文摘
fg - 3019是一个完全人类单克隆抗体干扰结缔组织生长因子的作用,一个中央中介在纤维化的发病机制。
这开放的第二阶段试验的安全性和有效性评估两剂fg - 3019由静脉输液患者每3周45周特发性肺纤维化(IPF)。受试者诊断的IPF之前5年内由通常的间质性肺炎(摘要)模式在最近的高分辨率ct (HRCT)扫描,或可能的摘要模式在HRCT扫描和最近的外科肺活检显示摘要模式。每12周进行肺功能测试,在肺纤维化的程度和变化来衡量执行定量HRCT扫描基线和每24周。
fg - 3019是安全的,同时在IPF患者参与了这项研究。纤维化的变化与肺功能的变化。
进一步调查fg - 3019在IPF安慰剂对照临床试验是必要的,正在进行中。
文摘
fg - 3019表现出好的结果在肺功能的变化和IPF肺纤维化的程度http://ow.ly/Xn7B4
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、原因不明的致命的肺部疾病,特征是进行性呼吸困难和无情的肺功能损失(1]。IPF的自然过程,而变量随着时间的推移,普遍进步的预后很差,5年生存率约20 - 40%的范围内(2]。
结缔组织生长因子(CTGF)是人类的一个重要中介纤维化的条件(3)和代表一个纤维发生的共同通路。在过量表达时,配合CTGF移植生长因子如转化生长因子β和胰岛素样生长因子1。虽然在健康成年人通常在低水平表达,CTGF过剩已经被证明可以促进细胞外基质(ECM)的重要生产形式的胶原蛋白和纤连蛋白,以及金属蛋白酶抑制剂通常抑制ECM组件的故障。固有的积累ECM纤维化是由分泌增加和减少退化(3- - - - - -5]。
fg - 3019是一个完全人类单克隆抗体为CTGF具体。临床前研究表明,fg - 3019渗透到组织降低有效的组织水平pro-fibrotic CTGF导致减少的因素,使ECM的再平衡分泌和处理和恢复向组织内稳态。小鼠模型的放射性肺纤维化,fg - 3019管理8周致命辐照后16周开始,当严重的组织改造已经先进,导致肺部改变基因表达,逆转肺癌病理、减少肺密度异常,废除纤维化,改善肺功能和长期生存6]。值得注意的是,在辐照动物,fg - 3019治疗改变了表达升高的数组fibrosis-related基因在肺部,包括≥3重减少纤连蛋白的表达水平,CTGF、赖氨酰化氧和胶原蛋白1α1。
在一个非盲、第一阶段b,剂量递增研究21 IPF患者,fg - 3019证明没有dose-limiting毒性,存在剂量依赖的相关性不良事件(AEs)或与毒品有关的严重不良事件(节约)7]。,我们目前的数据从一个阶段2,前瞻性开放的安全性和有效性的研究与IPF fg - 3019 89例,并显示出良好的安全性和耐受性,有前途的结果变化的用力肺活量(FVC)和降低的程度的射线照相模式在一些病人肺纤维化。
方法
研究设计
研究fgcl - 3019 - 049是一个非盲、单臂,多中心,第二阶段在美国进行的一项临床试验中受试者IPF评估安全、耐受性和疗效的fg - 3019。受试者收到15 mg·公斤−1(组1)或30 mg·公斤−1(组2)fg - 3019每3周/ 45周静脉注射。两个组别,合格的受试者35 - 80岁筛查的临床诊断IPF之前5年内和通常的间质性肺炎(摘要)模式在高分辨率ct (HRCT)扫描检查,5年内或可能的摘要模式在最近的一个可用的HRCT扫描+外科肺活检显示摘要模式。协议规定HRCT≥10% < 50%的证据实质纤维化(网状)和< 25%在整个蜂窝肺。对于队列1,入选标准规定FVC的45 - 85%的预测值(8),肺一氧化碳(的扩散能力DLCO)≥30%预测疾病进展的客观证据(通过计算机断层扫描(CT)扫描,肺功能测试(击球)或呼吸困难)和肺功能下降或呼吸困难恶化之前3 - 12个月。对于队列2,FVC包含标准调整≥55%的预测值,与IPF疾病进展的证据在18个月前,上述定义为。
排除标准包括两个组别DLCO< 30%的预测值,纠正血红蛋白;渗透性的肺部疾病除了IPF;急性恶化IPF的前3个月;用力呼气量在1 s / FVC比< 0.65;肺气肿的程度大于HRCT纤维化的程度;重要的共病医疗条件;和并行免疫调节治疗或免疫抑制药物。
每日用强的松治疗(≤10毫克)和/或N乙酰半胱氨酸(≤1800毫克)被允许提供这已经连续治疗≥4个月前筛查是贯穿在整个治疗期间。治疗急性加重的IPF调查员的自由裁量权(包括使用糖皮质激素)是可以接受的4周。
疗效端点包括击球,HRCT和措施与健康有关的生活质量。肺生理专家顾问认证每个临床网站基于严格的性能标准根据一些具体击球过程的共识指南手册和美国胸科学会/欧洲呼吸学会(188bet官网地址9]。所有击球时测量基线(提单)和每12周是由一个独立的中央读者阅读。
的视觉阅读筛选HRCT扫描由中央读者(美国洛杉矶MedQIA CA)确定每个主体的资格。HRCT是使用一个标准化图像采集协议执行谨慎关注每一次访问太阳系时,都使用相同的HRCT平台,和使用标准化采集技术和重建算法。为了规范的肺容积图像得到,HRCT技术人员被训练教练受试者屏住呼吸尽可能接近肺活量(TLC),此前一直被证明是可行的8]。质量控制是仔细监控在研究过程中,包括确认好相关之间的薄层色谱测量由HRCT和TLC衡量击球,以确保过程的再现性策略。两种形式的TLC评估之前已经证明强烈相关(10]。在这项研究中,关联值(r)的薄层色谱测量HRCT和击球0.89提单和48周。相关的击球,HRCT-based TLC变化从基线到48周,r = 0.34 (p = 0.006)。纤维化程度的变化从筛选测定24周和48周(3周后最后剂量)由中央读者使用定量分析胸HRCT 510 k-cleared计算机算法(MedQIA)提供了一个总体的百分比测定肺含有磨砂玻璃(GG),网状纤维化与建筑变形(QLF)蜂窝纤维化(HC),和一个综合分数代表QLF求和,GG和HC (QILD) [11,12]。
数据表和数据作为观测值。结果部分中讨论的地方,归责包括观测值+基于混合模型估算值缺失的数据,重复的措施。
本研究进行了符合赫尔辛基宣言。在每个参与机构伦理委员会审查和批准的协议之前,受试者参与试验。每个主题都充分了解风险和利益的参与这个实验,并提供书面知情同意前筛查(www.ClinicalTrials.gov数量NCT01262001)。
结果
学科信息
2011年3月,2012年12月,127名患者和90名受试者筛选参加两个军团,其中89收到至少一剂fg - 3019 (图1)。研究人口占主导地位的男性和白人,平均年龄为67.9岁。为每个队列中总结人口数据表1。提单击球和HRCT值所示表2和3(提单击球值代表一个值的意思是获得在筛查和天1)。意思是提单FVC的队列1 62.8%预测(范围42.6 - -89.6%预测)和队列2 72.7%预测(范围52.9 - -111.7%预测)。的意思是提单DLCO队列1 48.3%预测(范围31.1 - -94.5%预测)和队列2中,49.7%预测(范围30.4 - -89.6%预测)。67例(75%)受试者完成了研究和66年的48周的击球和HRCT决定。入选标准包括IPF疾病进展的证据在前12(组1)或18个月(组2),定义为视觉上明显恶化在HRCT上的异常或FVC %预报值下降10%或更多。这些标准是为了充实进步而不是稳定的疾病患者。入选标准的变化队列1和队列2是基于两个观察。在队列1中,受试者提单FVC < 55%预测一般试验中表现很差,对肺功能的变化和纤维化的变化。的22名受试者过早停止从这项研究中,13个有提单FVC < 55%的预测。此外,3 - 12个月内进行性疾病的标准证据证明过分限制,因此放松了18个月在第二组。作为一个试点研究前体更健壮的安慰剂对照试验,这些调整似乎谨慎。
我们的假设是,fg - 3019治疗可以逆转实质纤维化。因此,入选标准规定的全部肺实质纤维化程度(≥10% < 50%),假设一些分数的纤维化可能是可逆的,HC不超过25%,这被认为是不可逆转的。
安全
安全成果总结每个队列表4。治疗24例(27.0%)的89个实验对象的共有38试验治疗诱发的节约。13(54%)的24节约退出研究在48周的时间点,和24的38个节约发生在13个主题。节约在11个受试者呼吸在自然界中,最常见的是肺炎(九个主题),IPF恶化(六个科目)和呼吸衰竭(三个科目)。节约在12个受试者在本质上非呼吸道,反映底层并存状况与病人有关人口(如。脑血管意外、低血压、抑郁症和短暂性缺血性发作),没有明确的趋势。的22名受试者过早地停止了研究,13例(59%)有一个提单FVC < 55%的预测。八死亡发生在审判期间,包括呼吸衰竭、三个和一个晚期IPF患者、IPF恶化,IPF恶化、肺炎和急性呼吸窘迫综合征/脓毒症继发于结肠癌手术。没有死亡的被研究者认为是与研究药物有关。没有国家癌症研究所3或4级实验室异常(13从人口安全报告。由于安全问题没有停止输液。没有明显的差异两个群体之间在AEs或节约。
结果
结果肺功能结果所示表2和总结表5,定量HRCT结果所示表3。表2,3和5显示意味着基线值和基线的变化每个组单独和混合的结果。表5显示的变化FVC, FVC %预测,DLCO%和TLC预测%从提单到48周的预测对于每个队列,并在每个队列对象,对于提单FVC≥55%预测和对于提单FVC < 55%的预测。表5还显示对象的数量呈现明显负FVC %的变化预测(≤−10%)和积极的变化FVC %预计48周的时候(> 0%)。
均值±扫描电镜观察FVC变化联合军团1和2−140±35毫升(−2.7%预测)从提单到48周的整个研究人群在提单和n (n = 89 = 66 48周)和−110±37毫升(−2.1%预测)在主题提单FVC > 55%预测在提单和n (n = 70 = 60 48周)。在48周,19(28.8%)没有FVC %下降预测。相比之下,9例(13.6%)受试者FVC %预测≥10%绝对下降。使用归咎为所有科目和至少一个post-BL决心,FVC均值变化在48周−205±毫升33(5.5%)为所有科目(n = 82)和−128±35毫升(2.8%)科目与提单FVC≥55%预测(n = 65)。
程度与肺纤维化的变化评估使用定量HRCT。HRCT分数在提单,周24和48周的总结表3通过队列和总和。在组1和2的组合结果,提单的QLF 48周的时候是19.6%,意味着改变+ 3.66%。GG,基线程度为18.2%,平均48周的时候改变为+ 0.19%。有更少的HC基线(3.3%)和平均变化−0.4%在48周。最大的大小变化在48周,无论是积极的,还是消极的发生在QLF。而大部分患者(65%)表现出增加网状纤维化,35%表现出稳定或提高网状48周的时候纤维化。无论分析方法,观察到的或估算,相同的16个受试者表现出改善的纤维化(20%的全分析集,24%的死亡者)和7显示稳定的纤维化(9%的全分析集,11%的受试者)。
图2和表6从提单显示之间的关系变化FVC和QLF 24和48周。逆变化之间的相关性指出QLF的程度和变化FVC、(r = 0.520和r =−−0.624, p < 0.001)在24和48周。进一步描述之间的关系明显纤维化的变化和变化FVC, a事后主题分析,FVC变化完成本周24和48周的HRCT QLF讲评估改变提单在24和48周(图3),因为这是唯一的跨度为改变FVC和HRCT可以评估值。主题与QLF变化从提单> 0意味着FVC改变了提单在48周−0.24 L。然而,那些QLF改变提单≤0了积极的平均FVC改变提单,在48周,平均FVC改变提单对这些主题是+ 0.04 L。
病人报告结果评估使用圣乔治呼吸问卷和加州大学圣地亚哥气短问卷(表7)。没有一个结果从提单被认为反映了重大的改变。
我们评估人口属性、肺功能、定量纤维化参数在提单和等离子CTGF水平来确定提单的任何提单因素或组合因素可以识别这些患者表现出积极或消极FVC的变化或QLF;但是,没有提单财产被发现是一个可靠的预测或关联的结果。
讨论
本研究观察后发起建立了肺纤维化的逆转fg - 3019放射性肺纤维化小鼠模型。本临床研究的目的是确定的安全性和耐受性fg - 3019,并评估是否调制CTGF活动的抗体可能会影响建立在暴发性人类间质纤维化IPF等肺部疾病。两个剂量的单克隆抗体用于IPF患者静脉输液每3周45周耐受良好的病人参加本研究。AEs通常较轻,节约与IPF的典型对象。广泛的疾病严重程度参与试验,与FVC值从42.6%到111.7%的预测。FVC值低于55%预测患者一般在提单有更高的QLF分数,并演示了纤维化和肺功能恶化。
这项研究是设计为开放,因此不包括安慰剂组。fg - 3019治疗患者在这个研究显示平均下降140毫升/ 48周的治疗期。受试者完成一项为期48周的疗程,13.6%经历了下降的FVC %≥10%的预测。相比之下,30%的受试者显示增加FVC(范围0.2 - -14.1%预测)。
主题表现出减少的一个子集网状纤维化48周后启动与fg - 3019剂量。纤维化评分的变化与肺功能的变化。FVC的分析结果根据纤维化的变化,稳定或减少纤维化(QLF改变提单≤0)从提单正面平均FVC变化在48周+ 40毫升。相比之下,科目增加纤维化(QLF改变提单> 0)从提单意味着FVC变化在48周−240毫升。计算机算法量化肺纤维化的敏感性识别纤维化的变化大于视觉评分(14]。因此,一些变化在肺纤维化可能代表变量这种异质性疾病的自然进程。
硬皮病的治疗肺部疾病与环磷酰胺产生量化的改善肺纤维化在某些科目与FVC变化显著相关(11]。然而,量变纤维化没有研究纵向IPF患者纤维化使预期变化的方式类似于预测FVC的变化。最近的研究使用定量HRCT评估纤维化在未经处理的IPF科目的变化。米aldonadoet al。(15计算机辅助系统)用于量化IPF纤维化基于独特的GG HRCT纹理模式,QLF和HC,那些HRCT-derived模式的变化之间的跨度为3日- 15日两个月。他们表明,网状纤维变性和纤维化总额的变化预测的生存。O达et al。(16),使用类似的HRCT评分系统方法,表明HRCT纤维化评分诊断后6 - 12个月相比显著增加患者观察到初始诊断和高架HRCT纤维化评分在6个月时预后不良。K即时通讯et al。(17]表明QLF分数与疾病程度密切相关,6个月变化QLF FVC衰退的预测在18个月,而定量CT肺密度的措施仅基于措施(峰度)预测死亡率但不是功能改变。定量HRCT先前从未被报告为一个测量的结果在一个介入IPF的临床试验和尚未建立或验证的代理标记临床上有意义的结果。然而,在最近的一次意见书(如上所述18),使用定量CT算法作为一个端点在临床试验中是一个日益增长的兴趣和承诺。
总之,这个开放研究旨在评估长期使用的安全性和潜在的有效性的fg - 3019,一种新型antifibrotic剂静脉注射45周IPF患者,表现出良好的安全性,取得了令人鼓舞的结果对肺功能的变化以及肺纤维化的程度上成像。的局限性,缺乏一个安慰剂对照组以及小说需要验证计算机评分系统在本研究量化纤维化的程度是显而易见的。进一步的研究是必要的确认观察发现,和一个随机安慰剂对照的2期临床试验fg - 3019 IPF患者目前正在进行中。
确认
我们感激地承认Loredie卢戈,乔伊斯Alejo-Stone,汤姆Guntly(美国旧金山所有FibroGen Inc . CA)和哈尔羽衣甘蓝(美国加州大学,旧金山,CA)的运营支持本研究。
脚注
编辑评论:欧元和J2016;47:1321 - 1323。
临床试验:这项研究是在注册www.ClinicalTrials.gov标识号NCT01262001
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年6月29日。
- 接受2016年1月11日。
- 版权©2016人队