文摘
我们的目标是解决三个基本问题有关社区获得性肺炎(CAP)的症状:患者完全恢复肺炎症状吗?这恢复需要多长时间?哪些因素影响症状复苏?
我们前瞻性地招募病人在利物浦的两家医院,英国为纵向,从帽观察性队列研究和模仿症状恢复。我们排除了癌症患者,免疫抑制或先进的痴呆,那些插管或克罗地亚共和国从入学。我们得到一个统计模型来描述症状的模式。
我们招募了169名成年人(52%的男性)。多变量分析表明,时间恢复到基线由最初的症状的严重程度决定。症状的严重程度与疾病和年龄呈负相关。症状的模式复苏指数和大多数患者的症状回到基线10天。
这些结果将通知给病人的建议关于解决他们的症状。这里描述的复苏模型将促进症状恢复作为一个结果测量的使用在未来的临床试验。
文摘
帽症状的严重程度负相关年龄和解决基线症状平均需要10天http://ow.ly/dV0h30befE3
介绍
社区获得性肺炎(CAP)是一种越来越常见的原因进入医院,可能是致命的1]。然而,80%的住院病人在急性疾病和放电(2]。患者,临床医生和研究人员感兴趣的准确描述症状恢复那些在最初的肺炎的侮辱。理解与症状恢复时间相关的因素不仅会使我们能够预测患者还要地址可变延迟复苏症状的危险因素。然而,肺炎恢复文学是稀疏的。因此,临床医生面对很难简单的问题,比如“要多长时间我感觉更好吗?”或“我将会恢复正常吗?“提供任何超过一个非常通用的答案。
几个横断面研究评分系统用于概括水平的症状在一群以固定跨度为帽后(3,4]。然而,我们理解的因素影响复苏一直受限于缺乏纵向研究。由于并发症的症状重叠与肺炎,那些有更高层次的症状pre-pneumonia很可能有一个相对较高的水平最大的复苏。此外,症状的感知是独特的,个别病人症状得分的方式在一个特定的时间点会与他们的以前和未来的成绩;横断面研究不考虑这种纵向相关性。
统计模型生成一个函数,它可以解释变异的模式在一系列的观察反应使用尽可能少的输入变量(5]。产生最佳拟合模型的输入变量也可能给的线索机制被研究现象(6]。我们模仿从潜在症状评分,纵向,观察研究帽的症状恢复。我们的目标是解决三个基本问题与肺炎的症状:患者完全恢复肺炎症状吗?这恢复需要多长时间?哪些因素影响症状复苏?
方法
道德声明
这项工作是由英国国民健康保险制度研究伦理委员会批准(NHS REC 10 / WNo03/40),是由安特里大学医院NHS信托基金会和被列在NIHR临床研究网络组合。所有科目提供知情同意参加研究。顾问提供同意代表那些没有能力由于帽相关的精神错乱,同意被回顾获得恢复的能力。
研究对象
16岁或以上合格的受试者招募从两家医院在利物浦,英国,2011年2月至2013年3月。主题与帽(英国胸协会定义)招募了24小时内首次剂量的抗生素(住院7]。我们排除病人承认在过去14天,与囊性纤维化(CF)或non-CF支气管扩张,谁:免疫力低下或机械通风,需要肾脏替代治疗,胸有恶性肿瘤或任何类型的晚期癌症,接受姑息治疗,或有慢性认知障碍防止完成症状问卷。
住院管理和研究过程
研究团队没有参与研究对象的临床管理。医院有类似肺炎的协议和绩效审计是一个健壮的一部分地区肺炎(8]。在招生、人口和临床数据记录和临床样本提供的科目。随访48 h后报名,在放电,在诊所访问1、6和12个月后入学。
协变量的选择复苏的预测因子
我们选择以下潜在的复苏的预测模型作为协变量:年龄,这是与短期死亡后帽(10];性,男人帽后曾被证明有不良结果(11];CURB65(混乱、尿素、呼吸率、血压、年龄> 65岁)得分,预测后30天死亡率帽(12];Charlson发病率指数估计死亡的风险由于疾病住院期间(13];吸烟,损害复苏机制(14];慢性阻塞性肺病,这与肺炎的风险增加有关15];pro-calcitonin (PCT)水平,建议有预后价值16];c反应蛋白(CRP)水平与风险有关的并发症帽(17];之前他汀类药物的使用,已与改善结果后帽(18];和社会经济剥夺,这是与帽(风险增加相关11]。
统计建模
从最初的探索性分析CAP-sym数据,统计函数推导,其中包括四个参数代表示意图图1。非线性混合效应模型(NONMEM, 7.3版本,图标,都柏林,爱尔兰)应用于CAP-sym数据,包括inter-individual可变性(IIV)乘法,对数正态分布分布的随机影响的四个模型参数。图形块模型生成。见补充材料完整的代数模型的推导过程。
协变量对每个参数的影响进行了评估单变量;我们使用线性函数连续变量和安装单独的参数为每个级别的每个类别变量。然后向后进行淘汰赛,反是被保留,如果他们从模型中删除了目标函数值显著增加。如果失踪协变量值,中值是用于连续变量如果没有记录不到10%。一个额外的参数估计丢失的分类变量。CAP-sym病人随后死于后续提供的数据点都包括在内。我们的模型是由最大似然安装,自动纠正选择性偏差,取决于病人的观察CAP-sym测量之前死亡,虽然不是无边无际的任何额外的依赖特性的CAP-sym轨迹。另一种方法使用“信息化的辍学造型”是不恰当的少数观察到死亡。
结果
群体特征
792年169例CAP-sym数据点都记录下来。队列的特点提出了表1。的平均年龄是68岁。病人常常并存状况;有39%的受试者主动吸烟者和53.4% prior-pulmonary疾病。Charlson发病率最高级别6是24日和造型受试者分为1 - 3和4 - 6水平,相比那些得分0。补充图2显示了社会经济剥夺的分布,43%的受试者被来自英格兰最贫困人口的百分位数。在第一个24小时住院,53%的患者发热的。百分之五十四的患者有一个原降钙素(PCT) > 0.5 ng·毫升1上面一个阈值,建议抗生素治疗细菌感染。发热,提高中性粒细胞或提高PCT被发现在82.8%的患者中,证明绝大多数有系统性炎症的证据。图2一个和b显示PCT和CRP值住院和随访中。CURB65分数的分布在低风险(得分0和1),中间(分2)和高风险(分数≥3)类别类似发现在英国帽审计(2]。平均住院时间是6天,住院死亡率为7.7%。
一般症状群的趋势
表2比较数据与数据从多中心队列研究CAP-sym问卷的验证;意味着CAP-sym价值观相似的在相同的时间点19]。图3显示CAP-sym分数的范围在每个时间点和揭示了一个高度偏态分布,表明总结分数整整一个世代平均值可能会误导人。探索可能引起不同程度的症状,我们策划总结CAP-sym分数随时间按不同的分组,如。吸烟状态(图4)。在每一个时间点,当吸烟者症状评分高于抽过烟,他反过来报道得分高于不吸烟者。
非线性混合效应模型CAP-sym分数
图5显示了纵向剖面的每个病人的症状我们探索个别病人复苏的动力学。单变量协变量分析后,Charlson发病率指数、性别、吸烟状况和慢性阻塞性肺病都有重大关联的pre-pneumonia症状(δ)。(集中在中位数68岁)、PCT、CRP水平,性别和CURB65得分与症状的峰值水平有显著关联(β)(见补充表1单变量分析)。几乎没有变化模式的分辨率(γ)或症状程度的复苏基线(α),因此,对这些参数不支持协变量的影响。反向淘汰后,最终的模型包括两个协变量的影响:Charlson发病率的影响指数pre-pneumonia症状(δ),和年龄对症状的峰值水平的影响(β);(见补充表1多变量分析)。年龄的影响,每年超过68年,病人描述较低水平的症状,症状增加< 68岁的病人。看到补充表2最终产生的效果评估模型和补充图3一、3 b和4块模型。
恢复时间和程度的复苏
的造型透露,大多数患者几乎完全恢复了基线。复苏模式(γ)指数和恢复的时间依赖于初始症状的严重程度。指数过程常数半衰期;这使我们计算,平均而言,病人的症状会减少大约97%的初始值9.8天(95% CI 7.3 - -12.2天)半衰期计算(见补充材料)。
讨论
主要研究结果
这是第一个研究纵向模型症状模式的决定因素在病人住院,但不通风,帽。个别病人所花费的时间恢复到他们的底线是依赖于他们的急性症状的严重程度,进而影响了病人的年龄和合并症。我们的模型估计,平均而言,患者恢复97%的上限症状10天。
的优点和缺点
CAP-sym问卷两种心理测量的验证肺炎可用问卷,另一个是CAP-SCORE;我们相信CAP-sym分数是更好的工具来评估症状(20.]。CAP-SCORE收集信息只有三个症状(呼吸困难、咳嗽和痰生产),因为50%的患者出现帽生产没有痰,它捕获的光谱范围非常有限的症状描述肺炎患者。相比之下,CAP-sym问卷收集18症状和信息的优势被翻译和验证在13个不同的语言,使其在国际多中心研究中使用。两个随机临床试验使用CAP-sym作为测量结果,并证明其对治疗的反应和一致性在平均症状类似的时间分19,21]。在我们的研究中提出的单变量之间的关联CAP-sym得分和其他标记的严重性(PCT、CRP水平和CURB65分数)提供了进一步的证据调查问卷对住院的响应能力和聚合效度限制病人不需要通风。
在验证期间,CAP-sym问卷更敏感地发现肺炎治疗比广泛使用的通用问卷SF36 [9]。然而,所有肺炎症状问卷的批评是,由于没有症状的肺炎、慢性疾病产生的分数的总和+急性肺炎。由于这种相对缺乏特异性,当先前的研究提出了平均组患者症状评分,不可能确定的平均比例来源于肺炎与并发症。区分急性与慢性症状包括研究个体如何改变从他/她自己的基线。这种方法将直观意义临床医生习惯于询问病人的感觉“现在”相比,“正常的”。我们的模型中指定的只是这种方式;它考虑了多个临床变量的影响,包括疾病和社会经济地位,并确定如何将这些影响CAP-sym分数之前,期间和之后的肺炎。链接重复测量在同一病人是纵向分析的一个基本原则,但从肺炎症状恢复之前的研究没有考虑到这(5]。
这个工作有一些局限。这群住院不能直接的结果外推到初级保健,大多数上限管理。病人需要机械通气是一种数值较小但重要的分数限制病人。我们排除了这些人的通风对康复的影响肺炎会引入了偏差,只能由一个更大的研究通风是一个解释变量。住院死亡率和平均年龄较低相比,当代英国帽审计和德国大型队列研究(2,10]。观察到的差异与我们的研究的潜在性质及其严格的入选标准;另一个英国未来的上限队列研究报道非常相似的病人特点和与我们的结果(18]。
多变量分析显示,年龄高峰症状的变化来解释。一项研究急性肺炎症状相比,一群平均年龄56年平均水平的症状描述三个年龄组的患者表示。这项研究显示,老年人,平均而言,比年轻人更低水平的症状描述(22]。之前的研究工作表明,老年人报告症状不同年轻患者(23),而其他人则争辩说,老年人肺炎是一个截然不同的实体(24,25]。我们已经描述了一个方法,将协变量如年龄纵向症状的分析数据和提供了证据能力未来的研究考虑到年龄。偏见的另一个可能的原因是年龄的影响所作的决定承认医生。可能是年轻患者症状但没有疾病可能已经承认经常低于老年患者症状较少但社会承认的理由。如果这些影响明显,他们可以影响年龄效应的急性CAP-sym分数。米illet等。(26)表明,那些帽,向医院录取更有可能从65年到85年,随着年龄的增加,在慢性阻塞性肺病等并发症的出现。然而,他们组的影响无法评估入学和他们没有调查症状的严重程度。复苏的进一步评估这些影响,未来的研究将定性数据记录决定承认和放电。
发展中肺炎之前,许多患者症状源自并存病,为了确定复苏需要建立这个基线症状水平。我们做了这个病人回忆(模型参数δ(δ)),尽管我们承认,这可能是回忆偏倚。然而,我们观察到,大多数病人的CAP-sym得分是非常相似的后续pre-pneumonia水平年底他们回忆——事实上,pre-pneumonia均值差异分数和post-pneumonia分数小于检出限的CAP-sym得分,即。< 1 CAP-sym点。这表明,回忆偏倚的影响小,病人的召回pre-pneumonia症状是准确的。另一个警告是模型的函数形式选择我们使用只是其中之一,给定一个可容忍的适合的数据,和我们估计的症状恢复的半衰期是取决于我们的选择。验证这个模型需要一个更大的研究。
研究的意义:对临床医生和决策者的影响
基于措施现在被视为必要的临床质量的综合评估,并在研究结果的重要措施。这是最近发展;直到2011年欧洲呼吸协会指导下呼吸道感染的管理188bet官网地址没有引用了复苏从肺炎症状27]。最近全面肺炎指南是2014年英国国家临床优化研究所(NICE)的指导方针,制定了一些复苏的里程碑,虽然他们警告说,这个建议是基于低级的证据(28]。好的建议临床医生告诉病人“改善的速度将随肺炎的严重程度”。我们的研究结果表明,决议症状是恒定的群组,确定恢复时间是什么初始症状的严重程度。
另一个不错的里程碑显示:“6个月:大多数人会感觉恢复正常”。我们计算,平均而言,病人恢复到3%的基线症状10天之内。这些结果应该谨慎对待自协变量的影响并不包括在αγ的分析由于有限的这些参数的变化范围。更频繁的取样研究期间后前6个月的恢复需要验证。另外一个警告是CAP-sym问卷进行验证评估肺炎症状但不是功能状态。病人可能有几乎完全解决肺炎症状,以CAP-sym分数,但无法回家由于功能下降。这项研究并不是设计来评估,但其他作品表明,功能恢复可能会受到严重的影响,使6个月的里程碑为一些患者完全恢复一个更现实的目标(29日]。
提出了几个典型的模式来描述经济复苏从急性疾病如肺炎30.]。帽是传统概念化作为“热门”疾病,如果幸存下来,其次是完全恢复。然而,指着穷人长期生存的人恢复帽,一些调查表明,肺炎可能诱发腐败的“提到”模式更接近于一种慢性疾病(31日,32]。我们的数据表明,在大多数病人急性肺炎的症状完全解决;然而,如果肺炎破坏并存病,那么经济复苏模式可能类似于“复发复发”范式。最近的研究表明,它可能很快就可以试验疗法旨在提高分辨率的炎症引起的肺炎(33]。测量这些试验的结果将是一个挑战,因为大多数人生存的一集帽,和研究旨在测定死亡率的变化需要非常大的自效果可能会小。Barlow等。认为,理想的肺炎干预研究将包括病人结果如CAP-sym得分,我们展示了一个健壮的方法(34]。
补充材料
确认
我们要感谢患者自愿参加这项研究,NIHR资助工作,当地NIHR临床研究网络(CLRN)为招聘提供战略支持。我们还要感谢约翰艾特他的手稿的关键评估。D.G.伍构思研究,写了格兰特获取资金,获得伦理批准,参与招聘、随访研究对象,分析结果和写的手稿。l·迪金森和h Pertinez进行了建模和促成了手稿。j .法院l . Keogan l·麦克法兰和美国威尔帮助招募病人,核对数据,并回顾了手稿。此外,l . Keogan协助病人随访。j·加拉格尔是代表一个病人他促成了格兰特建议,回顾了研究方案,导致了手稿。P.J. Diggle和S.B.戈登帮助设计研究,以及m·瑞斯监督奖学金项目,包括讨论招聘、数据分析和准备的手稿。P.J. Diggle监督统计计划和统计模型结构分析和推导。
病人参与:病人告诉我们,研究复苏是非常重要的,与我们合作开发研究协议。一个病人代表在这个手稿的作者之一。患者参与获得酬金的按涉及指南(www.invo.org.uk posttypepublication / payment-for-involvement /)。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
本文获得芝加哥商品交易所认证通过回答问题。你会发现这些www.qdcxjkg.com/journal/cme
支持声明:这项研究是由国家卫生研究所(NIHR)博士研究奖学金授予D.G. Wootton西北CLRN的支持。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2016年11月4日。
- 接受2017年2月22日。
- 版权©2017人队
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