摘要
维生素D在免疫系统和肺的发育以及气道重塑中起着重要作用。因此,本研究调查了15岁时血清25-羟基维生素D (25(OH)D)浓度与肺功能参数之间的关系。
在德国出生队列GINIplus和LISAplus中,在15年的随访检查中进行了肺功能测试和25(OH)D测量。2607名青少年获得了有效的支气管扩张前和/或支气管扩张后肺功能测量和血清25(OH)D浓度,并根据血液取样日期进行了调整,以考虑季节变化。25(OH)D浓度与肺功能参数之间的相关性分析采用经混杂因素调整的广义加性模型。
血清25(OH)D浓度与用力肺活量(FVC)、1 s用力呼气量(FEV)显著相关1)和FEV1调整潜在混杂因素后,支气管扩张前测量的FVC: FEV1增加10 mL (95% CI 2-17), FVC增加20 mL (95% CI 12-28)和FEV1/FVC每10 nmol·L降低0.177% (95% CI−0.286 ~−0.067)−125(OH)D浓度增加。流量(用力呼气流量为呼出FVC的25,50和75% (FEF)25, FEF50, FEF75)和平均流速介于植被覆盖度(FEF)的25 - 75%之间25 - 75)与维生素d无关,在支气管扩张后测量肺功能参数时也观察到类似的关联。
在支气管扩张前后,维生素D浓度与体积相关的肺功能参数呈正相关,提示外周气道的结构变化。
摘要
血清25(OH)D浓度与青少年肺功能容积相关参数呈正相关http://ow.ly/6WmC309dLrS
简介
人体10%的维生素D来自食物摄入,90%来自阳光照射后的内源性合成[1].维生素D3.(胆钙化醇)在肝脏代谢为25-羟基维生素D3.,然后在肾脏中转化为其活性代谢物1,25-二羟基维生素D3..25-羟基维生素D (25(OH)D)是维生素D的主要循环代谢物,最能代表个体的维生素D状态[1- - - - - -3.].25(OH)D的血清半衰期约为3周[3.].由于维生素D的产生取决于紫外线辐射的作用,它呈现出季节性的模式[1,3.].
维生素D除了在钙和磷酸盐稳态中起作用外,还被认为与过敏性疾病有关[4].一些研究调查了维生素D浓度对哮喘和其他过敏性疾病患病率的影响,但结果并不一致[1,4- - - - - -6].一些研究发现维生素D对过敏性疾病和哮喘的发病有保护作用,而另一些研究显示有不良作用或没有关系。
维生素D与过敏之间的关系可以用维生素D的免疫调节特性来解释[1,4].例如,抗炎细胞因子(如IL-10)的产生增加,而促炎细胞因子(如IL-12)的产生减少。维生素D还能抑制气道平滑肌细胞的增殖和生长,从而在哮喘患者的气道重塑中发挥作用[4,7].
虽然哮喘与肺功能降低有关,但只有少数研究也调查了儿童25(OH)D浓度与肺功能之间的关系[8,9],青少年[10,11]和成人[10,12- - - - - -16].然而,结果并不确定,因为一些研究发现其与肺功能呈正相关[8,10],但其他人没有发现相关性[9,11].此外,大多数研究仅考虑支气管扩张前的肺功能测量。因此,本研究的目的是分析两个德国出生队列中15岁时血清25(OH)D浓度与肺功能参数之间的关系,包括支气管扩张前和支气管扩张后测量的用力呼气流量率。
材料与方法
研究人群
来自两个德国出生队列的数据被合并用于横断面分析。GINIplus研究(营养干预、空气污染和遗传对过敏发展影响的德国婴儿研究)是一项正在进行的基于人群的出生队列研究。1995年9月至1998年7月期间,在德国慕尼黑和韦塞尔市共招募了5991名白人新生儿。GINIplus研究包括干预组(n=2252)和观察组(n=3739)。只有至少有一个特异反应的父母或兄弟姐妹的儿童被分配到干预组,该组前瞻性地调查了不同类型的水解配方对过敏发展的影响。在基于前瞻性人群的出生队列LISAplus(东德和西德生活方式相关因素对免疫系统和过敏发育的影响,以及交通排放和遗传的影响)中,在1997年12月至1999年1月期间,在德国慕尼黑、韦塞尔、莱比锡和巴德洪尼夫等城市招募了3097名健康的足月新生儿。在最初招募的3097名受试者中,有3人撤回了参与同意书。研究设计和招募的细节已在前面描述[17- - - - - -20.].
在15年的随访中,GINIplus研究的3198名青少年和LISAplus研究的1740名青少年参与了研究。其中2018名GINIplus患者和1104名LISAplus患者在随访时进行了体检。本研究的分析基于2607名青少年的子样本(1729名来自GINIplus, 878名来自LISAplus),他们在支气管扩张前和/或后进行了有效的肺功能测量,并提供了维生素D测量。
两项研究均获得了各自当地伦理委员会的批准,并获得了所有参与家庭的书面知情同意。
肺活量测定肺功能
根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会(ATS/ERS)的建议进行支气管扩张前的肺活量测定[188bet官网地址21]在15年随访的体检中。采用气速记录仪式肺活量计(EasyOne Worldspirometer, ndd, Zurich, Switzerland)获得流量-体积曲线。参与者在经过专门训练的考官的指导下,每次测试至少进行三次,但不超过八次。所有试验均根据ATS/ERS可接受性标准进行目视检查[21],结果有1822名来自GINIplus的受试者和935名来自LISAplus的受试者在支气管扩张前进行了有效的肺功能测量。
在完成基线肺活量测定后,受试者根据ATS/ERS建议吸入沙丁胺醇进行支气管扩张剂反应[21].在吸入沙丁胺醇15分钟后,GINIplus和LISAplus分别对1732和915名符合ATS/ERS可接受标准的受试者进行了肺活量测定[21].
呼吸指标取自1 s内用力呼气量(FEV)最大的动作1)和强迫肺活量(FVC)。进一步评估的参数为FEV1/FVC,峰值呼气流量(PEF),强迫呼气流量率在呼出FVC (FEF)的25,50和75%25, FEF50和FEF75),平均流速介于植被覆盖度(FEF)的25 ~ 75%之间25 - 75).阳性支气管扩张反应定义为FEV增加超过12%和超过200 mL1根据ATS/ERS标准,与支气管扩张前相比,支气管扩张后测量的FVC [22].标准化z-评分是根据全球肺功能倡议组织(GLI)的肺功能测量参考方程计算的。http://www.ers-education.org/guidelines/global-lung-function-initiative.aspx)进行国际比较[23].
血液取样和血清25(OH)D浓度
在对2929名青少年(GINIplus和LISAplus分别为1903和1026人)15年随访体检期间采集了血液样本。血液样本采集后离心,并在−80°C冷冻保存,直到检测维生素D。
通过全自动模块化系统(E170, Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)上的罗氏维生素D总检测仪测量血清中总25(OH)D浓度。制造商报告的特异性为25(OH)D2= 92%, 25 (OH) D3.= 100%, 1,25 (OH)2D2=不可检测,1,25(OH)2D3.=不可检测和24,25(OH)2D3.=149%,检出下限为3 ng·mL−1.浓度在8.35 ~ 69.6 ng·mL之间的血清,检测内变异系数为2.2 ~ 6.8%−1制造商提供的检测间变异系数为3.4-13.1%,浓度为8.35 - 69.6 ng·mL−1.
统计分析
所有分析均使用R 3.1.3版统计软件(http://www.R-project.org) [24].为了考虑季节性变化,通过拟合广义加法模型(图1),以模拟因变量与自变量之间的非线性关系[25,26].然后将残差加到维生素D浓度的总平均值上。这导致季节性调整的维生素D浓度具有可解释的值范围[27].广义相加模型也用于分析季节调整血清25(OH)D浓度与肺功能参数之间的线性关系。通过应用这些模型,考虑了连续混杂因素对结果变量的潜在非线性影响[25].
通过拟合用于平滑血液采样日期与血清25(OH)D浓度之间关联的广义相加模型,显示血清25(OH)D浓度的季节变化的图表。
采用两种不同调整的模型拟合了所有肺活量结果变量(分别为支气管扩张前和支气管扩张后)。模型1(最小)在肺功能测量时根据性别、年龄、身高和体重进行了调整,并对研究(GINIplus和LISAplus)和研究区域(慕尼黑、韦塞尔、莱比锡和巴德洪尼夫)的组合进行了调整,模型2(主要)对模型1中包括的所有变量进行了调整,此外还对父母教育、出生体重、怀孕期间母亲吸烟、哺乳、父母过敏性反应、4岁前在家暴露于烟草烟雾进行了调整。在电视(TV)/个人电脑(PC)前花费的时间和目前的哮喘和/或支气管扩张阳性反应。
根据父母受教育年数的高低,研究人员将父母受教育程度分为三类:低于10年为低水平,10年为中等水平,10年以上为高水平。父母特应性被定义为父母双方均报告患有医生诊断的哮喘、花粉热、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎或特应性湿疹。在电视/电脑前花费的时间,被用来代替在室内花费的时间,如果青少年在电视或电脑前花费的时间在夏季不超过1小时,冬季不超过2小时,则被定义为低,在夏季超过1小时,冬季超过2小时,则为高,否则为中等。当前哮喘的定义是基于以下问题:医生诊断的哮喘是否存在,15岁时是否存在喘息,15岁时是否服用哮喘药物。如果三个问题中至少有两个是肯定的,那么青少年就被定义为哮喘患者。
在排除哮喘患者和支气管扩张反应阳性的青少年的情况下进行敏感性分析。
维生素D与肺功能指数之间关系的结果以回归系数(β)每10 nmol·L−1季节调整后25(OH)D浓度增加,相应的95%置信区间(CI)。男性和女性之间的差异采用t检验或皮尔逊卡方检验。
结果
表1分别显示了研究人群的总体特征以及男性和女性的特征。研究人群中经季节调整的25(OH)D浓度平均值为66.3 nmol·L−1.雄性间的平均浓度无显著差异(65.7 nmol·L−1)和雌性(66.9 nmol·L−1).10.6%的研究参与者被诊断为哮喘和/或支气管扩张反应阳性,男性的患病率往往高于女性(12.0%)与9.2%)。
支气管扩张前后测量的肺功能参数以及相应GLI的平均值和标准差z-分数以表2.女性的平均FEV更高1与男性相比,支气管扩张前后的/FVC比值。其他肺功能参数中,男性肺功能值高于女性。对于性别分层的平均GLIz-分数是反过来的。总体而言,GLI的手段z支气管扩张前的-评分略为阴性。
季节调节的25(OH)D浓度与支气管扩张前肺功能测量之间的关系的结果总结在表3.在最小模型中,FEV1FVC增加13 mL (β=0.013, 95% CI 0.007-0.020)和24 mL (β=0.024, 95% CI 0.017-0.031),每10 nmol·L−1季节调整后的25(OH)D浓度增加。在对进一步的混杂因素(FEV)进行调整后,这些关联在主要模型中仍然具有统计学意义1:β=0.010, 95% ci 0.002-0.017;FVC:β=0.020, 95% ci 0.012-0.028)。FEV的比值1FVC与25(OH)D呈负相关;即。下降了0.182% (β=−0.182,95% CI为−0.281 ~−0.084);β=−0.177,95% CI为−0.286 ~−0.067)。当考虑到z-根据GLI (FEV)计算的分数1:β=0.021, 95% ci 0.005-0.037;FVC:β=0.039, 95% ci 0.023-0.055;FEV1/ FVC:β=−0.029,95% CI在主要模型中为−0.046 ~−0.011)。流量(FEF25, FEF50, FEF75),平均流量(FEF .25 - 75)和峰值呼气流量(PEF)与25(OH)D浓度无显著相关性,无论是在最小模型中还是在主要模型中。
表4介绍了支气管扩张后维生素D与肺功能之间关系的结果。至于支气管扩张前的测量,FEV125(OH)D浓度与FVC呈显著正相关(主要模式为FEV)1:β=0.011, 95% ci 0.004-0.018;FVC:β=0.019, 95% CI 0.011-0.027),而FEV .1/植被覆盖度呈负相关(主要模型:β=−0.139,95% CI为−0.236 ~−0.042)。GLI也观察到了类似的结果z分数。
排除哮喘和支气管扩张反应呈阳性的患者,对相关性没有实质性影响(图2而且3.).
季节调节的每10 nmol·L 25(OH)D浓度之间的相关性结果−1随着a)肺功能测量和b) GLI的增加z-仅限于非哮喘患者和支气管扩张无阳性反应的研究人群的支气管扩张前评分。模型1:肺功能检测时根据性别、研究和研究地区、年龄、身高和体重进行调整。模型2:对模型1中的所有变量加上出生体重、在电视/电脑前花费的时间、4岁前在家中暴露于烟草烟雾、父母教育、父母特异性反应、母亲在怀孕和哺乳期间吸烟进行了调整。FEV1:用力呼气量1 s;FVC:强迫肺活量;PEF:峰值呼气流量;FEF25, FEF50, FEF75:用力呼气流速分别为呼出FVC的25%、50%和75%;FEF25 - 75:平均流速介于植被覆盖度的25 - 75%之间;GLI:z-根据全球肺功能倡议的评分。
季节调节的每10 nmol·L 25(OH)D浓度之间的相关性结果−1随着a)肺功能测量和b) GLI的增加z-仅限于非哮喘患者和支气管扩张无阳性反应的研究人群的支气管扩张后评分。模型1:肺功能检测时根据性别、研究和研究地区、年龄、身高和体重进行调整。模型2:对模型1中的所有变量加上出生体重、在电视/电脑前花费的时间、4岁前在家中暴露于烟草烟雾、父母教育、父母特异性反应、母亲在怀孕和哺乳期间吸烟进行了调整。FEV1:用力呼气量1 s;FVC:强迫肺活量;PEF:峰值呼气流量;FEF25, FEF50, FEF75:用力呼气流速分别为呼出FVC的25%、50%和75%;FEF25 - 75:平均流速介于植被覆盖度的25 - 75%之间;GLI:z-根据全球肺功能倡议的评分。
讨论
总结
这项横断面研究调查了15岁支气管扩张前后血清25(OH)D浓度与肺功能指数之间的关系。血清25(OH)D浓度与肺活量相关肺功能参数FEV呈正相关1对FVC的影响强于FEV1.由于支气管扩张前后肺功能参数测量结果相似,提示外周气道结构变化。如果分析仅限于明显肺部健康的受试者,排除那些支气管扩张反应阳性或哮喘的受试者,结果没有实质性变化。
其他研究的结果
以前的几项横断面研究分析了维生素D和肺功能之间的关系,但只有少数研究关注青少年[8,10,11,28].例如,Yao等.[8],在1282名5至18岁的台湾儿童和青少年中进行了研究,发现血清25(OH)D浓度与FEV之间存在显著的正相关1FVC:每ng·mL−1血清25(OH)D、FEV升高1增加2.4 mL, FVC增加3.6 mL。这些效应量对应FEV增加9.6 mL和14.4 mL1和FVC,每10 nmol·L−1血清25(OH)D增加,这些效果与目前的研究结果相当。因为在Y的研究中ao等.[8]以及在目前的研究中,观察到FVC比FEV的影响更强1,与维生素D的相关性可能表明肺容量的变化,而不是气流限制导致的气道改变。
相比之下,在参加加拿大健康措施调查的3735名13至69岁的青少年和成年人中[28], 25(OH)D浓度与FEV呈显著负相关1/FVC,但与FEV无相关性1和FVC。Tolppanen同事们[10,11]在两项研究中调查了同一个研究问题。第一项研究是在第三次全国健康和营养调查中12-19岁的青少年和20-59岁的成年人中进行的横断面研究,在青少年和成年人中发现血清25(OH)D浓度与FVC之间存在正相关。与FEV的关系1在成人中显著,但在青少年中不显著。血清25(OH)D浓度对FVC的影响强于FEV1,而不考虑结果的重要性。在第二项研究中,基于基于人群的父母和儿童雅芳纵向研究的数据,支气管扩张后测量的肺功能参数被考虑到[11]。在这项前瞻性研究中,在10岁时测量25(OH)D浓度,而在15岁时进行肺功能测试。此外,25(OH)D225 (OH) D3.包括:25(OH)D2浓度与FEV有微弱的相关性1而25(OH)D .3.浓度与肺功能无关。然而,这些研究均未报道支气管扩张前后肺功能参数测量结果。
上述研究的不同结果也可能是由于混杂变量不同和测量方法不同[29]为25(OH)D浓度。只有Y的研究ao等.[8]使用了与GINIplus和LISAplus研究中使用的相同的方法来测量维生素D浓度。由于维生素D浓度在一些研究中被分类,25(OH)D的测量在研究之间没有直接的可比性。
综上所述,尽管关于维生素D浓度与青少年肺功能之间的关系的研究存在差异,但这些研究结果与FVC有关,表明涉及周围肺结构。
生物学机制
维生素D和肺功能之间的确切机制还不完全清楚。然而,有一些假设的机制可以解释这种关系。一种可能的解释是维生素D在气道重塑中所起的作用[30.].哮喘患者气道重塑发生在早期,其特征是气道平滑肌质量增加,细胞外基质组成改变的纤维化以及上皮下膜增厚,所有这些都表明结构变化[30.,31].由于目前的研究结果显示,支气管扩张前后肺功能测量、结构和非功能之间存在类似的相关性,提示肺的变化,这将支持维生素D影响气道重塑的假设。另一种假说可能与维生素D对免疫系统发育和调节的影响有关[1,32,33].例如,活性维生素D代谢物可抑制t淋巴细胞的活化和增殖[32,34].研究表明,th1相关细胞因子的产生受到抑制,而Th2反应可以被抑制,也可以被增强[32].Th1和Th2细胞都通过产生促炎性和抗炎性细胞因子参与哮喘的发生。此外,维生素D可能支持调节性t细胞,抑制气道高反应性和气道炎症[32].肺的发育、生长和成熟以及表面活性剂的分泌也可能受到维生素D的影响通过其受体存在于胎儿II型肺泡细胞中[30.,32,35].Z的研究osky等.[36,37]的研究表明,与维生素d充足的小鼠相比,缺乏维生素d的小鼠的肺容量(就胸腔气体容量而言)显著减少。较低的维生素D浓度也导致雌性小鼠肺泡数量减少。此外,维生素D对肺泡上皮-间充质相互作用的影响在Sakurai等.[37,38].活性维生素D代谢物抑制细胞凋亡,从而增加肺泡II型细胞增殖。除了表面活性剂的合成,间质纤维的产生,即。I型胶原蛋白α 1会受到维生素D缺乏的影响[39].这些实验研究支持了维生素D影响肺肺泡区,导致肺容量变化而不是气流限制的假设,这与我们和其他研究结果一致,即FVC主要受血清25(OH)D浓度的影响。
优势和局限性
本研究的优势之一是支气管扩张前后的肺功能测量,以及通过肺活量测定强制流量。由于吸入沙丁胺醇后也进行了肺功能测试,而沙丁胺醇具有拓宽气道的作用,因此本研究可以调查维生素D浓度与肺功能参数之间的关系是否仅基于可逆性肺功能损害,还是基于肺的固定结构变化。此外,还测量了小气道和气道狭窄的参数,以及常用的肺体积和大小以及气道阻塞的参数。这项研究的另一个优势是,血清25(OH)D浓度根据血液采样的确切日期进行了调整,以仔细校正维生素D的季节变化。大多数其他研究只根据采样的季节进行了调整。
除了这些优点之外,本研究也存在一定的局限性。与大多数其他研究一样,我们的研究结果基于横断面研究设计。因此,不能排除反向因果关系,即使生物学机制可能不支持这一概念。理论上,肺功能可能会影响维生素D的浓度,即。患有哮喘,因此肺功能下降的青少年活动较少,户外时间较少。然而,对非哮喘患者和没有支气管扩张反应的患者进行的敏感性分析显示了相似的结果。因此,我们认为反向因果关系不太可能。此外,标准化z- GLI评分不太适合当前的研究人群[42].因此,回归模型计算了血清25(OH)D浓度与GLI之间的关系z-评分也根据性别、年龄和身高在肺功能测量中进行了调整。因此,肺功能数据的测量误差或标准化误差不足不太可能导致重大偏差。目前研究的另一个局限性可能是这些发现对德国青少年的普遍适用性有限,因为只有四个地区和两个大都市区被用来招募研究对象。此外,在GINIplus和LISAplus研究中,父母社会经济地位高的参与者比例过高。然而,参与者是否被分配到干预(与水解与牛奶配方)或GINIplus研究的观察组对观察到的关联没有影响(数据未显示)。预期出生队列的另一个常见问题是随访失败。
结论
这项研究的结果表明,较高的维生素D浓度与较高的青少年肺容量相关的呼吸参数相关。在支气管扩张前后测量的肺功能参数也观察到类似的关联,提示外周气道的结构变化。
披露的信息
学习小组
GINIplus 15研究小组
Helmholtz Zentrum München,德国环境卫生研究中心,流行病研究所I, Neuherberg (J. Heinrich, I. Brüske, H. Schulz, M. Standl, M. Schnappinger, M. Sußmann, E. Thiering, C. Tiesler, C. Flexeder, C. Zeller);韦塞尔玛丽安医院儿科研究所(D. Berdel, A. von Berg, B. Filipiak-Pittroff);路德维希-马克西米利安大学冯·豪纳博士儿童医院,慕尼黑(S. Koletzko, K. Werkstetter);慕尼黑工业大学儿科学系和拜仁Deutsche Rentenversicherung Süd (C.P. Bauer, U. hoffman);IUF -莱布尼茨环境医学研究所,Düsseldorf (B. Hoffmann, E. Link, C. Klümper, U. Krämer, D. Sugiri)。
LISAplus 15研究小组
Helmholtz Zentrum München,德国环境卫生研究中心,流行病研究所I, Neuherberg (J. Heinrich, I. Brüske, H. Schulz, M. Standl, M. Schnappinger, M. Sußmann, E. Thiering, C. Tiesler, C. Flexeder, C. Zeller);韦塞尔玛丽安医院,韦塞尔研究所儿科部(A. von Berg);儿科实践,Bad Honnef (B. Schaaf);慕尼黑工业大学儿科系,慕尼黑(U. Hoffmann);Helmholtz环境研究中心- UFZ,莱比锡环境免疫学系/核心设施研究(I. Lehmann, M. Bauer, G. Herberth, J. Müller, S. Röder, M. Schilde);莱比锡“圣乔治”市立医院儿科(M. Borte, U. Diez, C. Dorn, E. Braun);慕尼黑工业大学,ZAUM -过敏和环境中心,慕尼黑(M. Ollert, J. Grosch)。
确认
我们感谢家属参与这项研究,感谢产科单位允许招募人员,感谢GINI和LISA研究团队的出色工作。
脚注
支持声明:GINIplus研究前3年主要由联邦教育、科学、研究和技术部(干预部门)和慕尼黑亥姆霍兹中心(前GSF)(观察部门)支持。GINIplus研究的4年、6年和10年随访检查由五个研究中心(亥姆霍兹慕尼黑中心(前GSF)、马里恩-韦塞尔医院研究所、慕尼黑大学、慕尼黑工业大学,以及IUF -莱布尼茨环境医学研究所(Düsseldorf大学)6年以后的预算和联邦环境部(IUF Düsseldorf, FKZ 20462296)的拨款支付。GINIplus研究的15年后续检查得到了欧洲共同体委员会、第7框架计划、MeDALL项目以及美赞臣和Nestlé公司的部分支持。LISAplus研究的前两年主要得到了联邦教育、科学、研究和技术部、莱比锡亥姆霍兹环境研究中心(UFZ)和慕尼黑亥姆霍兹中心(前GSF)的支持。4年、6年、10年和15年随访检查分别由4个研究中心的预算支付:慕尼黑亥姆霍兹中心、韦塞尔玛丽安医院研究所和莱比锡UFZ,以及Düsseldorf大学莱布尼茨环境医学研究所,对6岁和10岁儿童进行随访检查。LISAplus研究的15年后续审查也得到了欧洲共同体委员会、第七框架计划和MeDALL项目的支持。这项工作得到了慕尼黑综合肺病学中心(CPC-M)作为德国肺研究中心成员的支持。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年9月12日。
- 接受2017年1月11日。
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