抽象的
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与胰岛素抵抗和不良代谢状态不一致。我们旨在评估大型儿科队列中OSA对胰岛素抵抗和血脂血症的独立贡献。
习惯性地打鼾儿童接受过夜多含量摄影,人类测量测量和禁食实验室评估。主要结果措施包括胰岛素,葡萄糖,稳态胰岛素抵抗,脂蛋白和睡眠扰动措施。
在5-12岁的459岁的儿童中,肥胖是OSA和代谢措施之间大多数关联的主要驱动力,但睡眠持续时间与葡萄糖水平反向相关,N3和快速的眼睛运动(REM)睡眠积极相关和睡眠休眠碎片与胰岛素抵抗措施相关。在患有轻度OSA的儿童中,肥胖的存在增加了胰岛素抵抗的可能性,而抗胰岛素抗性的肥胖儿童中的呼吸暂停/低吞噬症指数值较高。
OSA与肥胖在胰岛素抵抗程度上的相互作用与肥胖背景下睡眠碎片对胰岛素抵抗的协同贡献相结合。N3睡眠不足或快速眼动睡眠不足也可能导致与肥胖无关的高血糖。需要研究来更好地描述青春期和睡眠碎片在胰岛素抵抗和代谢综合征中的作用。
抽象的
OSA和肥胖症共同影响胰岛素抵抗力,但在OSA的非同源儿童中缺乏胰岛素抵抗力http:///wly/w4bmy
介绍
近几十年来,小儿肥胖患病率增加了[1],伴随着肥胖症相关的合并症的增加,包括2型糖尿病(T2DM)[2]代谢综合征[3.].而减肥可以降低患肥胖相关合并症的风险[4.],许多发现减肥维护困难[5.].因此,必须识别其他可修改的危险因素。
干预的一个潜在候选者是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)综合征,肥胖的共同合并症[6.]以睡眠期间重复的上气道坍塌,氧气血红蛋白去饱和和睡眠中的复发唤醒,即。睡眠碎片[7.].小儿OSA的代谢效应已经在相对较为临时的研究数量中探讨,发现结果有些不一致。在一些研究中,已显示儿科OSA与内脏肥胖相关联8.胰岛素抵抗[9.那10.];然而,另一项研究发现,胰岛素抵抗主要通过肥胖症确定,而不是OSA [11.].鉴于这些相互矛盾的结果,我们开始对一大批打鼾儿童进行前瞻性研究,并检查OSA对胰岛素抵抗和血脂异常的独立贡献。
材料和方法
主题
这是由路易斯维尔大学人类研究委员会(协议474.99)和芝加哥大学机构审查委员会批准的健康打鼾儿童的观察研究(协议09-115-B)。正在招聘正在招募5-12岁5-12岁的儿童进行评估。具有遗传综合征或慢性病医疗条件的儿童(除非控制器没有良好控制的哮喘)和接受可能影响睡眠,胰岛素或葡萄糖稳态或脂质的药物的儿童(例如在研究中的1个月内的全身糖皮质激素被排除在参与之外。获得了知情同意和适当的同意。
人体测量数据
所有参与者都接受了人体测量测量。电子规模评估重量。使用壁挂式的室内计评估高度。体重指数(BMI; kg·m-2)计算出来。计算BMI的年龄和性调整后的标准评分(Z-Scores)[12.].学习参与者BMI Z分数≥1.64(BMI≥95百分位数)被视为肥胖[13.];其他孩子被归类为非同意。
隔夜多瘤创新
所有参与者都在科赛尔儿童医院(路易斯维尔,肯塔基,美国)或芝加哥大学医学中心(芝加哥,IL,美国)的儿童睡眠实验室接受了夜间多导睡眠描记(PSG)。使用商业软件记录和数字化的参数包括:八通道脑电图(EEG),下巴和双侧胫骨前肌和前臂肌电图,双侧眼电图,心电心率,半校准呼吸电感体积描记法(由Lisajou分析导出和)胸腹壁运动,气流监测通过侧流终端潮谱,呼吸逐呼吸评估末端潮汐二氧化碳水平通过CAPNography(BCI International,Waukesha,Wi,USA),鼻压传感器(Braebon,Kanata,On,加拿大),Oronasal热敏电阻,脉搏血管(套装; Massimo,Irvine,CA,USA),同时记录动脉脉冲波形氧饱和度(S.宝2),同时监测来自车身位置传感器的模拟输出。所有措施都是使用商业上可获得的PSG系统(Nihon Kohden,日本Nihon Kohden)进行数字化。睡眠建筑,呼吸事件和唤醒人员由同一调查人员(L.K.G.,R.B.和D.)序列地在使用标准儿科标准的两个地点进行评分[14.].
呼吸暂停被定义为持续至少两次呼吸的气流减少≥90%,低呼吸被定义为鼻气流减少50%,同时伴有3%的饱和度降低或持续3秒以上的脑电图唤醒。唤醒的定义是根据修订后的美国睡眠医学学会指南[14.].意思和nadir.S.宝2被评估。患有阻塞性呼吸暂停/低呼吸指数(AHI)的儿童,定义为每小时睡眠中呼吸暂停和低呼吸次数<1.0事件·h-1睡眠总时间(TST)被认为是睡眠期间呼吸正常呼吸,AHI 1-5事件的儿童·H-1TST被认为具有温和的OSA,以及AHI≥5的儿童·H.-1TST被认为具有中度严重的OSA [11.].
代谢参数
睡眠研究之后的早晨,参与者的血液绘制。使用放射免疫测定试剂盒(Coat-A-Count胰岛素;诊断产品,目前西门子医疗解决方案诊断,测定不再制造)测量空腹血浆胰岛素(FPI)水平。灵敏度1.2μIU·mL-1,随后使用固相,双位点化学发光免疫测定法(Immulite 2000;西门子医疗解决方案诊断,洛杉矶,CA,USA),测量范围2-300μIU·mL-1。值得注意的是,初始胰岛素测定更敏感,允许胰岛素值在1.2和2μIU·mL之间-1待定;使用第二种方法测量的胰岛素敏感性相当的儿童报告的胰岛素值为<2 μIU·mL-1,意味着稳态抵抗(HOMA-IR)的稳态模型评估,不能计算或平均用第二胰岛素测定测量的组的HOMA-IR值。为避免由于测量敏感性差异而导致两种不同方法测量胰岛素水平的儿童之间的潜在偏差,任何具有FPI <2.0μIU·mL的孩子-1被排除在分析中。使用六酮酶葡萄糖6-磷酸脱氢酶(Flex试剂盒; Dade Behring,Newark,De,USA)测量空腹血浆葡萄糖(FPG),并使用用六核酶的UV酶法(Roche Cobas 8000 702平台; Roche,Basel,瑞士);FPG水平<63 mg·DL-1被排除在分析中作为人工造工(可能是由于样本过度处理时间)。FPG值的儿童与T2DM一致(> 125 mg·DL-1)被排除在分析之外,因为它们构成一个单独的代谢性疾病群体。
使用均匀酶学性比度测定(Roche Cobas 8000 502平台)测量高密度脂蛋白(HDL),低密度脂蛋白(LDL),总胆固醇和甘油三酯。变异的分析测量范围和测定系数(CVS)为:1)总胆固醇:范围3.86-800 mg·DL-1,cv≤1.6%;2)HDL胆固醇:范围3-120 mg·DL-1,CV≤1.5%;3)LDL胆固醇:范围3.86-548 mg·DL-1,范围≤2.7%;4)甘油三酯:范围8.85-885 mg·DL-1,cv≤2.0%。计算总胆固醇/ HDL,LDL / HDL和甘油三酯/ HDL比率。总胆固醇/ HDL的较高值[15.],LDL / HDL [16.]和甘油三酯/ HDL [17.[比率与增加的心血管疾病风险有关。
计算胰岛素敏感性参数
HOMA-IR计算为:(FPI(μIU·mL-1)×FPG(MG·DL-1))/ 405 [18.那19.].HOMA-IR值> 2.5被认为是“异常”(即。与胰岛素抵抗一致)[20.].
Mcauley指数含有FPI和甘油三酯的加权组合[21.]计算为:EXP(2.63-0.28×LN(FPI(μIU·mL-1)-0.31×ln(甘油三酯(mmolibers-1)))。较低的值表示更大的胰岛素抵抗力。
统计分析
使用SPSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA)进行统计分析。歪斜的变量是自然对数转换为正态分布。相关性分析用于检验OSA测量与人体测量和代谢变量之间的相关性。建立逐步多元线性回归模型来评估睡眠测量(例如TST或AHI)和代谢变量(例如FPI)同时控制BMI,如果显着相关的相关分析,则为年龄。使用p值<0.05作为截止差异的截止值。两项研究网站中没有出现差异;因此,数据被合并,并将群组分析为一个组。由于肥胖参与者可能更容易受到OSA的代谢后遗症,并且严重相对轻度OSA可以具有差异的代谢影响,受试者分为三组OSA严重程度,并在OSA组内细分为非同学和肥胖。Chi-Squared测试用于比较分类特性,而Anova或Kruskal-Wallis测试的测试用于比较组中的连续代谢和睡眠特征。
为了进一步评估OSA对胰岛素抵抗的影响,我们将患儿胰岛素敏感性极值的睡眠措施进行了比较。从这个分析的阶段排除了中间胰岛素敏感性的儿童,以便了解最大和最低胰岛素敏感性之间的睡眠建筑和睡眠障碍的更细微差异。在每个AHI和BMI组内计算出最低和最高四分位数(四分位数1,HOMA-IR <0.91;四分位数4,HOMA-IR> 2.33)中的全部研究人群和儿童计算出HOMA-IR四分位数。。进行T-Tests或Mann-Whitney U-Tests以比较最低的儿童肥胖症的OSA元素,年龄和程度的差异相对每个子组内的最高HOMA-IR四分位数。
结果
学习人口
537名儿童完成了这项研究。其中,两个孩子被排除在外,FPG> 125 mg·DL-1,13个被排除在为FPG <63 mg·DL-162例因胰岛素水平<2 μIU·mL被排除-1。因此,最终队列中包含460名儿童:平均年龄7.2±1.2岁,58%男性,167名肥胖,59%的白种人,33%的非洲裔美国人,6%的西班牙裔和2%的其他种族或民族起源。亚组的基线人口统计特征如图所示表格1。人口统计学比较表明,OSA组的年龄,性别,种族/种族或高度没有显着差异,或者在OSA群体中的非同事和肥胖参与者之间。BMI和BMI Z-得分仅在AHI群体跨肥胖的儿童中显着不同,具有中等严重OSA的最高值。53%的所有学习参与者的OSA和17%有中度严重的OSA(AHI> 5个事件·H.-1TST)。OSA的患病率和严重程度在非同源中较高相对肥胖参与者;65%的肥胖参与者有一定程度的OSA, 31%的人有中度严重的OSA, 46%的非肥胖参与者有一定程度的OSA,只有9%的人有中度严重的OSA。
代谢参数
年龄与BMI呈正相关(相关系数(p值)0.207(<0.0005),BMI Z评分(0.099(0.035)),FPI(0.111(0.018))和HOMA-IR(0.116(0.013)),对Mcauley指数的负面影响(-0.113(0.016))。类似地,BMI与FPI正面相关(0.093(0.045)),HOMA-IR(0.099(0.093))和甘油三酯(0.096(0.041)),对Mcauley指数(0.124(0.0008)),而BMI Z-Scress仅与Mcauley指数显着负相关(-0.091(0.050));葡萄糖水平随着年龄和BMI致力于与BMI呈积极缔合,同时剩下的脂蛋白水平与之相关年龄,BMI或BMI Z分数(数据未显示)。这些结果表明,年龄较大的肥胖儿童更容易抵抗胰岛素。
相关分析检查睡眠变量与人体测量和代谢结果之间的相关联表2和3.并且,对于脂质,在补充表S1中。AHI,呼吸暂停指数,阻塞性呼吸暂停指数及所有唤醒指数(ARIS)与BMI和BMI Z分数显着呈正相关(自发性和总ARIS与年龄相关),以及Nadir和意思S.宝2与BMI和BMI Z分数负相关,即。OSA越严重,肥胖越严重。自发和总ArIs与FPI和HOMA-IR呈正相关,与麦考利指数呈负相关,表明那些睡眠碎片化程度越高的人胰岛素抵抗越强;总ArI与FPG和甘油三酯呈正相关。FPG、FPI和脂蛋白水平与呼吸暂停指数和呼吸暂停指数无关S.宝2。为了支持这些发现,快速眼球运动(REM)睡眠和δ波睡眠(阶段N3)的比例也显着,但与FPI有谦虚地相关;REM中的TST百分比也适用于HOMA-IR。TST与FPG(以及年龄,BMI和BMI Z分数)强烈呈负相关。N3中的百分比与FPG显着负相关。没有其他睡眠架构测量与检查的任何代谢结果显着相关。
描述了OSA组内非同比和肥胖儿童与OSA组之间的非同事和肥胖儿童的代谢措施的比较表4.和补充表S2。非同谋儿童或肥胖儿童之间没有显着的代谢差异,具有不同程度的OSA。肥胖的贝美指数在肥胖症中显着降低相对非因素中适中严重的OSA,表明肥胖人群中的胰岛素抗性更大;没有OSA和轻度OSA的肥胖儿童与非同事的儿童相比,没有显着的代谢差异,尽管令人痛苦的趋势较低的FPI和甘油三酯趋势相对不欺骗的儿童患有轻度OSA(图1)。
麦克伦蒂指数。数据代表均值±SD.。在整个群体中进行了比较。*:P <0.05,用于对呼吸暂停/缺水症指数(AHI;事件·H.-1) 团体。
OSA测量的分布如表5.。AHI根据定义在组中不同。将睡眠参数与非obeese的睡眠参数进行比较,患有不同程度的OSA的肥胖儿童,那些具有中度严重的OSA的人显着降低S.宝2值,呼吸事件引起的睡眠碎片和睡眠压力得分更高(睡眠碎片的替代衡量标准[22.])。比较OSA亚组非同一和肥胖儿童之间的睡眠障碍措施,我们发现非同学和肥胖儿童没有OSA,较低的平均和Nadir之间的差异S.宝2肥胖的水平相对非同源的儿童患有轻度OSA,AHI,呼吸术和低均值和Nadir显着更高S.宝2在肥胖相对nonobese孩子。平均AHI差异(19.4相对11.2)和NadirS.宝2(79.1.相对87.4%)也具有相当大的临床意义。换句话说,即使在中度严重的OSA组内,肥胖的儿童疾病严重程度大于非同谋的儿童。
HOMA-IR四分位分析在补充表S3中提出。HOMA-IR四分位数4的儿童(最耐胰岛素)相对在除非非OSA和肥胖儿童的非同源儿童没有中度严重OSA的肥胖儿童,所有亚组中,四分位数1(最小胰岛素)的BMI和/或BMI Z评分具有更高的BMI和/或BMI Z-Score。在肥胖的OSA儿童中,AHI在四分位数4中显着高得多相对四分位数1(2.4±0.9相对1.7±0.9)。在肥胖儿童中度严重的OSA中,呼吸道ARI在四分位数4中的呼吸急性近似大相对四分位数1(25.7±14.1相对8.1±5.2,p = 0.053),临床上是非常显着的差异(图2.)。
呼吸唤醒指数。数据代表均值±SD.。在整个群体中进行了比较。ƒ:0.1
5事件·H.-1在胰岛素抵抗(HOMA-IR)四分位数的最低和最高稳态模型评估中。
关于多变量线性回归分析(表6.),自发性ARI显着预测FPI和HOMA-IR,尽管少于BMI。总ARI是MCAULEY指数最强的预测因子,具有来自BMI和年龄的贡献的趋势。最后,总睡眠持续时间是FPG和HDL的最强贡献者,无论年龄或BMI都没有贡献。在包括BMI和/或回归建模中的年龄(数据未示出)之后,OSA或睡眠架构措施没有预测其他代谢参数。
讨论
本研究代表了迄今为止迄今为止审查奥萨,睡眠建筑和小儿胰岛素抵抗指标与代谢综合征之间的关系的最大队列。我们发现胰岛素抵抗和血脂血症之间的关系主要由肥胖而不是OSA或睡眠建筑确定,但睡眠碎片独立促进胰岛素抵抗,并且总睡眠持续时间是葡萄糖的主要,负预测因子(在有限的范围内)HDL,独立于肥胖或OSA。Subcohort分析进一步透露:1)严重的儿童相对轻度温和的OSA更肥胖,中度严重的OSA,肥胖的儿童相对非兴趣的儿童睡眠紊乱更严重;2)OSA存在或程度不会影响非同源或肥胖儿童之间的胰岛素抵抗,FPG,脂蛋白谱或比率;3)在肥胖的OSA儿童中,在具有更高胰岛素抵抗的人中可以看到更高的AHI;4)由于呼吸道唤醒因患有中度严重的OSA的胰岛素抵抗肥胖儿童而受到呼吸道唤醒的睡眠碎片。我们的研究结果表明,肥胖而非OSA是幼儿胰岛素抵抗和代谢功能障碍的主要决定因素,尽管OSA可能进一步易于易于易于抑制肥胖儿童的胰岛素,但睡眠碎片可能与肥胖的胰岛素抵抗有助于胰岛素抵抗睡眠不足可能易于倾向于较高的葡萄糖水平,独立于肥胖或OSA。
睡眠持续时间,建筑和扰动对非同学和肥胖儿童血糖胰岛素抵抗的影响
我们发现,肥胖而非OSA是胰岛素抵抗的主要相关因素,但在患有轻度OSA的肥胖儿童中,最高的AHI值较高相对最低的HOMA-IR四分位数。这些研究结果表明OSA在肥胖和其背景下对胰岛素抵抗发育可能的贡献效果先验代谢紊乱的倾向。同样地,并与我们之前的研究一致,在TST和葡萄糖之间出现的重大关联,独立于OSA或肥胖,以及胰岛素抵抗的措施与REM和N3睡眠阶段的总睡眠时间比例,也是如此在与OSA的成年人中复制[23.那24.].
我们的发现,OSA与儿童胰岛素抵抗不一致,与成人文学的重要身体相反,其中OSA与胰岛素抵抗的缔合[25.]和t2dm [26.那27.]并加入矛盾的儿科文献:一些研究表明,OSA赋予了不良代谢状态的增加风险[9.那28.],虽然我们和其他人发现没有与胰岛素抵抗的关联[29.]或仅在肥胖儿童中的关联[30.].
儿科研究不一致的几个解释vis-in-vis成年人呈现自己。儿童的OSA和肥胖可能已经存在太短的时间,用于预测和一致地发展的代谢可用性。或者,对儿科文献中的矛盾结果的解释可能存在于青春期。大多数儿科研究表明,胰岛素抗性和代谢综合征研究了青少年的阳性关系,在K艾莉等等。[31.]明确研究了青春期的贡献效果[9.那28.那29.那32.].前普格塔尔儿童的分歧调查结果相对青少年可能是多因素:脂肪质量[33.]并且,在男孩,腹部脂肪[34.)在青春期显著增加,易引起胰岛素抵抗。此外,儿童OSA似乎有两种不同的表型变异,有时称为OSA I型和OSA II型[35.].OSA类型I,其占比较年轻的儿童,主要与淋巴细胞肥大相关,而OSA II型在青少年中占据占有平,主要在肥胖的背景下发展。这些表型类似,但可能赋予代谢后遗症的不同易感性[35.].因此,青少年和胰岛素抵抗与青少年代谢综合征之间的关联相对年轻的孩子应该在未来的研究中仔细划定。
睡眠碎片和胰岛素抵抗
检查整个队列表明,由于自发唤醒引起的睡眠碎片导致胰岛素抵抗患有肥胖症。顺便提及,我们发现Mcauley指数是睡眠碎片对胰岛素抵抗的影响比HOMA-IR更敏感的睡眠措施。我们的调查结果支持越来越多的文献,表明睡眠碎片可能独立地促进胰岛素抵抗,无论是在OSA的背景下30.那36.]在健康的成年人中,在实验睡眠碎片下减少胰岛素敏感性和葡萄糖处理减少[37.提出因果关系。睡眠碎片可能通过各种潜在机制影响胰岛素抵抗,包括自主激活和皮质醇水平的增加[37.].此外,在小鼠模型中,我们发现实验睡眠碎片没有低氧血症导致内脏脂肪积累和胰岛素抵抗[38.那39.],伴随着调节胰岛素的基因网络中的差异表达的microRNA [40].因此,睡眠中断应最大限度地减少,特别是在胰岛素抵抗风险的儿童中。未来的研究应在具有上呼吸道阻力综合征的儿童和青少年(没有OSA的碎片睡眠状况)41.来评估他们的胰岛素稳态是否受到干扰。
优势和局限性
我们的研究有很多优势。我们有一个非常大的儿童队列,允许探索微妙的关系,包括四分位数分析。我们的研究包括具有和没有OSA的巨大非同源和肥胖的受试者,允许确定哪些关系依赖于肥胖,并且仅在OSA存在下存在。此外,OSA诊断和严重程度评估基于黄金标准实验室全PSG。
我们的研究也有几个限制。所有参与者都被提到习惯性打鼾,介绍了可能的推荐偏见。此外,我们没有坦纳舞台,我们的参与者不能排除一些可能是青春期。此外,检查的所有代谢措施都反映了禁食而不是伪装后状态。此外,由于睡眠实验室中的睡眠持续时间可能不一定反映家庭睡眠持续时间,我们的睡眠持续时间与睡眠实验室和糖类症之间的关联结果必须有限。虽然HOMA-IR和MCAULY指数都针对超胰岛素血症 - EGLYCALYCLAME钳位技术的金标准胰岛素敏感性测量验证,但仍然反映了肝胰岛素敏感性和葡糖生成的空间胰岛素水平;OSA与骨骼肌或脂肪组织胰岛素敏感性和葡萄糖处理的关联无法评估。29个受试者患有空腹葡萄糖,太少分析;在该亚组中可以使用单独的关联。此外,我们没有测量血红蛋白A1C,这是一种长期血糖性稳态的衡量标准,并且不能排除一些受试者未被空腹葡萄糖捕获的高血糖的可能性。 Finally, a number of subjects were excluded for low FPG or for FPI below assay sensitivity, forming an effective “floor” to the examination of associations between OSA and insulin resistance; more insulin-sensitive subjects may have been excluded. Finally, as this was not an intervention study, causality cannot be inferred.
结论
总之,我们发现肥胖而不是OSA似乎是幼儿代谢功能障碍的主要驱动程序。OSA可能具有很小的贡献,特别是在肥胖的背景下,睡眠碎片也似乎对胰岛素抵抗造成了添加剂风险。我们不能排除OSA对非同谋儿童代谢功能的效果。未来的研究是为了更好地定义青春期在调节OSA的不利代谢影响方面的作用和睡眠碎片在胰岛素抵抗诱导中的作用。
致谢
作者谨慎地承认Richa Kulkarni(睡眠医学部分,小儿科,Pritzker医学院,生物科学司,芝加哥大学,芝加哥,IL,美国)为她协调这项研究,睡眠技术人员执行过夜多酷科图,这是制作实验室并进行分析的实验室技术人员,最后为孩子和父母参加本研究。
脚注
对于编辑评论看EUR RESPIR J.2016;47:1050-1053 [DOI:10.1183 / 13993003.00115-2016].
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com.
支持声明:本研究得到了国家卫生研究院赠款HL-65270。本文的资助信息已存入乐趣。
利益冲突:没有宣布。
- 已收到2015年8月27日。
- 公认2015年11月30日。
- 版权所有©2016