抽象的
Huppertz及其同事的研究阐述了NLRP3炎性小体在结节病中的作用。在小鼠模型和人类样本中,他们提供了NLPR3炎症小体激活和肺肉芽肿中IL-1β产生增加的证据。http://bit.ly/32a4GsI
结节病是一种罕见的“老年病”,在一个多世纪前首次被描述,被称为一种多面系统性、多器官炎性肉芽肿病,其特征是存在非坏死上皮样肉芽肿[1,2].在许多方面,结节病仍然是一种神秘的疾病,有许多未解决的知识差距。目前尚不清楚的结节病的病因是这些空白之一,即。这种疾病发生在基因易感的个体中,随后是未知的抗原暴露。人们怀疑有多种诱因或原因,包括细菌(如丙酸菌属曼秀雷敦或分枝杆菌抗原)或环境颗粒(例如结晶二氧化硅),但它们的真实身份和作用机制仍未阐明[1- - - - - -3.].第二个主要差距至肉芽肿基础的性质,疾病的标志,因为其与复杂免疫病变有关的机制仅部分地理解[1- - - - - -3.].此外,即使疾病的高度可变的过程是有充分的记录,疾病的演变仍然是相当不可预测的一个特定的病人。在许多情况下,组织肉芽肿会自行消退,而在其他情况下,组织肉芽肿会持续或复发,需要治疗;通常是单独使用强的松或其他药物,如免疫抑制剂[1,2,4].因此,目前的治疗监测主要基于经验知识,而不是明确的发病机制。因此,需要更好地了解可能被激活的细胞内通路。
正如R.P. Baughman和D. Valeyre在他们合作的结节病著作的序言中所强调的那样,“结节病的世界正在许多方面发生变化”[5].这种疾病的表型变异性最近在个体和流行病学水平上都受到了挑战。来自GenPhenReSa(结节病基因型-表型关系)欧洲项目的数据允许根据主要器官簇对结节病患者进行聪明的亚分组[4].根据他们的临床模式,根据主要的器官参与,2163名欧洲患者分布在五个不同的亚组中。此外,三种地理流行病学因素,即。研究人员对来自128 955名患者的不同地理位置、种族和个人环境进行了比较,研究基于已发表的研究报告,每个研究报告至少有100名患者,并在白人、黑人和亚裔人群中显示了不同的模式[6].作者总结说:“结节病可能是地理流行病学因素对发病率和表型表达影响最大的系统性疾病之一。”这些结果强调结节病不是一种单一的疾病。其变异可能反映了遗传背景和环境暴露的差异以及患者的社会经济地位。因此,我们可以推断结节病的发病机制暗示了不同的细胞内通路的激活。
最近发现的重要的关键细胞通路可以被认为是回答结节病复杂性的开始。事实上,哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)途径[7], Janus激酶/信号转导和转录激活子(JAK/STAT)途径[8,9[NLRP3炎症途径(在这个问题上描述了欧洲呼吸杂志[10)已被曝光。linke等.[7]显示在巨噬细胞中激活代谢检查点激酶mtorc1Tsc2删除导致小鼠肌肉状颗粒状芽孢杆菌模型。此外,作者还鉴定了从来自患者的27个活组织检查获得的三分之一的激活MTORC1信号传导。这些结果由c确认alender等.[11]在五个法国家庭的遗传研究中,导致富含MTOR信号通路和自噬富集的基因。因此,临床试验靶向MTOR在Sarcoimus抑制剂的试验研究中与皮肤感染的皮肤病的持续研究(Eudract Number:2017-004930-27)。第二次突破来自damsky等.[8他成功地用JAK2口服抑制剂治疗了一名难治性皮肤结节病患者。作者还评估了激活的JAK-STAT信号在肉芽肿病变中的作用,这些作用来自该患者的连续活检和21个存档组织样本。与此同时,Rotenberg等.[9报道了使用atp竞争的JAK抑制剂ruxolitinib治疗对皮质激素难治性多发性结节病(与jak2突变的多细胞血症相关)患者的显著改善。自那时起,JAK抑制剂被认为有望成为肉芽肿性疾病靶向治疗的新时代[12,临床试验主要是针对难治性皮肤结节病(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT03910543).
在这个静脉里,Huppertz等.[10有关NLRP3炎性小体在结节病中的作用的报道又增加了新的结石。在结节病中巨噬细胞分泌白介素(IL)-1β的作用,近30年前的多项研究已提出,但自[13- - - - - -15].然而,IL-1β家族最近重新引起人们的兴趣,部分原因是炎症小体通路的分子描述。自2002年发现以来,炎症小体被认为是在各种情况下具有重要意义的关键炎症通路,也是治疗的潜在靶点[16,17].炎性炎症于2002年由JürgTsChopp组织成分[18].利用293T细胞系或人单核细胞来源的细胞系(THP1)的细胞提取物,Martinon等.[19发现IL-1β的成熟需要caspase-1 (Casp-1)通过nlrp1基caspase激活复合物(他们称之为炎性小体)的活性。NLRP3炎症小体是由同一组研究发现的,该研究显示Muckle-Wells综合征患者NLRP3基因表现出功能获得突变,导致组成型巨噬细胞炎症小体激活和成熟的IL-1β产生[20.].尿酸晶体是第一个报道NLRP3炎症小体的激活体,导致痛风疾病。
在他们的手稿中,Huppertz等.[10通过表现出从肌晶患者的连续部分,通过表达CD68表达细胞(用作单核细胞标记物)共表达活性CASP-1和IL-1β,提供了SARCOING肉芽肿中炎症组活化和IL-1β表达的证据。此外,IL-1β染色得分与疾病严重程度正相关。他们进一步表明,虽然未经治疗的支气管肺泡灌洗(BAL)来自健康志愿者或硬皮病患者的IL-1β的患者,来自严重的结节病患者的细胞显示出IL-1β的增加。使用炎症组件的活化条件进一步确认增强IL-1β并裂开SARCOID患者的BAL细胞中的制作体外。作者还报告说,MIR-223的mRNA水平,一种已知的下调NLRP3的微RNA,在从BAL细胞中分选的肺泡巨噬细胞中降低,而NLRP3 mRNA表达水平确实增加。在结节病中的非致RNA研究是一种新的调查领域,在诊断和治疗方面具有潜在的批判性意义[21].
随后,作者利用肉芽肿小鼠模型进行了实验,通过注射海藻糖6,6 ' -二霉菌酸酯(TDM)混合不完全弗氏佐剂(IFA)来模拟人类结节病的一些特征。TDM(又称脐带因子)是一种糖脂分子,从脐带的细胞壁中提取结核分枝杆菌或相关的物种。与未处理条件相比,TDM处理小鼠的BAL细胞在炎症小体触发条件下显示IL-1β释放增加在体外.肺连续切片免疫组化染色显示肉芽肿中(iba -1阳性区域)的巨噬细胞表达IL-1β。作者通过缺陷动物研究NLRP3及其下调因子miR-223的作用。NLPR3-和mir -223缺陷小鼠肺肉芽肿计数分别下降或增加,证实了炎症小体的病理作用在活的有机体内模型。最后,作者用NLRP3抑制剂MCC950治疗野生动物[22或使用抗il -1β抗体来评估针对炎症小体途径的药理学干预的效果。在tdm处理的野生型小鼠中,MCC950或抗il -1β治疗均导致肺肉芽肿数量减少。
虽然这些数据强烈表明炎性小体在结节病中活跃,但需要进一步的研究来证实IL-1β在疾病中的确切作用,特别是在早期阶段。有趣的是,在这份手稿中uppertz等.[10]显示硬皮病患者肺功能严重受损,无NLRP3炎性小体激活。相反,许多NLRP3炎性小体激活触发器可能参与结节病,从病毒或细菌病原体相关的分子模式到细胞应激/死亡导致的内源性分子。例如,在大多数肉芽肿中检测到的急性期蛋白血清淀粉样蛋白A [23],可能由巨噬细胞来源的细胞在本地产生[24,已知通过参与嘌呤能受体P2X7和组织蛋白酶B来激活NLRP3炎症小体[25].
在结节病的发病机制中已经描述了多种途径,包括自噬/mTOR [7,11]及JAK/STAT [8,9,12信号通路和未来的研究需要为开发有效的治疗策略提供重要的线索。使用mc950靶向炎症小体[22或其他分子目前正在多种条件下进行深入研究[17],如心脏结节病(魔术艺术; ClinicalTrials.gov标识符:NCT04017936).肉芽肿病和自身炎症性疾病交汇是罕见的。在过去十年中,随着IL-1相关的自身炎症综合征异质疾病组对IL-1阻滞剂有共同的反应性,自身炎症疾病领域显著扩大[26].Huppertz等.[10发表在本期的欧洲呼吸杂志加强了结节病的可能性可能被认为是多基因自身炎性疾病的可能性[26].
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脚注
利益冲突:N.RITEAU没有什么可以披露的。
利益冲突:J-F。Bernaudin没有什么可透露的。
- 收到了2020年1月23日。
- 接受2020年2月10日。
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