文摘
新推出的新抗结核治疗的目标方案概要:过程和结果的倡议http://ow.ly/TOUO307po08
治疗结核病依赖杀菌和消毒药物的组合为一个适当的持续时间,以确保管理协同的行动以达到最终治疗和预防耐药突变体的选择1]。然而,目前的治疗方案不理想,由于长时间和一些毒性。尤其令人不满意的方案推荐治疗耐多药(MDR)(一种结核病菌株至少耐利福平和异烟肼)或广泛耐药(XDR)一样,功效较低,相当的毒性,长期和高成本2- - - - - -5]。需要新的结核病药物和方案来提高治愈率,降低毒性,并缩短治疗结核(DS)和耐药结核(分别为目前至少6和9-20月)(6,7]。两个抗结核药物(bedaquiline和delamanid) [8,9)可用,世界卫生组织(WHO)推荐的治疗耐多药结核病在特定条件下(10,11]。然而,迄今为止,这些药物测试效果,扩展传统的世卫组织建议的治疗耐多药结核病,以及它们的最佳组合使用,可能导致增加治疗效果,同时提高安全性和降低毒性仍然建立(12- - - - - -14]。其他新颖的化合物,以及新的药物,目前在临床试验中,作为新的治疗方案的一部分或除了目前的标准治疗(15]。
结核病药物的发展是漫长和昂贵的:如果新药被添加或替换现有的方案一次,它需要15 - 20年开发的新方案三到四个新的药物来治疗结核病6,7]。开发一种新颖的方案不经过中间步骤来获得个人单独药物审批和小说才开始测试的组合将很大程度上缓解持续时间整个方案的发展。这也会减少支出需要该领域的重大进展(16,17]。组合方案包括一个或多个测试有前途的新的或新的药物应该在临床开发过程的早期识别最佳组合方案对DS和耐药结核病的治疗在第二和第三阶段试验进行测试。
发展短和简单的方案结合新的和现有药物需要各自活动的详细信息,安全性和毒性(18- - - - - -20.),包括潜在的药物之间的相互作用,在治疗耐药性的发展倾向(21- - - - - -24)和临床使用特定的患者群体(如人与艾滋病毒/艾滋病、孕妇和儿童(4])。鉴于这些复杂性,目标产品概况(tpp)通常是由作为一个指南,确定所需产品属性和特性被认为是在开发过程中(25]。
这篇社论的目的是讨论新抗结核治疗的tpp的概念和作用,以下称为“目标方案概要”(TRPs),并描述最近的过程的结果由谁来开发这些概要文件(26]。
目的和作用TRPs结核病治疗
考虑到需要更安全、更简单、更有效的和可访问的所有形式的结核病治疗方案,TRPs结核病治疗已经发展协同努力通过世卫组织全球结核病规划和新的结核病药物政策发展专责小组,与大范围的专家和利益相关者的贡献。
这种方法的新颖性是治疗方案的目标牢记早期药物开发过程中,和依赖的事实结核病药物研发结核病应迅速移向开发和测试方案而不是单个的药物。在此基础上,TRPs结核病治疗已经发展来描述目标和规范,开发人员应该满足适当的性能和足够的操作特征的新的结核病治疗方案,考虑到最终用户的需求。至少TRPs指定临床方案(s)的指示,我们的目标是满足,有效性的衡量,目标人群的主要安全方面,将得到治疗和最终用户。此外,他们应该最重要的性能和操作特征轮廓,与“最小”一词用来指最低可接受的输出特性和“最优”指理想的目标特征。最优和最小特征定义一个范围:因此,预计至少新的结核病治疗方案满足所有需要的最小的特点,最好是尽可能多的最优特征。
目标受众包括制药业、学术界、研究机构、产品开发合作伙伴,非政府组织,和潜在的投资者和捐助者(26]。
开发TRPs方法
最初的概要文件是起草的结果的基础上,专家组会议,初步涉众的调查中,数学建模,采访的范围广泛的专家和利益相关者。
首先,候选方案将包括一个最小的组合药物针对所有可能的细菌的数量在病人(即。包括那些增殖在当地酸性条件或简短的零星的新陈代谢或复制)和有一个清晰的冲销效果(以确保nonrelapsing治疗开始后的几个月内治疗)。在定义潜在TRPs,爱视宝MTB / RIF化验(美国造父变星,桑尼维尔CA)被认为是广泛使用的“分类测试”在日常程序性条件下,基于当前世界范围内实现过程和扩大。在这种情况下,结核杆菌怀有的病人是否利福平敏感或不从一开始就将揭晓。随后,档案开发治疗rifampicin-susceptible (RS)和rifampicin-resistant (RR)一样,分别,后者被认为是耐多药结核病的代理人。此外,基于潜在的一个疗程三到四个全新的抗结核药物(即。不含利福平、异烟肼和吡嗪酰胺)的最小或没有阻力会存在由于之前使用在社区里,一个TRP开发“pan-TB待遇”。这个方案将实现一个简单的和简化的方式不需要药敏试验(DST)或一个单独的治疗途径患者至少RR-TB(然后,无论快速测试/开发的耐药性可能是可用的,他们会适当的补充,进一步改进病人的需要考虑到阻力。
数学模型被用来估计的相对影响所选方案特点在全民结核病发病率和死亡率。所选特征1)功效(实现高nonrelapsing治愈率),2)治疗期间,3)依从性,4)医疗禁忌症,5)阻力和障碍6)基线患病率抗药性的方案。每个特征对预期发病率和死亡率的影响结果评估的特征范围从最低可接受值乐观的目标。
然后,一个基于互联网的调查来确定优先级属性是什么,观众广泛的利益相关者对TRPs的发展价值。它包含四个主要类别的核心问题(有效性、安全性、依从性和操作注意事项)(26]。最后,基于web的Delphi咨询组织收集来自较大的结核病控制的输入和研究社区,和达成共识会议审查目标概要文件草案。最后文件正式推出《欧洲呼吸协会国际大会在伦敦(188bet官网地址图1)。
![图1](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/49/1/1602352/F1.medium.gif)
世界卫生组织正式发布的图片文档在欧洲呼吸学会国际2016年国会。188bet官网地址
下面三个TRPs的细节。
TRP为RS-TB
TRP为RR-TB
基本原理
大约480 000耐多药结核新病例和一个额外的100 000例RR病估计发生在2015年的世界(28]。然而,只有125 000耐多药结核病患者报告的国家启动了治疗(28]。这些方法的一致推荐的那些和药品的质量通常是未知的,只有大约一半的患者据报道,在全球范围内成功完成治疗(28,29日]。
没有正式的随机对照试验,传统(或更长时间)耐多药结核病治疗世卫组织建议的(基于最少5个药物)是基于观察性研究的专家意见的结果(30.),没有直接的比较MDR方案之一与另一个任何形式的MDR方案(值得注意的是,试验目前正在评估一个简短的MDR方案与20个月的标准)31日,32]。因此,使用等级系统定义、可用的证据通常是“低”或“非常低”的质量(33]。此外,当前方案的复杂性和有限的功效可能使开发额外的电阻(23,24]。最后,必须降低耐多药结核病治疗方案的成本,使它们可以在最贫穷的环境中(16,17]。
新世卫组织推荐的短耐多药结核病治疗方案的显示率9 - 12个月无复发治疗超过85%在不同的亚洲和非洲国家的观察性研究(世卫组织建议使用这个方案中有条件地选择MDR / RR-TB病人,即。肺结核病例与以前从未接触或已知的耐氟喹诺酮类原料药或注射药物)[34- - - - - -36]。这个方案是由七个药物(五也长方案的一部分)对耐多药结核病菌株具有良好的杀菌活性。两种可用的新代理,bedaquiline [9,10]和delamanid [8,11),显示潜在的改善耐多药治疗方案的疗效在传统的世卫组织建议的方案。一些新的药物目前在药物开发管道(如。pretomanid和sutezolid) (37]显示承诺用于耐多药结核方案一起再利用药物(如。linezolid、氯法齐明和氟喹诺酮类原料药)[3,38]。这个TRP的目标是确定一个合适的组合方案在开发过程的早期,将是安全的,有效的和短期的39]。
关键属性
归纳了这TRP的特点表2。最优方案预计将在所有RR-TB有效和安全的病人,他们是否已经接受结核病治疗。DST开始时可能需要诊断治疗的耐药模式来确定是否表示一个特定的方案。此外,DST监测需要放大的抵抗个体病人和阻力在人群中流行。
在最佳的情况下,功效(细菌学的治愈,至少1年随访无复发,患者不是失访)方法的标准应该为DS-TB方案。此外,它预计,随着药物的功效包括在方案增加,药物构成方案可以减少的总数。这应该减少药物之间相互作用的概率/ coformulate个人药物毒性,提高能力为固定剂量组合。降低复杂性RR-TB方案可能会欣然接受的国家结核病规划,因为他们更容易实现。
TRP pan-TB治疗
基本原理
高效、安全、耐受性良好3至4个毒品完全口头方案可以管理任何耐药性结核病患者无论配置文件将彻底改变结核病的治疗26]。普遍采用的允许,应该简单的管理方案(理想情况下每天一次)和倾向较低的药物之间的相互作用。不应该有或最小抵抗药物包括在方案之前,它可以使用经验而不需要DST,消除治疗延误。
预测TRPs新方案的作用
这里介绍的TRPs描述属性的系列小说被认为是必不可少的治疗结核病,如疗效、安全、毒性、药物之间的相互作用和潜在收购的耐药性。满足所有这些特征在一个单一的方案,然而,将在短期内难以实现,和方案开发人员可能要面临权衡:例如,增加疗效(治愈率)或安全与缩短治疗时间,或者做方案简单,耐受性良好与使他们更复杂和强大的耐药性的出现。
应该明白,结核病等传染病的大型全球负担和持续的人际传播,新方案的有效性很大程度上取决于操作因素也影响方案的能力履行其角色(如。背景抗菌素耐药性、耐耐多药结核病患者人群中重要的现有抗结核药物,抗新药开发和新药物的缓慢吸收)。由于这些原因,这些TRPs给显示各自的属性被认为是在发展阶段,但这些不应该分离的因素被认为是在实现阶段。
研究中使用的所有药物方案应符合世卫组织资格预审或认证从一个严格的监督管理机构或研究药物测试设施质量保证的良好生产规范认证。很适合每个药品组件或整个方案被批准用于结核病至少有一个严格的监管机构。如果推荐的方案是使用级证据审查,预计方案,或其单个组件,被广泛使用在2年内有质量保证的配方。
战略成本降低方案应考虑从一开始,进入医学与坚持的原则。一旦建立了新方案要优于当前方案在安全性和/或有效性方面,那么利益相关者应该继续努力降低成本方案通过个别药物的成本,也增加了对新方案的需求。最后,假定在几年内的释放,药物的生产供应的新方案可以根据需求迅速扩大,相应的降低价格。也期望一个新的方案将降低造成成本方面(如。监控访问、依从性、病人支持和安全方面),从而提高使用的简单性,这些好处可能抵消增加药物成本。
总之,TRPs提出本文档中代表一个里程碑对开发新疗法治疗各种形式的结核病,并将服务联盟链接药物开发人员、学者、研究人员、公共卫生机构和非政府组织。
披露的信息
脚注
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年11月30日。
- 接受2016年12月1日。
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