摘要
肺动脉高压(PH)经常使各种形式的慢性肺病(CLD)患者的病程复杂化。CLD相关PH(CLD-PH)通常与功能能力降低、生活质量受损、需氧量增加和死亡风险增加有关。CLD-PH的病因复杂且多因素,不同形式的CLD之间的致病后遗症存在差异。PH严重程度的血流动力学评估应与hin潜在肺部疾病的程度,最好通过生理学和影像学评估相结合来衡量。本文将讨论谁、何时、是否以及如何筛查PH值,以及肺血管活性剂治疗作用的当前知识状态。尽管此类治疗无法鉴于目前的研究结果,我们强烈鼓励今后在这一领域开展研究。
摘要
慢性肺疾病肺动脉高压与缺氧的研究现状及研究前景http://ow.ly/XcW730meWxy
介绍
本文提供了与慢性肺疾病(CLD)相关的肺动脉高压(PH)的最新进展,主要关注慢性阻塞性肺疾病(COPD)和间质性肺疾病(ILD) [1]有证据表明PH与其他CLD相关,如囊性纤维化和支气管肺发育不良[2,3.].cld相关PH (CLD-PH)明显与功能状态下降和预后恶化有关[4,5].即使是符合第1组肺动脉高压(PAH)诊断标准的患者,轻微肺部疾病的存在也会影响生存[6].此外,有数据表明,平均肺动脉压(mPAP)≤25 mmHg与CLD-PH预后较差相关[7,8].PH的存在是致病因素还是影响结果的其他因素的替代物仍在很大程度上不确定。
将不讨论各种CLD急性加重时的PH值。但是,重要的是,不应在急性加重期间,而是在稳定条件下定义PH值。为了统一命名,将首先提及肺部状况,然后是“-PH”因为最初临床表现主要是肺部疾病。
肺疾病PH值的流行病学和临床相关性
慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺疾病(COPD-PH)中PH的患病率一般取决于疾病的严重程度,但也取决于PH的定义和诊断评估的方法。特定的基因标记也与慢性阻塞性肺病的PH的发展有关[9].对慢性阻塞性肺病全球倡议IV期肺活量测量患者的几项研究显示,高达90%的患者mPAP >为20 mmHg,大多数在20至35 mmHg之间。大约1-5%的COPD患者在休息时有mPAP > 35-40 mmHg [10]。即使在中度运动条件下,COPD患者的mPAP也可能快速升高,表明肺血管系统、血管扩张性和/或血管募集能力丧失。此外,COPD患者的运动PH值可能是由于左心疾病合并症。有一组患者代表“肺血管COPD表型”,其特点是气流限制不太严重,低氧血症,肺对一氧化碳的扩散能力很低(DLCO)、正常或低碳酸血症和心血管运动限制概况[11].有趣的是,COPD-PH患者的血管病变形态与特发性PAH (IPAH)相似。以前已经证实,PH值的存在与COPD的死亡率的相关性比1秒内用力呼气量(FEV)更强1)或气体交换变量[1].此外,计算机断层扫描(CT)发现肺动脉直径增大,预测急性COPD加重住院[4,12].
特发性肺纤维化和其他特发性间质性肺炎
大多数关于PH合并纤维化性肺疾病的患病率和影响的数据来自特发性肺纤维化(IPF)文献。在IPF中,有8-15%的患者在初始检查时mPAP≥25 mmHg的报道,晚期(30-50%)和终末期(>60%)疾病的患病率更高[13- - - - - -15]此外,超声心动图研究表明PH的患病率较高[16].然而,超声心动图和其他非侵入性检测手段,包括CT扫描肺动脉主干扩大,在检测肺部疾病中PH值的准确性有限,仅作为筛查工具[16,17]尽管如此,这两种方法已被证明可为纤维性肺病患者提供独立的预后信息。在大多数患者中,PH为轻度至中度,但也可能为重度[14]。一项纵向研究表明,mPAP增加约1.8 每年毫米汞柱,但晚期IPF患者也有PH快速进展的报道[18]有趣的是,PH严重程度与肺功能损害或高分辨率CT纤维化评分之间的相关性有限[14- - - - - -16,19,20.],而在IPF-PH肺中观察到不同的基因特征[21].PH值也可能与IPF晚期急性加重的风险增加有关[22].在IPF中,mPAP阈值≥25 mmHg的不良结局有报道。事实上,伴PH的纤维化特发性间质性肺炎(IIP)的预后比IPAH差[23].
合并肺纤维化和肺气肿等肺部疾病
肺纤维化合并肺气肿(CPFE)目前的定义是在胸部CT上肺上叶同时出现肺气肿和肺下叶同时出现纤维化。CPFE患者尤其容易发生PH,估计患病率为30-50% [24].通常情况下,正常或轻度异常的肺容量和气流阻塞的消失会伴有明显的扩散能力受损、显著的低氧血症和PH值。PH值似乎导致CPFE的功能限制,并与生存差有关[24,25].
CLD中PH值的检测
非侵入式检测方法可能会引起对慢性肝病PH存在的怀疑,包括循环生物标志物、肺功能检测、超声心动图和成像(图1).血浆脑利钠肽(BNP)或n端前BNP水平在严重CLD-PH中升高,但对中度PH的敏感性和特异性较低,并可能与左心异常混淆[34,35]在ILD和COPD中,PH值通常与较低的DLCO、运动能力减弱,以及休息时或运动时气体交换受损程度高于基于呼吸功能受损的预期[14,16,19,36,37].
超声心动图被认为是筛查CLD-PH的最佳无创方法。然而,在这些患者中,确定三尖瓣返流峰值速度以估计右心室收缩压的能力有限[38].在IPF和COPD中提倡使用包括右室流出道径、三尖瓣环形平面收缩偏移和右室结构和功能定性评估在内的替代超声心动图测量[39,40].
影像学上肺动脉主干与升主动脉内径的比值可预测COPD和IPF患者的PH值,>1(范围0.9-1.1)可作为阈值[12,41,42].结合肺动脉/主动脉直径比和其他非侵入性测量(包括超声心动图和生理变量)可提高预测PH值的准确性[36,41].
右心导管(RHC)仍然是诊断CLD-PH的金标准。然而,如果没有治疗或管理后果,对潜在PH的怀疑并不总是要求已确诊的肺部疾病患者进行RHC治疗。
建议
何时执行RHC
RHC应该执行在怀疑有显著PH的慢性肝病患者中,患者的管理可能会受到RHC结果的影响,包括转介移植、纳入临床试验或注册、治疗未掩饰的左心功能障碍,或同情地使用治疗。
RHC可能被认为当:
1)临床恶化、进行性运动限制和/或气体交换异常不被认为可归因于呼吸障碍。
2)准确的预后评估被认为是非常重要的。
RHC期间的压力测量
由于肺部疾病患者在呼吸周期中胸内压力的变化过大,建议使用多次呼吸(无屏气)的浮动平均值来测量平均压力,包括肺毛细血管楔压。
我们建议在CLD-PH的背景下调整PH的定义:
1) CLD没有PH值(mPAP <21 mmHg,或mPAP 21 - 24 mmHg伴肺血管阻力(PVR) <3 Wood Units (WU)))。
2) CLD与PH值(mPAP 21-24 毫米汞柱伴PVR≥3. WU,或mPAP 25-34 毫米汞柱(CLD-PH)。
3) CLD有严重PH值(mPAP≥35mmhg,或mPAP≥25mmhg,心脏指数低(<2.0 L·min)−1·米−2))(CLD严重PH)。
选择mPAP≥35 mmHg作为严重PH临界值的基本原理遵循先前提出的证据[1].目前没有有效的数据支持在慢性肾病- ph中常规使用急性血管扩张剂试验。
1组肺动脉高压治疗的随机对照试验(rct)通过以下范围的肺功能检测设定了排除标准:总肺容量<预测的60-70%,FEV1< 55-80%的预测或FEV1/强迫肺活量(FVC)比率< 50-70%。PAH研究以前没有使用胸部成像来排除肺部疾病患者;事实上,许多肺容量超过这些纳入阈值的患者可能对实质肺疾病负担的认识不足。然而,肺部疾病(尤其是COPD)是常见的疾病,在这些患者中发生的PAH可能不是这些疾病的原因,但可能是巧合。区分第1组和第3组PH的标准总结在表1. 肺血管和肺实质疾病的严重程度可能是一个连续体,这常常使得区分第1组和第3组非常困难。如果不确定是否将患有肺疾病和肺动脉高压的患者分为第1组或第3组,则应将患者转诊至具有肺动脉高压和肺动脉高压相关专业知识的中心。
慢性肝病引起的PH的治疗:多环芳烃靶向治疗适当的风险-收益平衡的证据
潜在的肺部疾病应根据当前指南进行最佳治疗。长期氧疗(LTOT)对低氧血症的肺部疾病患者有直观的意义。然而,它仅在COPD中进行了前瞻性评估。在稳定的低氧血症COPD患者中,LTOT治疗15天 当使用时间大于18小时时,每天h可阻止mPAP的逐渐增加 每小时产生的mPAP略有下降[43,44].然而,中度静息氧降饱和度的COPD患者(年代pO289-93%)或运动致氧饱和度降低(年代pO2≥10 s时<90%),LTOT不能提供生存或住院方面的益处[45].关于LTOT在ILD中的有益作用的证据不如在COPD中的明确,并且没有研究表明LTOT对与这组疾病相关的PH的影响[46].
近年来对多环芳烃靶向治疗CLD-PH的安全性和有效性进行了评价;然而,在ILD、COPD和结节病中仅有少数rct。包括20多名参与者的相关研究表2.
慢性阻塞性肺病
对肺血流动力学的影响
两项不同的荟萃分析显示,长期使用PAH靶向治疗可改善患有PH的COPD患者的肺血流动力学[47,48].经RHC评估,长期PAH治疗的有益血流动力学效应已被西地那非和波生坦证实[49,50].
对运动耐力、症状和生活质量的影响
PAH靶向治疗对COPD-PH患者运动能力的影响不太明显。两项荟萃分析未能显示6分钟步行距离(6MWD)的显著改善,而第三项研究报告显示,患有PH的COPD患者6MWD的改善[47,48,51].
多环芳烃靶向治疗对COPD-PH患者呼吸困难或生活质量的影响在随机对照试验中也普遍令人失望[47,48].然而,最近在严重PH值的COPD患者中进行的一项研究表明,西地那非显著改善了BODE(体重、气流阻塞、呼吸困难、运动能力)指数、修改后的医学研究理事会量表和Short Form-36一般健康领域[49].综上所述,现有的研究并没有提供明确的证据表明多环芳烃靶向治疗对COPD-PH患者肺血流动力学的影响可转化为运动耐量和症状的改善。
对氧合的影响
血管扩张剂治疗可能会由于抑制低氧肺血管收缩而使气体交换恶化,从而增加COPD患者的通气/灌注失配[52].慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者PH治疗长期获益的证据是不一致的[47].在一些长期使用波生坦或西地那非的研究中,气体交换恶化,而在其他使用西地那非或他达拉非的研究中,没有观察到变化[49,53,54极少导致停止治疗[55].值得注意的是,任何与肺血管舒张相关的氧合减少都可能通过增加心输出量来补偿,心输出量可以维持甚至改善组织氧输送,特别是在运动时。
结论
尽管初步证据表明,目前可用的血管活性药物可能对mPAP≥35 mmHg的COPD-PH患者有好处,但在推荐肺动脉高压治疗之前,还需要进一步的研究。因此,这些患者应该成为更大的前瞻性研究的目标人群。这并不妨碍在未来的研究中纳入mPAP较低的COPD患者,特别是如果心脏指数较低或PVR显著升高。
特发性间质性肺炎
安全
在一些随机对照试验中,对IIP患者使用多环芳烃靶向治疗已经产生了重要的安全信号。ARTEMIS研究提前终止,因为一项中期分析表明,接受安布里坦治疗的IPF患者更有可能出现疾病进展,特别是因呼吸事件住院[56]因此,安必生坦是IPF患者的禁忌症。
RISE-IIP试验评估了riociguat对IIP患者6MWD的影响。由于中期结果显示riociguat组死亡率和严重不良事件风险增加,该研究提前终止[57].因此,ritociguat在ipp - ph患者中是禁忌症。
对肺血流动力学的影响
非对照研究表明,使用利奥雪卡和曲前列地尼的IIP-PH患者的肺血流动力学有所改善[58,59].然而,随机对照试验未能证实这一人群的改善。BPHIT研究显示,在接受波生坦治疗的IIP-PH患者16周内,肺血流动力学没有显著变化[60]在接受RHC第二次评估的亚组患者中,ARTEMIS-IPF试验也未能显示安必生坦对肺血流动力学的任何显著影响[14].
对运动耐力的影响
最近的一项荟萃分析没有显示接受多环芳烃靶向治疗的ILD-PH患者的6MWD改善[48].STEP-IPF研究,通过纳入患有IPF-PH的患者,丰富了IPF-PH的基础DLCO<35%的预测值,未能达到6MWT距离增加20%的主要终点[61].相比之下,使用西地那非、利西瓜特和曲前列尼的开放标签研究显示,在6MWD中有显著改善,平均比基线增加46 m [48].迄今为止对严重IIP-PH患者的最大观察研究(n=151)发现,PAH治疗6个月后6MWD的改善与IPAH患者的改善相当[23].
对症状和生活质量的影响
两项随机对照试验和三项开放标签研究评估了多环芳烃靶向治疗对PH-ILD患者症状负担的影响[48]STEP-IPF研究还表明,与安慰剂组相比,西地那非对生活质量有积极影响,而一项研究表明,使用曲前列地尼可显著改善呼吸急促[59,61].其余的研究未能显示生活质量问卷或呼吸困难量表有显著变化[48].
对氧合的影响
在ILD中,急性雾化伊洛前列素、吸入一氧化氮或西地那非均不会使通气/灌注关系恶化。相反,急性给药i、 五,。由于非通气肺泡单位的灌注增加,依前列烯醇导致气体交换恶化[62- - - - - -64].在较长期的研究中,多环芳烃靶向治疗不会导致ILD患者气体交换恶化[48].
结论
利西盖特和安布里森坦均为IIP-PH禁忌症。没有证据表明其他内皮素受体拮抗剂对IIP-PH有益处。关于在IIP-PH中使用西地那非的数据是相互矛盾的,而前列腺素治疗的证据太有限,目前的任何建议。鼓励开展进一步的随机对照试验。
合并肺纤维化和肺气肿
治疗选择仍然有限,目前几乎没有证据支持这种疾病的多环芳烃疗法。
结节病
关于结节病PH患者中经批准用于PAH的药物的安全性和有效性,仍然缺乏数据。病例系列表明各种化合物具有有益的作用(表2) [28,65,66]然而,在这组患者中只进行了一次随机对照试验,结果没有定论[67]目前,对于结节病-PH患者,不能常规推荐PAH靶向治疗。
第3组PH的回顾性生存分析
回顾性研究评估了pah靶向治疗对第3组PH患者生存的影响,其中包括不同慢性阻塞性肺病(CLDs)患者,通常是重度PH患者。一项研究发现,重度PH- copd患者在治疗3个月后,血流动力学和功能反应良好,生存受益。而两项研究表明,与未接受多环芳烃靶向治疗的患者相比,接受多环芳烃靶向治疗(主要是磷酸二酯酶5型抑制剂)的患者生存时间更长[69- - - - - -71]。在其中一项研究中,重度PH患者的生存率明显提高,但轻度至中度PH患者的生存率没有提高[70].这些研究需要谨慎解释,考虑到其研究设计的性质,目前还没有随机对照试验证明生存获益。
慢性肝病和PH不同患者组的治疗建议
需要进一步针对但不限于慢性阻塞性肺病重症PH和慢性阻塞性肺病或白介病患者的长期随机对照试验。由于潜在病理生理的主要差异,阻塞性和限制性肺疾病应分别进行研究。将不同的组与肺纤维化结合是一种潜在的临床试验方法,其优势是增加患者数量,并消除通常伴随纤维化肺疾病的诊断困境。鉴于不同的病因,这可能是不利的,但在肺动脉高压中有先例,IPAH通常与rct中其他1组亚组联合使用。这个问题可以通过详细的患者表型和预定义的亚组分别分析来解决,除了整体分析。根据生理测试(肺功能、血流动力学和运动)以及CT形态学,可以根据分类和管理建议来区分以下PH患者组表1和图1):
1) 轻度阻塞性或限制性肺疾病患者,CT分析未显示大体实质或气道异常,且有临床相关PH。是否有肺动脉高压(组1)伴伴随的肺部疾病或PH值由于肺部疾病(第3组)仍然是一个诊断难题(见前面)。因此,这些病人应转介到专家中心。
2)患有更严重的阻塞性和/或限制性肺病(IPF,FVC<70%,COPD伴FEV)的患者1小于预期的60%),并伴有较轻的严重PH (mPAP 20-24 mmHg伴PVR≥3 WU,或mPAP 25-34 mmHg)。这些组代表了大多数慢性肾病- ph患者。目前的数据不支持在这些患者中使用pah批准的药物。此外,由于这些患者运动能力的限制很大程度上是由于呼吸功能而不是循环功能的损害,PAH治疗的任何功能益处都值得怀疑。然而,血管改变可能有助于疾病的进展,未来针对该疾病这方面的研究可能是值得努力的。
3)更严重的阻塞性和/或限制性肺疾病和早期定义的严重PH值的患者(mPAP)≥35 mmHg;重度COPD-PH、重度ILD-PH、重度CPFE-PH)。这些患者预后不良,应转介到具有PH和慢性肝病专业知识的中心进行个性化的患者护理。如果可以的话,最好将这些患者纳入随机对照试验。
4)患有“终末期”阻塞性和/或限制性肺病及相关PH的患者在这些晚期病例中,维持生命的措施,如机械通气或体外膜氧支持,只能被认为是移植的桥梁。这些组中的任何一组患者都可能是肺移植的候选者,如果其他方法都失败了,而他们在其他方面是合适的候选者,这个选择应该是管理算法的一部分。rct应研究pah批准的药物是否可以改善功能能力、生活质量、延长临床恶化时间、提高生存率或为移植提供桥梁。在没有此类试验的情况下,应在专家中心的背景下决定对病人进行个性化护理。
系统性硬化症中PH值的具体表现
系统性硬化(SSc)患者的PH值可能是多因素的。这些患者发生孤立肺动脉高压的风险很高,但他们也可能发生显著的肺实质疾病和/或左心疾病的一部分。SSc患者通常很难区分1组PAH和3组PH,因为这些患者通常在高分辨率CT上有实质肺疾病的证据,这可能或可能不伴有限制性生理条件。合并肺纤维化和PH的SSc患者有特别高的死亡率风险[72].PH的严重程度和肺纤维化的程度都有很大的不同。有毛细血管前PH值和轻度纤维化的患者通常被归类为肺动脉高压,并已被纳入大多数肺动脉高压药物随机对照试验。然而,纤维化程度的评估通常基于肺功能检测,而不是通过高分辨率CT检查纤维化程度。肺容量保留的患者可以安全地使用PAH药物进行治疗,但没有证据表明PH-SSc伴更晚期的ILD的治疗。
建议
虽然有明显的SSc患者是“纯”组1,但也有其他人是组2或组3。在这些具有不止一组特征的患者中,可能存在显著的灰色地带。为了更好地评估与患者血流动力学状况相关的肺部疾病程度,需要肺显像,而不是仅依赖肺功能测试标准。在缺乏随机对照试验的情况下,高分辨率CT显示PH值大于最小纤维化的SSc患者应转至专家中心进行个体化治疗。
低通气和缺氧相关的PH值
阻塞性睡眠呼吸暂停的慢性PH值是罕见的,通常是轻微的。与此形成显著对比的是,肥胖-低通气综合征(OHS)或重叠综合征(阻塞性睡眠呼吸暂停和COPD合并)患者中存在PH [73,74]这是一个重要的患者群体,因为目前的估计表明约0.4%的美国人口患有OHS,在体重指数>35的住院患者中高达31% 千克·米−2[75].这些患者的PH值虽然变化不定,但往往很严重,通常与右心室衰竭和预后不良有关[76].除了气体交换和嗜睡的改善外,一项随机对照试验和两项系列研究记录了在3-6个月无创通气后肺血流动力学、右心室功能和运动能力接近正常化[73,74,76]在一系列非侵入性通气治疗的限制性胸部疾病相关的PH患者中报告了类似的结果[77].
建议
OHS的主要治疗方法是无创通气,但并不总能纠正PH值。
高海拔地区PH值
海拔高度定义为海拔>2500米。1.4亿人永久居住在高海拔地区,每年有4000万游客到达高海拔地区[78].高海拔PH流行率数据,定义为mPAP≥30 国际山地医学协会(International Society for Mountain Medicine)发布的mmHg[79,这个数字在5%到23%之间,这取决于地理区域和性别。因此,缺氧引起的PH值是世界高海拔地区的主要健康问题[78,79].低环境氧诱导缺氧肺血管收缩,增加PVR。此外,肺动脉重塑发生在长期缺氧。低氧肺血管收缩和血管重塑与红细胞增多共同作用,导致高海拔地区的PH值[80].重要的是,高空PH值在再次暴露于正常的吸入氧张力时是可逆的(PIO2).用西地那非和ROCK (RhoA/Rho激酶)抑制剂法舒地尔进行的急性治疗研究降低了PAP和/或增加了运动能力[81- - - - - -83].只有西地那非和卡托普利在3年的长期研究中进行了研究 月,注意到PAP水平降低[84,85].
建议
他们再次暴露在正常PIO2是高海拔ph的主要治疗方法。血管扩张剂的长期治疗研究很大程度上被忽略了。
一般的结论
PH和CLD与功能状态受损和预后不良之间的关联已得到充分证实。PH是结果的驱动因素还是潜在CLD严重程度的替代因素仍不确定。然而,鉴于CLD在世界范围内的流行,以及CLD-PH的相关发病率和死亡率,该领域是一个尚未满足的医疗需求领域,未来的研究应该得到大力鼓励和支持(表3).
脚注
“第六届肺动脉高压世界研讨会论文集”系列第10号,由N. Galiè, V.V. McLaughlin, L.J. Rubin和G. Simonneau编辑
利益冲突:S.D. Nathan是Bellerophon、United Therapeutics和Bayer Pharmaceuticals的顾问,并获得了研究资金;是第三极公司和Actelion公司的顾问,是罗氏基因泰克公司和勃林格殷格翰公司发言人办公室的顾问。
利益冲突:J.A. Barbera报告了来自Actelion和MSD的拨款和个人费用,来自Arena的个人费用,以及来自拜耳和葛兰素史克的拨款。
利益冲突:S.P.Gaine报告了Actelion、United Therapeutics、MSD和GSK在提交工作之外的个人费用。
利益冲突:S. Harari获得了Actelion、Boehringer Ingelheim和Roche的研究和演讲费资助。
利益冲突:F.J.Martinez已收到NIH的赠款(IPF UO1、COPD UO1/RO1);来自美国胸科医师学会、继续教育、音乐会、Inova Fairfax医疗系统、MD杂志、米勒通讯、国家继续教育协会、诺华、珍珠制药、PeerView通讯、Prime通讯、波多黎各呼吸协会的个人费用、酬金和非个人旅行支持托利学会、罗氏、太阳神、特拉文斯、Potomac、阿拉巴马大学、伯明翰和赞邦;来自阿斯利康的个人费用和非个人或非金融旅行支持;个人费用、非个人旅行支持和来自伯林格英格尔海姆的数据和安全监测委员会工作的非财务支持;个人费用、酬金、非PER Genentech和葛兰素史克为数据和安全监测委员会的工作提供个人旅行支持和非财务支持;哥伦比亚大学、Integritas、循道卫理医院布鲁克林、纽约大学、Unity、Update、WebMD/MedScape、西康涅狄格州健康网络、学术CME、Patara、PlatformIQ、Ame的个人费用和酬金rican胸科协会、Rockpointe和罕见疾病医疗通讯;Nitto提供的非个人旅行支持;Chiesi提供的个人费用、酬金、旅行支持和非个人旅行支持;医师教育资源和Teva提供的个人费用、酬金和旅行支持;加拿大呼吸系统协会提供的酬金和旅行支持网络;来自法国基金会的个人费用;并且参与了PROTERIXBIO和桥梁生物疗法的科学咨询委员会(没有直接的经济补偿);参与了IPF研究指导委员会(没有直接的经济补偿)。对于传入/默克、吉利德、维拉细胞、Prometic、拜耳和ProMedior;并参与了针对Biogen的IPF研究指导委员会和数据安全监测委员会(无直接经济补偿)。
利益冲突:H. Olschewski报告了来自拜耳、默沙东、辉瑞和诺华的个人费用和非金融支持,来自Actelion的拨款、来自Inventiva的拨款和来自Bellerophon的个人费用,以及提交工作之外的费用;还是路德维希·玻尔兹曼肺血管研究所的兼职员工。
利益冲突:k·m·奥尔森从Actelion、拜耳、葛兰素史克、辉瑞和联合治疗公司获得了谈判和咨询工作的费用。
利益冲突:A.J.Peackok收到了Actelion Pharmaceuticals、拜耳、葛兰素史克、MSD、辉瑞和联合治疗公司的研究资助和个人费用,但未提交工作。
J. Pepke-Zaba是Actelion、Merck、Bayer和GSK的顾问委员会成员,从Actelion、Merck和Bayer获得拨款、个人费用和非财政支持,并从GSK获得个人费用。
利益冲突:S.Provencher获得了Actelion Pharmaceuticals和勃林格·英格尔海姆的研究资助,并获得了Actelion Pharmaceuticals的演讲者费用。
利益冲突:N.魏斯曼没有什么要披露的。
利益冲突:W. Seeger获得了拜耳公司、联合治疗公司、Liquidia、Vectura和诺华公司的咨询费。
- 收到2018年10月6日。
- 接受2018年10月9日。
- 版权所有©2019
本文是在知识共享署名非商业许可4188滚球软件.0的条款下开放获取和发布的。