雌性生殖道损伤的后果。
免疫细胞
雌性生殖道在巨噬细胞中表达的是31日- - - - - -33]。雌性生殖道表达式,分析细胞凋亡,两极分化,吞噬作用,细菌死亡和人类CF和non-CF外周血细胞因子生产monocyte-derived巨噬细胞(mdm)发现CF mdm显示减少雌性生殖道表达,增加细胞凋亡,减少吞噬而non-CF mdm (34]。CFTR-deficient老鼠的一项研究的影响CFTR-proficient造血干细胞转移的结果严重肺部细菌感染的雌性生殖道的作用提供了证据巨噬细胞防御:CFTR-proficient CD68+macrophage-like细胞迁移进入肺部,取代了收件人的CFTR-deficient巨噬细胞,导致温和的临床过程和更高的感染后存活铜绿假单胞菌(35]。雌性生殖道的表达与细胞凋亡的减少;增加雌性生殖道表达与细胞凋亡和减少雌性生殖道淘汰赛导致增加倾向以巨噬细胞凋亡(36]。有趣的是,体外治疗巨噬细胞的CF患者雌性生殖道调节器能够增强吞噬作用铜绿假单胞菌和减少细胞的炎症状态,表明巨噬细胞直接对雌性生殖道调节器(37]。此外,缺乏雌性生殖道被发现与hyperinflammatory反应(38),和治疗与雌性生殖道炎症的差别调节器与对这些39,40]。巨噬细胞直接与COPD发病机理通过生产促炎症介质和蛋白酶和间接通过缺陷吞噬的细菌,减少凋亡细胞的清除41,42]。
雌性生殖道表达在中性粒细胞(43- - - - - -45),减少表达细胞中观察到的CF患者(43]。中性粒细胞在氯化吞噬细菌发挥作用,由雌性生殖道通道中断功能障碍(44]。此外,雌性生殖道功能的抑制导致胞液氯的积累在健康中性粒细胞(43]。激活中性粒细胞通过动员来调节雌性生殖道分布的亚细胞的激活,而中性粒细胞最常见的雌性生殖道突变,F508del,不实现这个目标,因此妥协宿主防御功能(45]。CFTR CFTR CF患者与残留检测功能,检测调制器疗法已被证明导致表型变化的中性粒细胞,中性粒细胞越来越不一致激活(46]。多形核中性粒细胞(中性粒细胞)控制气道炎症是CF的特性,与健康对照组相比,中性粒细胞计数较高和中性粒细胞凋亡推迟那些雌性生殖道突变纯合子,合子有,虽然还不清楚这是如何调制的雌性生殖道(47]。中性粒细胞都牵连到许多致病性的影响慢性阻塞性肺病包括肺气肿和粘液分泌过多(48],气道嗜中性是在慢性阻塞性肺病无论临床表型或疾病严重程度(49]。
雌性生殖道也表达了在B - t淋巴球[50),淋巴滤泡的关键部分经常出现在CF (51,52]。淋巴滤泡在慢性阻塞性肺病的作用尚不清楚,但协会发现慢性阻塞性肺病的发展和航空公司的频率之间包含淋巴滤泡(53];淋巴滤泡的形成是肺气肿的分子签名的一部分(54]。
成纤维细胞和角质细胞
成纤维细胞与细胞外基质在肺部的维护;不适当的招聘和激活成纤维细胞是参与气道纤维化在多个慢性肺疾病(55]。从CF小鼠成纤维细胞显示一个改变表型与野生型的同胞相比,增加扩散和myofibroblast分化,对生长因子的敏感性更高,增加反应促炎症和纤维化的介质56]。CF间质肺模型基于CF患者的成纤维细胞发现,成纤维细胞pro-fibrotic保持激活状态在体外和高增殖率。此外,该模型显示增强pro-fibrotic基因的标记和upregulation上皮功能和炎症反应(57]。在COPD患者中,成纤维细胞演示维持组织修复能力下降(58]。角化细胞影响伤口愈合(59- - - - - -61年)和基质金属蛋白酶9 (MMP)的来源,在矩阵中扮演重要角色的改造(62年]。雌性生殖道击倒在老鼠身上导致延迟皮肤伤口愈合与炎症,增加角化细胞增殖和分化异常(60),可拆卸的雌性生殖道的培养人类角质细胞促进细胞迁移,但抑制分化。抑制迁移与增强的分化与雌性生殖道的过度表达,表明雌性生殖道帮助调节角化细胞行为(59]。
气道平滑肌
气道平滑肌(ASM)显示一个hyperproliferative表型在慢性阻塞性肺病63年),和慢性阻塞性肺病患者的气道壁改造功能增加ASM的厚度。CF患者经常有症状典型的哮喘和支气管高反应性,这表明雌性生殖道可能发挥作用在ASM函数。雌性生殖道改变猪ASM损失函数和可能导致气流阻塞表型观察人类CF (64年]。ASM的研究细胞与健康的捐赠者和CF ASM细胞移植肺发现雌性生殖道功能受损导致增殖的内在变化和收缩特性65年]。雌性生殖道调制器ivacaftor可能放松平滑肌CF患者,表明雌性生殖道功能障碍可能会导致增加平滑肌的语气在CF患者66年]。雌性生殖道表达式是在很大程度上降低肺动脉平滑肌在人类和动物模型的肺动脉高压(67年),肺动脉高压与异常相关的影像学证据汗水氯(68年]。雌性生殖道中扮演着重要角色在缺氧性肺血管收缩,调制响应鞘脂类,这是这种生理反应的重要信号介质(69年]。
内皮细胞
慢性阻塞性肺病(内皮细胞凋亡与衰老的特性70年]。重大损失健康的内皮标记的一直在观察肺组织与慢性阻塞性肺病患者。此外,损失几个内皮标志物被发现与减少肺功能和增加肺气肿(71年]。雌性生殖道由内皮细胞表达。CFTR功能内皮检测限制氧化应激和有助于正常抗炎的人类脐静脉内皮细胞(HUVEC) [72年]。对HUVEC的研究表明雌性生殖道的作用维持内皮细胞内稳态(73年),而其他研究表明雌性生殖道upregulation防止palmitate-induced内皮功能障碍通过改善自噬流量(74年]。虽然雌性生殖道损伤会使内皮细胞增殖、迁移和自噬,雌性生殖道功能缺陷导致内皮细胞激活和坚持促炎与白细胞粘附增加内皮状态。雌性生殖道调节器部分减少增加内皮细胞激活标记和白细胞粘附CF所示patient-derived内皮细胞(75年]。内皮细胞在肺动脉高压的人类和动物模型减少雌性生殖道表达式(67年]。
骨细胞
骨质疏松症是一种常见的疾病在COPD患者76年]。雌性生殖道表达成骨细胞和破骨细胞在上皮细胞水平低于[77年]。CFTR基因失活的检测成骨细胞被发现为低骨量(78年]。雌性生殖道突变的主要作用是减少能够与其他蛋白质和错误的氯通道功能,最终影响骨细胞分化[79年]。雌性生殖道缺乏改变孔隙度和化学成分在新生儿猪的骨头80年),以及减少骨长度,生长板厚度、CFTR-knockout老鼠的骨骼内容和胰岛素样生长因子(81年]。CFTR CF患者,检测突变可能影响NF-κB和Wnt信号,导致中断成骨细胞分化和骨形成和骨吸收增加(减少79年,82年]。软骨也可能受到影响,因为人类气管的超声波显示的CF患者有更大的宽度和圆形的形状与那些没有CF (83年]。
获得雌性生殖道功能障碍的机制
多个内部和外部因素可能导致获得雌性生殖道功能障碍(图2)通过多个直接和间接影响17]。在没有CF的人,有几个是雌性生殖道功能障碍可能发展以外的遗传突变,吸烟是最记录(3,5,6,15,16,84年,85年]。因此,慢性阻塞性肺病的主要原因也获得雌性生殖道功能障碍的最常见原因。吸烟降低雌性生殖道的基因的表达,从而影响mRNA水平,蛋白质和函数在体外。与不吸烟者相比,获得雌性生殖道缺乏观察鼻腔呼吸道上皮的吸烟者(15]。香烟可以直接修改特定氨基酸残基在雌性生殖道,作为醛丙烯醛,包含在烟草烟雾(86年]。雌性生殖道功能障碍发生在使用电子烟的吸烟者(加热后产生丙烯醛)87年]。吸烟降低雌性生殖道函数在肺外的网站,从直接接触,包括肠道上皮细胞(老鼠),汗腺和远端直肠(人类)表明了雌性生殖道功能障碍是一种系统性现象(7]。雌性生殖道功能障碍可以传染给胎儿smoke-exposed动物(88年]。获得雌性生殖道功能障碍在COPD患者坚持戒烟后肺(3]。雌性生殖道活动水平在慢性阻塞性肺病患者烟大概是介于控制个人的活动水平慢性阻塞性肺病和CF和CF患者7)(图3)。蛋白质含量和功能之间的关系是非线性的。即使个人“half-normal”雌性生殖道功能与功能障碍,他们仍有大幅雌性生殖道活动比人基因的杂合子(89年,90年]。个体在多大程度上是雌性生殖道突变杂合子是影响烟讨论。丹麦的一项研究显示,F508del繁殖力降低杂合子吸烟者(91年),有人建议,这可以解释为吸烟诱导雌性生殖道功能进一步降低生殖组织F508del杂合子(15]。相比之下,在体外和在活的有机体内研究表明,雌性生殖道突变杂合性的大小并不影响减少香烟引起的雌性生殖道的活动(92年]。
![图2](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/61/4/2201307/F2.medium.gif)
多个内部和外部因素可以导致囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道功能障碍。O2:氧气;Cl−:氯;HCO3−:碳酸氢。
![图3](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/61/4/2201307/F3.medium.gif)
囊性纤维化跨膜电导调节水平(雌性生殖道功能相比,吸烟者与非COPD患者与囊性纤维化(CF)和各种清规戒律的雌性生殖道临床表型突变分组。PI:发育不良;PS: pancreatic-sufficient;CFTR-R: CFTR-related障碍;Cl−:氯;NPD:鼻电位差。从[复制7经允许)。
除了吸烟之外,其他空气污染物和职业暴露于某些蒸气,粉尘,气体和气体在COPD患者有不利影响93年- - - - - -95年]。这样的环境因素也会影响雌性生殖道。接触镉、香烟烟雾的成分和冶炼厂的副产品,因此普遍的空气污染物,抑制雌性生殖道蛋白表达在慢性阻塞性肺病患者的肺96年]。污染物,如香烟烟雾和镉可以上调某些小分子核糖核酸等mir - 101 (97年),抑制雌性生殖道表达式(98年]。暴露于环境砷会引起雌性生殖道功能障碍和支气管炎的症状99年]。臭氧会使雌性生殖道的表达和功能(One hundred.,101年]。有相互矛盾的证据糖皮质激素等治疗的影响对雌性生殖道功能(102年]:特别是糖皮质激素可能降低雌性生殖道表达式和通道活动,如老鼠所示(103年,104年),而细胞培养的研究表明,地塞米松可以拯救CFTR突变检测表达通过泛素连接酶的抑制105年]。它已被证明在人类细胞培养地塞米松调节野生雌性生殖道蛋白质转录,增强成熟和表达(106年,诱发SGK1,选择性地增加野生雌性生殖道的质膜通过抑制膜的内吞作用的检索(107年]。此外,地塞米松可以刺激雌性生殖道活动通过nongenomic信号在老鼠108年]。
内部因素影响雌性生殖道功能包括炎性细胞因子如interferon-γ,负面影响雌性生殖道的表达和活动(109年]。在体外和在活的有机体内中性粒细胞弹性蛋白酶,蛋白酶诱导雌性生殖道退化通过胞内钙蛋白酶的激活(18]。局部获得性雌性生殖道缺陷和随后的鼻窦内的液体和电解质异常可能是由一个oxygen-restricted环境在慢性鼻窦炎患者(84年]。
有大量内生雌性生殖道功能的变化。自然过程的变化,如转录后修饰(天车)会影响雌性生殖道的表情。天车和功能不同天车之间的串扰调节蛋白质活动除了影响营业额,构象和本地化,以及与其他蛋白质的交互(110年]。雌性生殖道的折叠状态决定了渠道贩卖细胞:错误折叠的雌性生殖道阻止细胞内回收并促进其降解[111年]。雌性生殖道转录由小分子核糖核酸(也可以112年]。有些小分子核糖核酸诱导炎症和重塑,延续功能障碍(113年,114年]。雌性生殖道表达式和生物转化表达下调转变增长factor-β1接触(115年),可能通过介导mir - 145 (116年]。有可变度的雌性生殖道功能在健康个体变异/雌性生殖道基因的突变。这是证明雌性生殖道功能检测到的大变化在活的有机体内在健康个体测量鼻电位差(部分重叠CF患者)(117年]和老鼠的雌性生殖道功能不同遗传背景的研究表明基因修饰符可能发挥重要作用在影响野生雌性生殖道活动(118年]。这表明潜在的主机和gene-modifier环境之间的相互作用,即吸烟和环境因素可能会对non-CF不利影响个人与低内生雌性生殖道的活动。
COPD发病机制本身的某些方面可能导致雌性生殖道功能障碍。缺氧可以改变雌性生殖道信使rna,蛋白质和功能在人类细胞中,在航空公司的雌性生殖道的表达,胃肠组织和肝脏被压抑在小鼠缺氧在活的有机体内(119年]。慢性感染是慢性支气管炎和永久地联系起来扮演着一个重要的角色在雌性生殖道功能障碍的起始和精化。低氧诱导factor-1α是转录监管机构可以移植的细胞对缺氧的反应platelet-activating因子受体(PAFR)气道上皮表面,从而促进等PAFR-dependent细菌感染链球菌引起的肺炎,流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌(120年]。呼吸道感染可能导致雌性生殖道功能障碍;的铜绿假单胞菌毒力因子Cif消极地影响雌性生殖道表达式(121年]。铜绿假单胞菌感染或接触铜绿假单胞菌CFTR exoproducts损害检测蛋白质non-CF气道上皮细胞(122年,123年]。治疗铜绿假单胞菌文化与群体感应抑制剂防止的负面影响铜绿假单胞菌exoproducts野生雌性生殖道(124年]。绿脓菌素的氧化应激,redox-active毒性因素产生的铜绿假单胞菌,CFTR损害检测氯离子传输(125年]。病毒感染影响雌性生殖道的活动,如。流感基质蛋白2减少雌性生殖道活动增加分泌细胞器pH值(126年]。同样,流感感染减少雌性生殖道功能在小鼠呼吸道和肺泡上皮细胞,持续超越感染期(127年]。雌性生殖道表达被压抑的长时间暴露于氧化应激在人类支气管细胞(128年]。功能失调的雌性生殖道导致减少运输的自然抗氧化剂谷胱甘肽和硫氰酸,因此可以触发一个失衡抗氧化剂和活性氧(129年]。氧化应激可能是一个常见的机制,通过这些因素(烟草烟雾、颗粒污染物、细胞因子、缺氧)调解细胞表面雌性生殖道的损失。这可以成为一个圆形前馈回路:最初的雌性生殖道功能障碍导致粘液瘀和感染炎症,恶化的障碍,尤其是在地方层面。打断这个周期可以获得雌性生殖道功能障碍患者来说有着重要的意义。雌性生殖道功能障碍也会影响脂质代谢:必需脂肪酸异常资料曾被观察到在CF (130年]。促炎脂肪酸失衡可能会进一步加剧雌性生殖道功能障碍(129年]。
在慢性阻塞性肺病航空收购雌性生殖道功能障碍的作用
慢性阻塞性肺病的特点是持续的气流限制,经常服用慢性支气管炎的形式,小气道阻塞和组织损伤加速肺功能丧失和死亡率(131年- - - - - -133年]。小气道粘液堵塞是一个问题的肺气肿患者表型的慢性阻塞性肺病(53,134年),导致肺气肿患者的慢性支气管炎的发展。慢性支气管炎慢性阻塞性肺病的表型有许多表型特征与CF包括慢性中性气道炎症,杯状细胞化生及粘蛋白分泌过多,粘液阻塞的小航空公司和慢性细菌感染(3,4,135年]。慢性支气管炎的临床后果表型的慢性阻塞性肺病包括下呼吸道感染的易感性,恶化的频率更高,额外的并发症和糟糕的总体死亡率(136年]。COPD患者和慢性支气管炎恶化频率更大,更可能有gastro-oesophageal回流,过敏性眼和鼻症状和肺功能差比那些没有慢性支气管炎(137年,138年]。目前的吸烟,增加气道壁厚与慢性支气管炎(138年),发现一再的雪貂模型中获得雌性生殖道功能障碍(139年]。
雌性生殖道功能障碍导致有缺陷的氯和碳酸氢盐离子运输到气道腔,导致脱水和气道表面酸化液体(ASL),和生产的高粘弹性和酸性分泌物(26,27]。当地碳酸氢盐离子分泌帮助调节pH值(26,140年,141年),并允许黏蛋白展开(142年),并支持先天免疫(2]。这些过程是由缺乏氯和中断的碳酸氢盐离子分泌雌性生殖道功能失调。此外,正如上皮钠通道CFTR(钠)是被检测及其活动增加了暴露于香烟烟雾中(143年),雌性生殖道功能障碍(关键因素导致收购)导致增加钠的吸收通过博,加重美国手语脱水(144年]。
受损的合成异常气道环境,天生的宿主防御,有利于慢性呼吸道感染和炎症,导致增加肺损伤(2]。慢性细菌殖民化和持续的中性粒细胞炎症是慢性阻塞性肺病的特征。这些过程可能放大了雌性生殖道损伤在巨噬细胞和中性粒细胞,导致减少细菌杀死,并增加炎症反应(145年]。此外,残骸病原体从凋亡细胞和细胞外的DNA可以用黏蛋白缠绕,导致进一步的粘液阻塞,并可能堵塞(146年]。
在雌性生殖道功能障碍导致破坏微生物。健康的美国手语是一个主先天防御机制的肺,和美国手语内稳态的破坏提供了合适的环境细菌群落和生态失调147年- - - - - -149年]。异构环境是由氧气和pH值的变化梯度;这些环境变化有利于共存和广泛的微生物物种的扩散148年,150年]。变形菌门和放线菌在CF肺中被微生物(151年]。有一些重叠与COPD患者的痰液微生物群,变形菌门的主导地位与疾病严重程度相关的领域(152年]。的确,铜绿假单胞菌感染与慢性阻塞性肺病患者急性加重和高死亡率(153年]。失调与CF婴儿和儿童的观察与那些没有CF相比,特点是变形菌门的相对丰度的增加,特别是埃希氏杆菌属杆菌和梭菌的减少154年,155年]。整体,呼吸道微生物不同的CF患者与健康人相比和多样性的降低,随着年龄增长有关,使用抗生素,肺功能下降和疾病进展,经常导致主导地位等典型的CF病原体铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌(156年- - - - - -159年]。它已被证实在无菌鼠CFTR突变检测仅足以改变微生物(160年),有各种微生物在粪便微生物群取决于雌性生殖道变体(161年]。已经表明,药理CFTR恢复检测活动导致痰迅速减少大量的细菌,特别是铜绿假单胞菌(162年]。雌性生殖道之间可能存在联系的突变和过敏性支气管肺的曲霉病(ABPA)、肺疾病的特点是真菌过敏反应的过敏原来自烟曲霉属真菌,提出了163年),这表明了雌性生殖道功能障碍在COPD患者可能使他们更容易受到这种情况。CF增强雌性生殖道活动减少的患病率曲霉属真菌感染(164年,165年]。在慢性阻塞性肺病(ABPA越来越认可166年]。曲霉属真菌敏化作用在慢性阻塞性肺病与频繁发作,可怜的肺功能和支气管扩张167年- - - - - -169年]。
增加炎症与雌性生殖道功能障碍可能的循环的方式,与雌性生殖道功能障碍导致炎症,导致恶化的雌性生殖道功能障碍。CF患者气道炎症,以中性粒细胞为主,产生活性氧,中性粒细胞胞外陷阱,蛋白酶,如中性粒细胞弹性蛋白酶和炎性介质,导致进步的组织损伤,免疫细胞招聘和炎症(145年,170年]。粘液粘度影响中性粒细胞活性增加,损害吞噬作用,因此支持慢性细菌感染(132年,171年]。COPD患者,特别是那些有慢性支气管炎,已经表现出受损的气道间隙,慢性细菌殖民化和持续像CF患者中性粒细胞炎症,这可能加剧了获得雌性生殖道功能障碍(3,19,137年,172年]。小气道疾病(SAD),慢性阻塞性肺病,的一个关键特性是气流阻塞的一个主要原因,特点是粘液堵塞,气道重构和中性粒细胞炎症(173年- - - - - -175年]。反过来,这些变化可能会导致增加慢性阻塞性肺病急性加重和细菌殖民化,这可能进一步导致慢性阻塞性肺病恶化通过增加悲伤和肺气肿发展(175年]。COPD患者和悲伤的健康状况较差,更糟糕的是肺量测定法的结果和更严重的肺恶性通货膨胀比那些没有悲伤174年,176年]。在慢性阻塞性肺病患者的小航空公司经历频繁发作,悲伤与中性粒细胞炎症相关指标(177年]。疾病进展在慢性阻塞性肺病是异构的和可以采取的形式小气道功能障碍和肺气肿前大气道壁异常或大型气道壁异常可能会先于肺气肿和小气道功能障碍(178年]。获得雌性生殖道功能障碍可能导致COPD发病机理通过慢性气道炎症,粘液分泌过多和复发性感染和伤心。ASM扮演关键的角色在气道重构的CF (65年)和慢性阻塞性肺病(179年]。在COPD气道上皮改造可能诱发异常CFTR本地化和离子通道蛋白的表达,如检测(180年]。随着慢性阻塞性肺病的发展,大面积的进行气道被鳞状上皮取代毫不雌性生殖道的表达式。细胞在慢性阻塞性肺病是多样的和复杂的损伤和炎症;最近单细胞RNA序列的移植先进的COPD患者肺组织显示不同的上皮细胞数量的变化和相关的雌性生殖道表达式(181年]。雌性生殖道蛋白质的表达和分布异常一直在观察non-CF发炎和/或改建气道组织(182年]。
雌性生殖道功能障碍疾病的发生和发展可能带来重要影响慢性阻塞性肺病,包括气道和肺实质破坏上皮细胞引起组织改造,减少气体交换面积,损伤肺功能(183年),肺损伤矩阵通过中性粒细胞弹性蛋白酶和矩阵金属离子(184年),和对ASM的收缩性的影响185年]。此外,脱水和酸化美国手语和气道炎症引起黏膜纤毛的功能障碍和最终支持增加细菌殖民化和局部放大中性粒细胞炎症。许多这样的途径有可能进一步使雌性生殖道功能障碍。
图4说明了雌性生殖道功能障碍在肺部的不同方面。美国手语是通过降低酸化CFTR-mediated碳酸氢盐离子运输,导致改变粘液性质和吸引病原体殖民。此外,美国手语的脱水会损害黏膜纤毛的清除。此外,雌性生殖道损伤免疫细胞参与病原体防御导致减少细菌杀死,增加细胞凋亡和炎症反应145年]。在一起,这些影响导致病原体殖民化和随后的免疫效果(inflammasome活动增加)。病原体新陈代谢可以进一步酸化美国手语,提要回减少细菌清除率。表1总结了多个雌性生殖道损伤的后果。
相互作用的多个囊性纤维化跨膜电导调节的影响(雌性生殖道的肺功能障碍。谷胱甘肽,谷胱甘肽;视交叉上核- - - - - -:硫氰酸盐;ASM:气道平滑肌;MCC:黏膜纤毛的清除;电弧炉:必需脂肪酸。
发展的雌性生殖道电位器与慢性支气管炎慢性阻塞性肺病
发展的雌性生殖道调制器疗法改善雌性生殖道功能系统代表了患者的治疗中一个非常重要的步骤,CF (10,144年,186年- - - - - -188年]。这些新疗法包括雌性生殖道电位器,通过激活雌性生殖道渠道增加离子的流动在细胞表面(189年]。电位器增加雌性生殖道存在内源性刺激的活动,与雌性生殖道活化剂刺激雌性生殖道功能不管周围的生理情况(189年]。电位器作用于多个CFTR突变形式的检测通道控制缺陷(190年),也可以增加野生雌性生殖道活动(16,189年]。雌性生殖道势差的好处包括增强气道表面水化,提高粘液流变学,加速粘液间隙,降低炎症的负担和提高细菌间隙;雌性生殖道电位器有良好的安全概要文件和良好的耐受性(86年,169年,191年,192年]。此外,有证据表明CF的系统性影响是由雌性生殖道改善电位器在胃肠道193年),胰腺(194年,195年),汗管(196年和骨头197年,198年]。雌性生殖道活动是增强通过增加使用phosphodiesterase-4抑制剂roflumilast cAMP-mediated激活。Roflumilast提高离子运输在细胞培养研究和smoke-exposed老鼠,因此美国手语深度增加上皮细胞(192年,199年];这也可以解释为什么roflumilast已被证明是有用的在慢性阻塞性肺病患者具体表现出慢性支气管炎(200年]。综上所述,雌性生殖道电位器或其他雌性生殖道活化剂因此可能代表一个可行的治疗选择COPD患者的慢性支气管炎和肺气肿表型。改善COPD患者的雌性生殖道功能有可能改善肺部健康,促进粘液清除和减少COPD患者的细菌群落。慢性阻塞性肺病患者的慢性支气管炎(即。咳嗽和痰生产过剩)继续发作,症状虽然吸入疗法有望受益最与雌性生殖道增强作用。雌性生殖道势差现象已被证明是有效和CF患者耐受性良好,即使长期使用(196年]。鉴于雌性生殖道功能障碍的潜在作用在其他呼吸道疾病,如哮喘、支气管扩张和ABPA,雌性生殖道调节器也可能被证明是治疗的选择除了CF和慢性阻塞性肺病(201年]。
Ivacaftor被批准用于治疗患者的CF与特定的雌性生殖道突变(202年]。CFTR的电位器检测氯通道功能,促进氯运输增加了其余channel-open CFTR surface-localised检测蛋白质的概率(或控制)(189年]。Ivacaftor强化CFTR突变检测形式与渠道控制缺陷引起的雌性生殖道浇注(第三类)突变除了正常的雌性生殖道和F508del-CFTR在体外研究[203年]。它增加通道开放时间由CFTR稳定的开放状态检测(204年]。Ivacaftor恢复CFTR-dependent氯运输香烟烟雾暴露的上皮细胞,改善黏膜纤毛的运输、手语深度和纤毛跳动在体外,显示潜在的雌性生殖道调节器解决气道病理生理学明显获得雌性生殖道功能障碍(16,86年]。试点研究,ivacaftor增强措施的雌性生殖道功能和慢性阻塞性肺病患者的临床症状和慢性支气管炎202年]。Ivacaftor改善肺外疾病表现在CF患者控制变异,表明潜在的系统性好处雌性生殖道势差现象(165年]。此外,在雪貂模型与慢性支气管炎慢性阻塞性肺病,雌性生殖道的电位器GLPG2196逆转雌性生殖道功能障碍和病理慢性支气管炎特性(205年]。
CFTR Icenticaftor口服,小分子检测电位器目前在发展。CF患者,icenticaftor证明肺功能变化和汗水氯水平在一个广泛的突变(206年]。在二期安全、耐受性和疗效研究(www.clinicaltrials.gov标识符NCT02449018严重慢性阻塞性肺病患者)在92年进行,icenticaftor显著增加用力呼气量在1 s(≥50毫升)28天。此外,icenticaftor降低全身炎症,降低COPD患者的痰液细菌殖民化的趋势;然而,它并没有观察到改善肺间隙指数(207年]。一个正在进行的二期研究(www.clinicaltrials.gov标识符NCT0426882)旨在评估行动的模式的icenticaftor估计有100慢性阻塞性肺病患者。剂量选择icenticaftor二期剂量范围找到正在评估研究974例(www.clinicaltrials.gov标识符NCT04072887)。
结论
吸烟是慢性阻塞性肺病和获得的最普遍原因雌性生殖道功能障碍,影响上皮和nonepithelial细胞在肺和肺外的系统。COPD发病机制的某些方面可以放大雌性生殖道功能障碍,戒烟后和雌性生殖道功能障碍甚至可以持续下去。获得雌性生殖道功能障碍可能导致COPD发病机理通过雌性生殖道损伤在一系列不同的细胞类型,包括上皮细胞、免疫细胞和结构。雌性生殖道功能障碍可以放大效应的结果导致慢性气道炎症,反复感染和痰过载。这些病理表现与慢性支气管炎,小气道疾病,肺气肿的结构性变化和发展。此外,雌性生殖道的证明系统性损害吸烟者在器官及其功能作用超出了肺表明雌性生殖道损伤可能导致慢性阻塞性肺病的系统性的负担。因此,系统性的雌性生殖道势差现象为这些病人可能是有益的,导致全面改善肺部健康通过支持上皮内稳态,控制感染和炎症和降低肺改造。
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金融支持医学编辑提供的援助是诺华制药公司在瑞士巴塞尔。我们感谢Sorcha McGinty和伊恩·赖特(诺华CONEXTS医学知识和解决方案,都柏林,爱尔兰)的医学编辑援助这个手稿。作者已经完全控制的内容和本文的所有方面的最终决定。
脚注
利益冲突:硕士商场声明编辑支持从诺华制药公司的初始规划工作,并从德国外交部宣布资助教育和研究和德国研究基金会从Abbvie咨询费,Antabio,勃林格殷格翰集团,企业疗法,以行动表示生物技术、地区医药、Santhera,胸骨生物制剂和顶点Paharmaceuticals演讲费从箭头制药、勃林格殷格翰集团和顶点医药、旅费勃林格殷格翰集团和顶点药品和个人费用从勃林格殷格翰集团参与咨询委员会,箭头制药、顶点医药、Santhera,企业疗法,Antabio,朋友Abbvie生物技术;直到2020年,硕士商场也是一个无薪ecf委员会成员选举产生。G.J.。克里内没有声明。在过去的36个月,从阿斯利康m . Miravitlles已收到咨询费,Atriva疗法,勃林格殷格翰的发言,基耶西,葛兰素史克,比亚尔,Gebro制药,CSL贝林,Inhibrx, laboratorio Esteve费雷尔,Mereo生物制药,维罗纳制药,旋转疗法,小野制药,pH制药,Palobiofarma SL,武田,诺华赛诺菲和Grifols议长费从阿斯利康、葛兰素史克、勃林格殷格翰的发言,基耶西,Cipla Menarini, Rovi,比亚尔,新兴Zambon, CSL贝林,Grifols和诺华,支持参加会议/从诺华,勃林格殷格翰集团和Menarini Grifols研究资助,并参与Mereo数据安全监测委员会。克里普宣布拨款支持临床试验通过大学授予/合同,在开展临床试验的设计和咨询服务和支持从诺华前往参加会议;支持临床试验行为通过大学授予/合同,咨询服务在临床试验的设计和实施,对前往参加会议的支持,下一代指导委员会的主席从顶点为研究者发起的研究提供研究的产品;赠款支持临床试验通过大学授予/合同,咨询服务的设计和开展临床试验,材料转让协议(放在)获得和外部资助的研究成果从加拉帕戈斯群岛/ Abbvie自最初的规划工作;格兰特支持临床试验通过大学拨款/合同从拜耳,TranslateBio Proteostasis;通过大学研究经费拨款从Synedgen /合同/ Synspira;研究通过大学授予合同/合同从Celtaxsys,箭头,Ionis和阿斯利康; research contract through university grants/contracts from Eloxx; declares consulting services on the design and conduct of clinical trials from Bayer, Renovion, Arrowhead, Ionis, Cystetic Medicines, Arcturus and Synedgen/Synspira, including stock options for Synedgen/Synspira within the past 36 months; receipt of research products for investigator initiated research from Renovion; MTA agreements for research efforts from Proteostasis; MTAs for investigator-initiated and externally funded research efforts from Ionis, Galapagos/Abbvie and Synedgen/Synspira; all in the past 36 months; and declares six patents. C.F. Vogelmeier declares institution grants from German Ministry of Education and Science (BMBF), AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, CSL Behring, GlaxoSmithKline, Grifols and Novartis, consulting fees from Aerogen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Chiesi, GlaxoSmithKline, Insmed, Menarini, Novartis and Nuvaira, and payment or honoraria for lectures, presentations, speakers bureaus, manuscript writing or educational events from Aerogen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Chiesi, GlaxoSmithKline, Insmed, Menarini and Novartis, in the past 36 months. D.J. Rowlands is an employee of Novartis Pharma AG and retains Novartis stock. M. Schoenberger is a full-time employee of Novartis Pharma AG and retains Novartis stock. P. Altman is a full-time employee of Novartis Pharmaceutical Corporation.
支持声明:所提供的金融支持医学编辑帮助诺华制药公司在瑞士巴塞尔。硕士商场已经从德国赠款支持部教育和研究(82 dzl0098b1)和德国研究基金会(SFB 1449 - 431232613 A01、C04 Z02和SFB-TR84 B08)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2022年6月28日。
- 接受2022年11月17日。
- 版权©2023年作者。
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