摘要
尽管最近有相关报道,但我们还没有找到对哮喘或哮喘表型有临床价值的呼吸VOC生物标志物https://bit.ly/3hetgtk.
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哮喘中的“呼吸经济学”是一个快速增长的重要科学领域,正如最近发表的一篇评论,两篇研究文章,以及它们在高影响肺学期刊上的社论所表明的[1-5.]。反复观察到的呼吸挥发性有机化合物(VOCs)与痰或血液炎症细胞的关系[2那3.]建议令人叹为观因子在介绍的介绍中作为有价值的临床工具。但是,还有关于未解决方法问题的主要问题以及高质量数据的一般缺乏[1那6.]。在这封信中,我们对基于来自成人哮喘患者队列的数据的呼吸学患者提供了广泛的临床表型。
在联盟哮喘队的成年人队伍中,我们潜在招聘患者患有既定哮喘的诊断[7.通过不同的严重级别和炎症表型,由呼出的一氧化氮分数(Feno.),血液和痰差异细胞计数[8.]。最近推荐[5.]临床表征患者的表现,哮喘诊断彻底建立,并在不同哮喘表型之间进行了呼吸VOC。
对于分析,我们包括133名成年患者,从2015年到2016年参加了12个月的后续访问,2016年在Lungenclinic Grosshansdorf。为了在稳定的条件下检查患者,急性严重加重(定义为连续三天至少三天的口服类固醇爆发治疗)或哮喘相关住院治疗后至少4周安排至少4周。研究 (nct02419274)得到批准(Luebeck医学院伦理委员会,az12 -215),所有参与者在纳入前都给予了书面知情同意。
根据疾病严重程度(2014年欧洲呼吸学社会/美国胸部社会指南[)将患者分为五种临床成熟的表型188bet官网地址9.]),2型气道炎症(血液嗜酸性粒细胞≥300每μL),吸烟状态(图1A)。我们进行了肺活量测量,身体体积描记,脉冲示波器和测量Feno.[8.]。血分化细胞计数和诱导痰[10.,并按照既定的方案进行评估。呼气挥发性有机物的收集和分析,已详列于前文[11.]。患者吸入活性炭过滤室空气,呼出到铝储层管中,以避免使用采样袋。在5分钟的收集期间,将2.5μl呼吸加载到两个Tenax TA吸附管中的每一个上,这通过气相色谱/质谱分析。134 VOC总计评估(列在[11.])。排除了40个VOC,因为至少在85%的研究参与者中,值低于检测限。VOC数据在分析之前进行对数转换。
若干方面和观察支持VOC数据的有效性和合理性。1)用于收集和分析的方法在薄荷油试验中是基准的[12.那13.],我们在摄入相应的胶囊后,我们证明了薄荷油化合物的冲洗动力学。2)该研究中的两种同时收集的吸附管显示了非常密切的协议(中位数r> 0.87)。3)如预期的那样,丙酮和异戊二烯是呼吸中最丰富的VOC,而丙醇-1,丙醇-2和乙醇如丙醇-1,丙醇-2和乙醇中的清洁和消毒相关VOC,主要在室内发现。4)我们对活跃吸烟者和非吸烟者之间的乙腈,苯和环己二烯如乙腈,苯和环己二烯(P <0.001)的吸烟相关VOC(图1A)。此外,这些化合物表明,五名患者可能误导了吸烟行为或经历了大量被动烟雾暴露。5)与他人一致[14.,我们发现男性受试者中异戊二烯水平较高(p<0.001)。
根据哮喘表型的患者特征显示在图1A。与他人相比,我们观察到呼吸VOC水平与炎症的标记之间没有统计学上显着的相关性,例如痰嗜酸性粒细胞,血液粒细胞,痰中中性粒细胞或呼出的一氧化物,在使用本Jamini-Hochberg方法进行多次测试[15.]。展示了所有未调整的P值的直方图和炎症的标志物之间的相关性图1G.。我们也在亚组患者中测试了这些相关性,并得出了可比较的结果。图1C.-F显示痰中子粒细胞和三个标记的嗜酸性粒细胞之间的相关性,建议区分嗜酸性粒细胞或中性嗜患者哮喘[3.]。四种不同的痰炎症表型(嗜酸性粒细胞截止3%和中性粒细胞截止值为61%)也没有显着差异16.])。在单因素分析中,我们发现9个VOC在重度和轻度哮喘受试者之间存在差异,只有1个VOC在高嗜酸性粒细胞和正常血液中存在差异。经多次检验调整后,各p值>为0.11。有趣的是,在中度和重度哮喘患者中发现最大的差异是一种不明VOC(未校正p<0.001),在之前的一项研究中被怀疑与copd相关[11.]。
最近的一篇论文指出,丙醇-1是区分炎症表型的潜在标志物[3.]。虽然已知在人体中发生丙醇-1并与某些疾病和代谢紊乱有关,但丙醇-1是手和表面消毒剂的主要部分,并以高浓度在医院环境中检测到。我们发现丙醇-1之间的差异没有血液炎症表型之间[16.]在我们的研究中(图1C.)。与哮喘相关的化合物的光谱在研究之间非常广泛和多样化。一般的研究似乎存在一定的重叠,但不适用于单独的烷烃。这些以及其他标记或标记的组合,建议与哮喘相关(在[1])不是我们检测到的VOC中的[11.]或在组之间没有显着差异。在努力寻找临床相关的呼吸VOCS,我们使用全面表征的哮喘队列,并使用了对他人有基准测试的呼吸分析方法[13.]但是我们无法再现其他哮喘呼吸VOC试验的积极结果。
对呼吸生物标志物的兴趣越来越令人兴趣[5.但重要的是要记住,仍然没有任何疾病存在有效的VOC生物标志物或生物标志物模式(2019年拉夫堡呼吸峰会)。尽管有标准指南,但在呼吸性VOC的研究中,外部验证仍然很少[1]重要的是,它也是异质地定义的。为了评估新型测试系统的临床价值,应在独立患者中测试培训患者队列的歧视模型。显示从独立患者组的两个辨别模型,导致类似的标记列表[3.或导致类似的数据聚类[2]是关于独立数据验证的重大改进。但是,仍然缺少真正的外部验证。目前有限成功的原因可能是剩余的方法论问题,或者易于可检测的哮喘VOC生物标志物不存在的事实。尽管我们的高质量标准,但我们也不能排除方法论或敏感性问题是负责此处提供的非支持性调查结果。然而,呼气生物标志物尚未准备好临床使用,直到满足所有标准。
从众多的VOC研究中,我们获得了许多宝贵的见解,特别是提高了我们对干扰环境、生活方式和代谢因素的认识,以及对更标准化方法的需要。考虑到这些干扰因素,目前识别呼吸VOCs是至关重要的,以便能够评估其来源和生化意义。PubChem、mVOC或HMDB等数据库提供了VOCs在不同物种内源性产生、与人类疾病的关系以及可能对外源性暴露起作用的食品或产品中的发生的详细信息。可用的标准化收集方法(如。reciva呼吸采样器,猫鼬,英国)以及制造收集和分析方法的努力,研究群体(Peppermint Ilox Moxortium)之间更具可比性,将加强涉及多个中心的研究活动[3.那11.[从而增加患者数量和统计功率,这是真正的外部验证所迫切需要的。
然而,在这一点上,我们想对正在进行的讨论补充一点警告,因为我们没有发现VOCs与具有广泛临床表型的成年哮喘患者队列中炎症标志物之间的任何显著相关性。
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脚注
这项研究是注册clinicaltrials.gov作为nct02419274。
利益冲突:O. Holz没有什么要披露的。
利益冲突:B. Waschki没有什么可披露的。
利益冲突:H. Watz没有什么要披露的。
利益冲突:A. Kirsten无需披露。
利益冲突:M. ABDO没有披露。
利益冲突:F. Pedersen无需披露。
利益冲突:M. Weckmann没有什么可披露的。
利益冲突:O. Fuchs没有什么要披露的。
利益冲突:A-M。Dittrich没有什么可披露的。
兴趣冲突:G. Hansen在研究期间,汉森向德国联邦教育和研究(BMBF)的德国教育和研究部(BMBF)提供了赠款。
利益冲突:M.V.Kopp在研究期间报告了德国联邦教育和研究(BMBF)的德国教育和研究(BMBF),在该研究期间为德国肺部研究(DZL);来自Alk-Abello,Allergopharma,Chiesi,Meda,Novartis Pharma,Vertex,Abbvie和Infectopharm的个人费用,来自Allergopharma和Vertex的赠款,在提交的工作之外。
利益冲突:E. von Mutius报告了德国联邦教育和研究部(BMBF)对德国肺研究中心(DZL)的资助,在进行研究期间;来自Springer-Verlag GmbH、Georg Thieme Verlag和Elsevier Ltd的作者费,来自HiPP GmbH & Co. KG、OM Pharma SA和Peptinnovate Ltd的个人咨询费,来自Boehringer Ingelheim International GmbH的个人讲座费用,在提交的工作之外;和有一个专利LU101064谷仓尘埃提取对于疾病的预防和治疗“悬而未决,专利EP2361632,“具体的环境保护细菌和/或治疗过敏、慢性炎症和/或自身免疫性疾病“版税支付ProtectImmun GmbH,专利号码EP 1411977,“成分含有细菌抗原用于过敏性疾病的预防和治疗“许可ProtectImmun GmbH,专利EP1637147,“抗过敏的稳定粉尘提取物”授权给ProtectImmun GmbH,专利EP 1964570,“抗过敏和炎症疾病的药物化合物”授权给ProtectImmun GmbH。
利益冲突:K.F. Rabe报告了来自勃林格- Ingelheim和阿斯利康的拨款和个人费用,来自诺华、赛诺菲、Regeneron、罗氏和Chiesi制药的个人费用。
利益冲突:J.M.Hohlfeld报告德国教育和研究部的赠款(BMBF;授予DZL 2016-2020 / 82DZL002A2),在该研究期间;来自Boehringer Ingelheim和Merck&erci的个人费用,诺特里斯和Hal的个人费用,来自Astrazeneca AB,Novartis,Jansen Pharmaceutica NV,Alk,Boehringer Ingelheim,Leti,Glaxosmithkline,Sanofi-Aventis,AstellasPharma和Allergopharma,在提交的工作之外。
兴趣冲突:在研究期间,BAHMER报告来自BMBF(德国肺研究中心的无限制研究资助)的赠款;个人费用讲座和咨询,以及Astrazeneca,Glaxosmithkline,Novartis和Roche的旅行费用的薪酬,在提交的工作之外。
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- 已收到6月3日,2020年6月3日。
- 公认2020年9月9日。
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