摘要
Thoré和同事添加到我们的TBX4相关的肺血管疾病如肺动脉高压(PH)一个前毛细血管形式的理解,示出了TBX4突变也可能会导致多系统距平同时或独立,PH的https://bit.ly/2yIqb9v
有时候,我们错过“啊,哈”的时刻,或者,至少需要多次提醒注意。这可能就罕见变异的肺血管领域一直是我们许多人的基因T-box转录因子4(突变)(的情况下TBX4型)肺动脉高压。2004年,荷兰的研究人员首次对T-box转录因子4突变的人类进行了描述(TBX4型)基因。虽然一个有趣的手稿,它无疑创造了肺血管疾病字段没有波纹,因为它描述与小髌骨综合征(SPS)的个体的组群没有已知的心肺异常,与现有动物模型研究一致[1,2]。此时,SPS被称为特征在于骨骼发育不良,包括髌骨的不规则发展和涉及四肢和骨盆的异常附加一种罕见的常染色体显性的条件。随后,在2010年,遗传学家扩大了我们的主题表型的理解与突变TBX4型(也许还有其他位点附近,包括待定2),通过描述具有更广泛综合征病症的特征在于异常,如骨骼发育不良(包括手和脚的不规则性),发育迟缓,听力丧失,先天性心脏缺陷的变量表达式(儿科病例例如动脉导管未闭、房间隔缺损、主动脉瓣缺损和PH值(未提供特定的PH值相关数据)[3,4]. 同样,包括目前的作者在内的肺血管场也没有引起注意。然后,2013年,Kerstjens-F红土等。[五],从荷兰儿科PH专业中心,描述变化TBX4型并用类似于先前所描述的那些病征异常有关周围在6个位点的20个儿童肺动脉高压(PAH)的情况下TBX4型总的来说,他们的数据表明TBX4型突变导致儿科多环芳烃状况。然而,在我们这个领域,许多人仍有这样的印象TBX4型突变在具有高度“综合征”特征的儿童中更为突出,因此与儿童PH的一个小生境亚群相关。
事后看来,这些重要的工作产品牵连TBX4型在PH的发病机制设置了阶段为影响力发现后来出现阐明的一个显着的发病率TBX4型以前觉得个人之间的突变有一个非常“PH-特定表型”家族(FPAH)或特发性肺动脉高压(IPAH)。肺血管领域的目光急剧转向TBX4型在过去的4年里,从西班牙的一份杂合子报告开始TBX4型在四分之三的诊断患有IPAH [136(2.2%)的成年人突变6]. 此后不久,Z胡等。[7报道诊断为FPAH或IPAH 412人的美国队列中的有害杂合突变在TBX4型被发现后,既小儿发病(155分之12; 7.7%)和成年发病(257分之10.4%)的情况下。随后,TBX4型是第二个最常见的(2572分之23; 0.89%),在PAH情况下鉴定的突变位来自美国PAH生物银行的报道,与二百六十六分之十二(4.5%),小儿发病和2345分之11(0.47%),成人发病的情况。多环芳烃生物库队列包括PAH的所有亚型(即不限于FPAH和IPAH病例)[8]. 23例中TBX4型在PAH生物银行,两(8.7%)的突变有关联的结缔组织病(一个儿童和一名成人发病的情况下),而3(13.0%)有先天性心脏疾病相关的PAH(二小儿和一个成人发病)8]. 关于骨骼或其他特征的更深入的表型信息并不容易从PAH Biobank出版物中获得。
这些研究和其他一些研究表明杂合子TBX4型突变是罕见的,但病人就是我们通常会考虑为第1组PH(PAH)中检测到的,根据最近的尼斯分类系统[9-11个]. 然而,并不是所有的PH值和杂合子的受试者TBX4型突变正好贴合在第1组分类。在上述除报告,越来越多的文献体描述了杂合相关联的肺发育的深刻缺陷TBX4型突变(或大的基因缺失涵盖TBX4型),包括婴儿期死于腺泡发育不良、先天性肺泡发育不良和肺发育不良[德意志北方银行-15个]. 这并不奇怪,因为TBX4和相关分子通路成员在发育过程中起着重要作用,包括但不限于肺和骨骼系统[16个]。与此相一致的认可,与检测异常,如先天性心脏疾病,骨骼缺陷,发育障碍婴儿期诊断重度持续性毛细血管前PH的孩子们现在都认可来填充我们的许多儿科PH方案[中17岁]。
在的当前问题188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志,Ť贺雷等。[18岁],来自法国国家登记,报告他们在护理从已知的17个家庭20名患者体验到传输各种杂合突变的TBX4型. 作者提供了这些PH值受试者的综合表型和长期结果数据,这些PH值受试者具有与重度PAH相一致的柱前型PH值。在448名患有多环芳烃的家庭先证者中,6%的儿童发病,与成人发病的3%,有TBX4型突变。TBX4型-在法国相关的多环芳烃显示出女性的优势和双峰年龄分布,典型的表现在儿童期或40 岁之后[8]. 大多数受试者有骨骼异常,包括高的SPS外显率,而先天性心脏病的发病率较低(15%的病例)。在这些被诊断为多环芳烃的患者中,可检测到的肺不规则程度是惊人的,包括肺功能的阻塞性或限制性异常、经血红蛋白校正的一氧化碳肺扩散能力的显著降低以及肺的结构变化。大气道的支气管和/或气管憩室程度高,以及实质性肺损伤,与TBX4信号中断可能导致深部或更细微肺损伤的担忧一致。
成人杂合子非血管性肺病TBX4型由法国国家登记突出突变携带者是近期小大人PAH患者的报道是一致的[19个],包括在本期的欧洲呼吸杂志。Ĵ安森等。[20个]在荷兰,描述了1例儿童发病和4例成人发病的多环芳烃病例TBX4型突变,所有的女性中,还有三只雄TBX4型突变携带者没有PAH。每个主题有骨骼异常,以及气管和/或支气管憩室,无论PAH状态。在那些患有PAH,检测到另外的功能和基于成像的不规则性,类似于TBX4型法国国家登记处的突变携带者。
总之,现在有来自paediatric-和成人发病病例充足的数据证明TBX4型- 相关的肺血管病变是一个血液动力学毛细血管前PH与PAH一致。然而,故事变得更复杂。我们建议,那些有害杂科目TBX4型突变或TBX4型含缺失有“TBX4型综合征”,其中,而异源,在其最严重的形式,其特征在于前毛细血管PH。之所以说“TBX4型“综合征”表现为一些人患有严重的围产期心肺疾病,而另一些人则单独患有SPS,或者可能包括PAH在内的一系列特征尚不清楚。表现的变异性可能与未确定的基因组、转录组、表观基因组或其他形成肺发育的因素有关,也可能与易受损伤和环境影响有关。就像BMPR2号PAH的机相关等形式,对女性居多暗示性有关的因素促成PAH发病机制TBX4型突变体,但还需要进一步的工作。什么是明确的是,患病率TBX4型在我们的PH临床中,综合征并非微不足道;而且,即使在进行基因检测之前,仔细检查骨骼异常、气道憩室、肺功能异常检测结果,或存在房间隔和其他先天性心脏缺陷,也会增加对遗传性疾病的怀疑TBX4型综合征。
Ť贺雷等。[18岁],以及其他最近的研究,为我们理解TBX4型综合征。还需要进一步的研究,探索的分子和其他功能TBX4型信号传导,尤指与肺血管系统和表型变异有关的信号传导。鉴于其相对罕见,国际合作对于建立足够数量的患者支持评估TBX4型综合征更深入。
最后,放置TBX4型PH诊断分类中的综合征需要仔细考虑。这一问题也突出了PH专家面临的一个更广泛的挑战:随着我们更多地了解PH条件下的表型多样性,将患者分为离散PH分类组变得更加困难。PH值在TBX4型综合征发育肺病(尼斯第3组),或用PH组I(PAH)最一致的遗传形式,或两者兼而有之?无论如何,出现TBX4型综合征作为PH的公认原因是进一步的证据,PH可能作为许多,有时可遗传的,不同条件的组成部分出现。
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脚注
利益冲突:C.G.Elliott无需披露。
利益冲突:E.D.奥斯汀没有什么要披露的。
支持声明:经费是由美国国立卫生研究院R01 HL 134802(E.D.奥斯汀)提供。本文资金的信息已交存交叉引用出资者注册。
- 收到2020年3月7日。
- 公认2020年3月16日。
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