文摘
背景康复的等离子体的影响(CP)治疗2019年住院患者冠状病毒病(COVID-19)仍然不确定。本研究主要探讨CP临床改善这些患者的影响。
方法这是一个研究者发起的,随机,平行的手臂,非盲、优势的临床试验。病人被随机(1:1)分配给两个注入CP +标准治疗(SOC)或独自SOC。主要结果是临床患者的比例改善后28天报名。
结果160在每个臂(80)患者(66.3%病危,33.7%重症)完成了试验。中位数(四分位距(差))年龄为60.5岁(48 - 68)年;58.1%是男性和中值(差)从出现症状到随机的时间是10天(8 - 12)。中和抗体滴定度>接触出现在133名(83.1%)患者在基线。临床患者的比例改善28天为61.3% CP + SOC组和SOC的65.0%组(区别−3.7%、95% CI−18.8 -11.3%)。结果是类似的严重和病危的子组。之间没有显著差异CP + SOC和SOC团体预先确定二次结果,包括28天死亡率、天活着,自由呼吸支持和持续时间的侵入性通气支持。炎症和其他实验室标志值在3天,7和14组之间是相似的。
结论CP + SOC并未导致更高比例的临床改善患者在住院28天COVID-19相比单独SOC。
文摘
在这个非盲、随机临床试验,两种治疗康复的等离子体注入+标准治疗相比,标准的护理不导致更高比例的临床改善患者严重COVID-19 28天https://bit.ly/2TXuB6S
介绍
冠状病毒疾病2019 (COVID-19),造成的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2),可导致相当比例的严重疾病感染导致严重、进行性肺炎,多器官功能障碍和死亡(1,2]。
被动免疫疗法使用COVID-19恢复病人收集的恢复期的等离子体(CP)一直主张严重病例的治疗这种疾病的3]。美国食品和药物管理局颁布了一项紧急使用授权为住院患者的治疗CP COVID-19基于观察性研究的结果显示,CP是安全的和可能的临床结果较好4,5]。然而,现有的两个随机临床试验的许可(6,7和进一步多中心随机临床试验8,9)没能证明重要的临床效益COVID-19 CP患者严重。疾病的长期干预发生时和低管理等离子体中和抗体滴定度可能,至少部分,解释没有显著改善临床结果在干预组在两个试验6,7]。其他两个(大)临床试验没有发现任何好处CP的临床结果。然而,这些研究使用anti-SARS-CoV-2飙升免疫球蛋白作为中和抗体滴定度代孕,损害的推论,可以使患者基线状态关于这些抗体和调查干预(8,9]。
考虑到关于CP异质性特征,包括体积,数量的剂量和中和抗体滴定度,以及不同的预先存在的抗体滴定度在基线水平干预和控制组织,进一步的临床试验不同的管理策略和不同的人群是必要的,以便更好地定义这种疗法的作用COVID-19住院患者严重。在目前的随机临床试验,我们评估的影响两个剂量的300毫升的CP治疗前14天出现临床症状改善严重和危重COVID-19病人。
方法
研究设计和监督
PLACOVID研究者发起的,unicentric、随机parallel-arm,非盲、优势临床试验执行单个COVID-19参考医院的阿雷格里港,巴西。
本研究由巴西国家研究伦理委员会批准和医院的机构审查委员会丹尼·德·阿雷格里港(批准号,20 - 0158)。书面知情同意了所有研究对象或其法定代表人。这次审判是由外部独立的数据和安全监测委员会。试验协议和统计分析计划中可用补充材料1。这次审判是注册的号码NCT04547660(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04547660)。
参与者
而住院的病人进行了评估资格如果他们≥18岁,有一个积极的逆转录酶聚合酶链反应(RT) SARS-CoV-2 (补充材料2),< 15天以来首次出现症状,严重的呼吸道疾病,所定义的存在至少有下列之一:呼吸速率> 30次·分钟1房间的空气;外围血氧饱和度(年代阿宝2在室内空气)≤93%;动脉的氧气分压(PaO2)/启发的氧(FiO2)≤300;需要补充氧气来维持年代阿宝2> 95%;需要补充氧气通过高速流鼻插管,无创通气或侵入性机械通气。排除标准是不可能因为任何原因来执行的前14天内等离子体注入出现症状;使用其他non-COVID-19潜在疾病的免疫抑制药物在入学前30天;怀孕;严重的不良反应,如输血史过敏反应;主治医生的分歧;和其他参与介入随机临床试验。
等离子体捐赠程序
等离子体的完整描述捐赠所示选择和程序补充材料2。
随机和干预
病人被随机分配在一个1:1比例获得两注入48 h 300毫升的CP +标准治疗(SOC)或独自SOC。随机是电脑随机块大小的两个或四个和分层根据招生单位住院(内科病房或重症监护病房(ICU);在招生单位住院疾病严重程度被用作代理)。病人和调查人员选取,除了面试官执行后续的电话,他们不知道分配试验。
COVID-19的SOC是自由裁量权的治疗医生。糖皮质激素的使用,其他免疫调制剂、抗生素药物和抗病毒药物是允许的。Remdesivir没有在巴西期间的试用期。
临床和实验室数据
基线的定义变量在提出了基线评估辅助方法(补充材料1)。中和抗体测定所有捐赠者等离子体单元和病人血清收集天0和3(第二次等离子体注入)入学后,在先前描述的协议(10]。鼻和咽拭子采集报名或在出院后在7天。收集血液样本在天0 (pre-infusion), 3(二战后注入),7和14报名后住院病人。
结果和随访
主要结果是临床患者的比例改善后28天报名。临床改善被定义为出院或减少2点只有六级等级分类。水平的定义如下。1 =不住院;2 =住院,不接受补充氧气;3 =住院和接收补充氧气;4 =住院和接收氧气补充由高速流鼻插管或无创通气;5 =住院并接受机械通气或体外膜肺氧合;和6 =死亡。预先确定二次结果包括rt - pcr SARS-CoV-2从鼻和口咽拭子在第七天报名或出院(如果早于7天); clinical status assessed using the six-level ordinal scale and all-cause mortality at days 14 and 28 after enrolment; time to hospital discharge and days alive and free of supplemental oxygen support (nonsurvivors and patients requiring oxygen support at day 28 were assigned as 0 supplemental oxygen support-free days) within 28 days of enrolment; Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score and National Early Warning Score (NEWS) 2 on day 7 after enrolment; and length of invasive ventilatory support (for those who received mechanical ventilation). Adverse events were assessed using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade 3 or 4 up to day 28 after enrolment or hospital discharge. Other pre-specified exploratory outcomes were levels of serum inflammatory markers and cytokines, measured on days 3, 7 and 14 after enrolment (补充材料2)。
随访观察患者日常招生或出院后28天,研究人员意识到试验小组作业。的患者28天前被转移到另一个医院,一个结构化的电话给病人或病人的家庭是由面试官来评估在28天的顺序尺度水平。
样本大小的计算和协议的变化
我们原本计划试验包括160名患者28天内考虑全因死亡率的主要结果和武器绝对区别20%达到80%的力量,用两个二项比例的公式和双向测试,所描述的Rosner(11]。然而,由于COVID-19进化的知识,指导委员会认为,减少20%的死亡率将不太可能发生,估计比例为生存和死亡的28天内更适合临床反应。因此,决定2020年7月27日提交协议修正案(八个病人被包括在试验)修改主要结果临床改善入学后28天。
在修改后的样本大小的计算,假设比例SOC的临床改善60%组(补充材料2),160名患者的样本在每个臂(80)估计达到80%的功率检测绝对差异的比例≥20%的患者临床改善双边α-level 0.05 28天。其他详细的研究方案的修改补充材料1。
统计分析
数据主要是根据意向处理原则进行了分析。临床患者的比例改善28天使用健壮的泊松回归和相对风险评估。预先确定子组被定义的单位住院(内科病房(被认为是严重的病人)或ICU危重病人(认为)和机械通风需要招生。一致性的干预影响主要结果在这些子组是评估通过交互测试。
一个事后敏感性分析的主要结果考虑按方案执行。二次结果广义线性模型相比,根据结果的概率分布,或使用Wilcoxon-Mann-Whitney,测试。变量的潜在影响的假定值≤0.20基线的主要结果是泊松回归模型解决。额外的探索性分析的临床改善的结果减少1点顺序量表。
一个预先计划好的临时分析患者疗效和安全性评价80年之后完成后续进行(补充材料2)。疗效和安全性的停止规则是一个p值< 0.05。在决赛中没有调整阈值为序贯分析统计学意义。
所有分析使用R软件版本4.0.2 (www.r-project.org)。没有对多样性进行调整。因此,二次结果和子群分析的结果应该解释为探索性。一个双边的假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。
结果
病人
从7月15日到2020年12月10日,443名患者进行资格评估。其中,160人最终录取:CP + SOC组有80人,80人仅在SOC集团(图1)。2021年1月7日完成了后续。共有106名(66.3%)患者在ICU和54(33.7%)在随机的内科病房。基线特征所示表1。中位数(四分位距(差))为60.5(48.0 - -68.0)岁,93(58.1%)是男性,中值(差)从出现症状到随机的时间是10天(8 - 12)。133名(83.1%)患者中和抗体滴定度高于接触在随机(中间1:1280,差1:320-1:2560)。除了两个(1.2%)患者接受糖皮质激素时进入审判。参与者的基线特征进入CP + SOC组和单独参加SOC的组是相似的,除了中间中和抗体滴定度,这是在控制显著高于干预组,和白细胞介素- 6的水平,明显高于干预组比对照组(表1和补充材料2)。
干预措施
62例(77.5%)患者接受CP来自同一个捐赠者在每个注入,而15(18.8%)获得第二注入不同的捐赠者。中位数(差)中和抗体滴定度从供体血浆管理从干预组患者是1:320(1:160-1:960),这是远远低于基线中和抗体滴定度的患者输液前(p < 0.001)。只有五个捐赠者的等离子体中和抗体滴定度低于接触(四个40一个1:20)。CP捐助者所示的其他特征补充材料2。
两个(1.3%)病人分配到CP没有收到任何干预(由于缺少一个兼容的等离子体单元;一个病人死在接受输血)和两个(1.3%)病人没有收到第二个血浆输注。一个病人分配到CP收到四个额外的等离子体注入在主治医生的自由裁量权。一个病人分配到对照组收到一个单位的CP,自由裁量权的ICU队伍。
3天,中和抗体滴定度增加明显高于干预组比对照组(p = 0.001)与滴定度在随机(0)(图2)。中位数(差)中和抗体中和滴定度3天CP和SOC组之间没有明显不同(1:5120 1:2560-1:10 240与1:2560 1:1920 - 5120;p = 0.19) (图2)。
主要的结果
28天,没有显著区别CP + SOC组和SOC单独组患者临床改善(比例的61.3%与65.0%;区别−3.7%、95% CI 18.8−-11.3;相对危险度0.94,95%可信区间0.74 - -1.19;p = 0.623) (表2)。结果按方案人口是主要的类似分析(补充材料2)。在子群分析,测试交互定义的子组没有统计学意义的单位承认,需要机械通气、年龄和中和抗体滴定度在基线(补充材料2)。
二次结果
CP + SOC组效果没有显著不同于单独SOC组28天死亡率(22.5%)与16.3%;差6.2%,95% CI 7.5−-20.7%;相对危险度1.38,95%可信区间0.73 - -2.63;p = 0.32),只有六级的分数比例顺序量表在28天(p = 0.64),中间几天活着,自由的呼吸支持在28天(11.0与7.5;区别−0.6天,95% CI 3.9−-2.6;p = 0.44)。组间没有显著差异在其他次要结果(表2;补充材料2)。
rt - pcr阳性患者的比例SARS-CoV-2从鼻和口咽拭子在7天或放电前,是不是类似仅在CP + SOC和SOC组(76.3%与74.1%;差2.2%,95% CI 13.6−-17.9%;相对危险度1.03,95%可信区间0.84 - -1.27;p = 0.79) (表2)。没有统计上的显著差异在炎症标记物和其他实验室之间的参数组3天,7和14所有患者人群和那些已完成三种聚集序列(图3,补充材料2)。
不良事件
安全人口包括79例接受至少一个输液CP和81的病人只有SOC。52(65.8%)和48例(59.3%)患者的不利影响提出CP + SOC和SOC-alone组,分别(绝对差5.0%,95% CI 10.0−-20.1%;相对危险度1.08,95%可信区间0.85 - -1.38;p = 0.51)。CTCAE 3或4级不良反应被发现在50(63.3%)和44例(54.3%)患者在干预和控制组织,分别(绝对差7.5%,95% CI 7.8−-22.8%;相对危险度1.14,95%可信区间0.88 - -1.48;p = 0.34)。副作用所示的完整描述补充材料2。
讨论
在这个随机临床试验严重和危重COVID-19病人,治疗CP管理前14天出现症状+ SOC没有增加的比例仅28天与SOC的临床改善。也发现类似的结果在危重病人住院在内科病房子组。这些发现与先前的随机临床试验是一致的,找不到明显的好处CP患者住院COVID-19 [6- - - - - -9]。
也没有显著差异在临床和实验室结果之间的干预和控制组织,包括14 - 28天死亡率、临床状态14天、28天的评估等级分类,天无通风,天的住院和沙发和NEWS2分数。观察没有区别考虑减少1点顺序量表的临床改善。
我们的研究的一个优势是,几乎所有的患者用糖皮质激素治疗,大多地塞米松,SOC和其他毒品是不习惯。此外,本研究是第一个病人的随访评估一些实验室考试。没有区别的演示这些标记符合临床发现和有助于减少不确定性的程度在严重COVID-19 CP的潜在好处。值得注意的是,与L我等。(6我们找不到任何SARS-CoV-2 rt - pcr积极性之间的速度差组。
像之前的试验中发现7),大多数的患者纳入研究已经提出了高水平(上图接触的随机的中和抗体滴定度。这些滴定度更高的SOC组患者(> 75%的滴定度等于或大于1:640)。两种注入300毫升的CP水平增加了这些抗体在干预组在3天。中和抗体滴定度的增加从随机到第三天明显高于干预组,尽管干预的水平高于控制在3天,这种差异没有统计学意义可能是因为基线水平前者低于后者。尽管如此,这一增长似乎一点也不影响临床和实验室结果,显示无显著差异的炎症标记物组之间在任何角度收集从0到14天。必须承认存在高水平的中和抗体滴定度随机支持零假设,即使对主要结果的影响并不影响这个变量调整后的泊松回归模型。此外,它是高度相关的从务实的角度来看,即。增加抗体反应的病人通过被动政府似乎并不值得COVID-19患者严重。
值得注意的是,患者的白细胞介素- 6的水平明显高于干预组提出了随机。虽然白细胞介素- 6水平没有明显修改恢复期的等离子体对结果的影响,与其他变量在泊松回归模型分析,我们起初认为这是一个休闲的区别可能观察到即使随机过程,我们不能完全排除,患者在干预的手臂可能更严重的病了。然而,如灵敏度分析所示,如果存在,这种不平衡没有影响研究的主要结果。
最近发表的荟萃分析评价CP对死亡率的影响和其他临床结果,包括前印刷出版物和一个随机试验的新闻稿中,找不到任何显著差异的这种策略从SOC或安慰剂12]。鉴于剂量的异质性,中和抗体滴定度和时间的CP管理,随着大多数随机试验已经过早中断,作者所指出的,确定性的证据是低到中等程度的全因死亡率和较低的其他临床结果。使用相同的方法,我们更新的荟萃分析包括数据之前只能作为一个新闻稿(9),而死亡率的PLACOVID试验。更新后的结果仍是无足轻重的,较低的不一致和狭窄的置信区间(相对危险度0.98,95%可信区间0.81 - -1.19;p = 0.29;我2= 16%)(补充材料2)。
这项研究有一些局限性。首先,它是一个开放研究和数据收集器没有失明的病人的小组任务。尽管没有找到一个积极的干预效果,与本设计相关的潜在偏见完全不能排除。第二,我们的临床试验是一个只有在COVID-19参考学习三级护理大学附属医院,这可能损害generalisability发现;然而,总体结果指向同一个方向为以前的多中心研究。第三,这项研究是由主要的危重病人,一群病人谁更少的潜在好处可以预期。尽管如此,也发现类似的结果在危重病人在医院病房住院。最后,我们动力不足来评估患者的疗效低中和抗体滴定度。尽管低数量的患者,患者的探索性分析滴定度小于1:160意味着改变的方向效应(补充材料2)。与先前的研究表明一个潜在的好处与CP [13]或单克隆抗体在早期的轻度到中度COVID-19 [14,15),患者严重COVID-19和低水平的中和抗体可能仍然是一群未来的研究兴趣与被动免疫疗法。
总之,在严重或重病COVID-19患者中,几乎所有的人都接受糖皮质激素作为SOC, CP + SOC没有导致更高比例的临床改善28天相比,SOC。
补充材料
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确认
我们感激帕特丽夏Prolla和“Grupo德尽管e Pos-Graduacao (GPPG)”团队从医院丹尼·德·阿雷格里港(巴西阿雷格里港)的研究中重要的行政支持的实施和执行。
脚注
PLACOVID研究小组在医院丹尼·德·阿雷格里港是:Alecsandra Formentin贝洛,Alldren da Silva de Souza,安娜克劳迪娅Tonelli de Oliveira Andreia r . Malaquias一Katiussa Siqueira Frohlich, Anelise伯格曼Araujo,安东尼娅Cicera da Silva Araujo,布鲁纳超视距,卡罗莱纳罗德里格斯科恩,克莉斯婷Tavares博尔赫斯,克里斯蒂Rossa•罗查Daniela Michelim Speranza罗德里格斯,Delany da Silva奥利维拉,Dimitris皱Varvaki雷达手表,弗朗辛Bonacina,加布里埃尔·迪亚斯顿,Giovana Zucchetti,伊莎贝尔克里斯蒂娜Freitas,朱莉安娜Goncalves常数,朱莉安娜蒙泰罗可•福尔兰正,坐落,克雷贝尔Karine赖Pelentier维埃拉,莱昂纳多马丁斯皮雷,藤本植物Marise Rohsig,她曾do Nascimento Vargas, Marize S.V.里昂,安吉丽,梅丽莎·海伦娜帕特里夏·掌费雷拉Seltenreich帕特里夏·桑托斯·达席尔瓦拉斐尔Selbach Scheffel, Renata依莲Boehm,雷纳托G.B.梅洛和de Souza Thabyta席尔瓦佛朗哥。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这项研究是在Clinicaltrials.gov注册NCT04547660。作者鼓励当事人联系相应的作者与数据共享的要求,包括访问额外的未发表的数据。
利益冲突:l .关根身上没有披露。
利益冲突:b是没有披露。
利益冲突:开国元勋之一B.R.安贝德卡对Fabro没有披露。
利益冲突:M.M. Cipolatt没有披露。
利益冲突:R.R.G. Machado收到支持“Fundacao de帕罗尽管做Estado de圣保罗(FAPESP)必须占州政府”(2017/24769-2)。
一口油井为el瑞Durigon利益冲突:没有披露。
利益冲突:大肠Parolo没有披露。
利益冲突:J.A.S. Pellegrini没有披露。
利益冲突:号Viana没有披露。
利益冲突:p·施瓦兹没有披露。
利益冲突:T.C.葡京没有披露。
利益冲突:J.M.S.多拉没有披露。
利益冲突:摩根大通(J.P. Portich没有披露。嗜巴斯没有披露。l .新罗没有披露。点Balsan没有披露。
利益冲突:F.d-S。Schirmer没有披露。
利益冲突:J.P.M.弗朗茨没有披露。
利益冲突:L.M. da-Silveira没有披露。
利益冲突:钢筋Breunig没有披露。
利益冲突:诉彼得森没有披露。
利益冲突:m . Sosnoski没有披露。
利益冲突:N.F. Mesquita没有披露。
利益冲突:F.C.Z.沃尔帕托没有披露。
利益冲突:d Sganzerla没有披露。
利益冲突:m . Falavigna没有披露。
利益冲突:R.G.罗莎接到巴西卫生部研究资助。
利益冲突:美联社Zavascki研究员的国家科学和技术发展委员会(CNPq)、科学技术部、巴西(304226/2018-1)和接收研究资助与这项工作从辉瑞(WI242215 2018)。
支持声明:这项研究是由“Fundacao德帕罗尽管带动做南里奥格兰德”(FAPERGS)(格兰特16/2551 - 0000242 - 8),“Fundacao德帕罗尽管Estado de Sao Paulo”(FAPESP)必须占州政府(赠款2020/06409-1和2016/20045-7)和“文化每月给研究所”。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2021年4月30日。
- 接受2021年6月16日。
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