文摘
本研究的目的是检查协会儿童喘息和哮喘的表型,肺功能和呼出一氧化氮分数(F伊诺)在青春期。
在以人群为基础的前瞻性队列研究的6841名儿童中,我们使用潜类别分析识别喘息表型在第一次的生活7年。被诊断出的哮喘,呼吸量测定法F伊诺14 - 15年的评估。
而从不/罕见的喘息,intermediate-onset和持续喘息都最强与哮喘的风险更高(风险率(95% CI) 10.9(8.97 - -13.16)和9.13(7.74 - -10.77),分别),降低1 s (FEV的用力呼气量1)/用力肺活量(FVC)比(平均差的标准差单位(活)(95% CI)−0.34(0.54 - 0.14−−)和−0.50(0.62 - 0.38−−),分别),用力呼气流量低FVC (FEF的25 - 75%25 - 75%)(平均差信号分配装置(95% CI)−0.30(0.49 - 0.10−−)和−0.42(0.54 - 0.30−−),分别),FEV增加1支气管扩张剂可逆性(平均差信号分配装置(95% CI) 0.12(0.02 - -0.22)和0.13(0.06 - -0.19),分别)。长时间的早期和持续的喘息与FEV下降有关1/ FVC和FEF比例25 - 75%8 - 9和14日至15日之间。Intermediate-onset,晚发性和持续喘息与高有关F伊诺比率(几何比率意味着(95% CI) 1.90(1.59 - -2.29), 1.57(1.39 - -1.77)和1.37(1.22 - -1.53),分别与从未/罕见的喘息)。
早发性哮喘表型坚持18个月后表现最强的关联与哮喘、肺功能下降,甚至从mid-childhood恶化,甚至更高F伊诺在青春期水平。
文摘
早期持续喘息表型与哮喘、肺功能下降甚至更高F伊诺水平在青春期http://ow.ly/Su3xG
介绍
哮喘是一种复杂的异构疾病由一系列离散的表型。儿童哮喘是哮喘发病的最常见的临床表现。严重和持久的童年喘息模式更有可能导致哮喘和肺功能异常在晚年比轻度和短暂的童年喘息模式(1- - - - - -4]。最近,一种新的患者方法定义不同的喘息模式介绍了使用重复测量的喘息在第一次7年的童年在一个大型的以人群为基础的出生队列研究中,的“埃文亲子纵向研究和儿童(面向)[5]。这导致了六种不同的表型鉴定:从不/罕见的喘息,短暂的喘息,延长早期喘息,intermediate-onset喘息,晚发性喘息和持续喘息。我们发现intermediate-onset喘息显示与特异反应性最强的关联,并降低气道高反应在mid-childhood肺功能。到目前为止,它不容易理解的更高的风险是否哮喘和肺功能异常mid-childhood持续或恶化到青春期,或者不同的喘息表型在气道嗜酸性相关儿童早期炎症反应,可以评估使用呼出一氧化氮分数(F伊诺)。
因此,我们研究了之前报道的关联喘息表型在第一次7年的童年与哮喘、肺功能F伊诺在面向青少年出生队列研究。我们也检查是否修改关联的烟草烟雾暴露在怀孕期间或早期童年和报告哮喘药物的使用。
方法
设计和设置
这项研究是嵌入在面向,以人群为基础的出生队列研究孕妇居住在雅芳,英国,和他们的孩子6]。群一直跟进年度问卷调查,自从7岁,用客观的措施研究诊所。研究协议之前已发表(6),可以发现更多细节http://www.bris.ac.uk/alspac。的研究是批准进行的“埃文亲子纵向研究和儿童道德和法律委员会(IRB 00003312)和地方研究伦理委员会,布里斯托尔大学医院NHS信托。
哮喘表型
6点,18岁,30岁,42岁,54岁,69年和81年出生几个月后,母亲被一个都源于自我完善调查问卷关于他们孩子的健康。在两个独立的部分,他们报道的发生喘息在前12个月(6个月初始问卷),如果存在,不管他们咨询了医生。喘息被定义为礼物如果响应任何质疑的喘息是“是”,没有如果的反应都是“不”。所有其他的组合被列为失踪(1.3%)。
哮喘
哮喘是信息获得的年龄(平均±parent-completed问卷sd)14±0.16年。父母报告是否医生诊断孩子哮喘或湿疹(没有;是的,哮喘;是的,湿疹;是的,哮喘和湿疹)或他们的孩子是否哮喘在过去12个月中(没有;是的,没有看到医生;是的,看到了医生)。基于获得的第一个问题,我们孩子分成“被诊断出的哮喘”(没有;是的,哮喘和哮喘和湿疹)。报告哮喘在过去12个月中被用来重新分类并被哮喘到“当前被诊断出的哮喘”(没有; yes) where appropriate.
肺功能
孩子们参观了研究诊所年龄(平均±sd)8.6±0.25,15.4±0.30年。肺功能测定肺量测定法(肺机能图2120;女仆莫顿,英国)据美国胸科学会(ATS)标准(7]。每个变量(在1 s (FEV用力呼气量1)、用力肺活量(FVC)、用力呼气流量FVC (FEF的25 - 75%25 - 75%)被转换为性别,年龄,height-adjusted标准差单位(信号分配装置)和预测的百分比值正常(在线补充表S4和S5) (8]。支气管扩张剂可逆性是计算信号分配装置或肺功能比例预测变量的差异变化前后15分钟后400μg舒喘宁计量气溶胶和垫片。肺功能改变计算mid-childhood和青春期之间的差异信号分配装置或肺功能比例预测变量之间的这两个评估。
部分呼出一氧化氮
F伊诺在线测量的恒流50毫升·s−1根据欧洲呼吸学会/ ATS188bet官网地址指南使用西弗斯诺亚- 280我一氧化氮分析仪(美国通用分析仪器,博尔德有限公司)。另外,758名儿童较不严格的标准包含个人吹> 5%偏差,但至少有一个打击根据at标准辐射充足和高原,持续时间F伊诺值的一个可接受的范围内10 - 200磅。Nonreproducibility在很大程度上是由于分析器功能障碍。我们观察到在几何的方法没有区别F伊诺没有孩子的价值观之间的组织和较不严格的标准(几何平均差(95% CI) 1.04(0.99 - -1.09)含量,并没有区别大小或方向的影响估计当我们这些孩子中包含或排除在我们的分析。F伊诺测量做过肺量测定法测量。孩子们要求省略吸入型皮质类固醇激素如适用48小时前访问诊所。测量时,14个孩子(0.3%)接受口服类固醇,和221年(5.2%)有一个胸部感染和/或与感冒发烧呼吸道前3周的评估。这些孩子被排除在我们的分析这些因素的影响F伊诺的水平。作为环境一氧化氮浓度的影响F伊诺儿童测量,我们排除了一个极端的低或高一氧化氮与等效低或高环境一氧化氮(n = 1)。
协变量
母亲的年龄信息,剥夺指数,焦虑,母亲在怀孕期间吸烟,哮喘或过敏史都源于自我完善调查问卷获得18岁或32周的妊娠。出生体重、胎龄、性别和种族的孩子在出生时从助产士和医院获得注册。童年母亲出生后问卷调查从3到15个月母乳喂养的信息提供,国内拥挤(> 0.75人/间),宠物和儿童烟雾暴露联系。在7岁、身高测量使用哈测距仪(Holtain、井间、英国)和重量测量使用转发Tanita延长305尺度(Tanita, Viewsley,英国),身体质量指数(BMI)计算(公斤·m−2)。在11岁,身体活动测量了MTI长短AM7164 2.2加速度计(美国佛罗里达州彭萨科拉,长短)9]。14岁,父母如果他们的孩子有一个胸部感染报道在过去的12个月中,过花粉热或湿疹和使用药物治疗哮喘(没有;是的,防喷器吸入器;是的,释放吸入器;是的,其他哮喘吸入器或医学)。
统计分析
我们使用潜类别分析得出不同的表型气喘如前所述[5]。简单地说,这个标识的最小数量的类描述观察到的变化反应multicategorical数据,在这种情况下被喘息在不同时间点(10]。后验概率(每个属于每个表型)的概率估计,并用于普遍的线性和加权线性回归模型来估计协会喘息表型与被诊断出的哮喘,和肺功能F伊诺水平,分别在青春期。线性回归模型使用支气管扩张剂可逆性和纵向肺功能改变mid-childhood和青春期之间的连续的结果变量。混杂因素调整模型中基于文学或变化效应的估计≥10%。我们另外肺功能调整的数据在mid-childhood 14岁的肺功能和变化mid-childhood和青春期之间作为结果。F伊诺另外模型调整的环境一氧化氮。数据混杂因素失踪最多为7%和包含在分析作为单独的类别或手段。我们探索效果修改孕期暴露于吸烟或哮喘药物的早期生活和使用包括这些变量的交互项与肺功能和线性回归模型F伊诺作为的结果。我们测试了喘息表型之间的关系和当前哮喘严重程度为8.6年(喘息/吹口哨攻击或哮喘药物治疗在过去的12个月:0,1 - 2,≥3次)由有序逻辑回归(比值比(95% CI)瞬态早期0.60(0.35 - -0.85),长1.21(0.98 - -1.45),早期intermediate-onset 3.93(3.60 - -4.26),迟发性的2.72(2.51 - -2.94)和持续喘息3.50 (3.29 - -3.71))。由于强大的观察关联,因此汇率偏差的可能性,我们没有控制我们分析当前哮喘严重程度。最后,评估是否关联喘息的表型F伊诺使用吸入型皮质类固醇激素水平被修改,我们重复这些分析F伊诺水平岩层的结果报告的吸入皮质类固醇使用(不,是的)。F伊诺正常水平对数转换获得,因此几何方法和几何比率意味着。措施的联想F伊诺水平并给出了结果如back-transformed几何方法或比率。所有措施协会提出的95%的置信区间。统计分析使用占据版本11(美国StataCorp,大学城,TX)。
结果
正如前面分析(5),喘息表型的特点是发病的时间和随后的下降或持久性:从不/罕见的喘息(无或低频率喘息< 6个月;61%),瞬态早期喘息(6 - 18个月;13%),延长早期喘息(6 - 69个月;10%),intermediate-onset喘息(> 18个月;2%),晚发性喘息(> 42个月;6%)和持续性喘息(> 6个月;8%)(5]。11 678名儿童的哮喘表型信息在第一次的生活7年,6841名(59%)至少有一个呼吸的结果数据。这项研究显示了人口的特征表1。
哮喘表型,哮喘和肺功能
而从不/罕见的喘息,喘息表型与哮喘有关在15岁(在线补充表S1)。最强的关联为哮喘观察intermediate-onset(相对风险比(95% CI) 10.9(8.97 - -13.16))和持续喘息(相对风险比(95% CI) 9.13(7.74 - -10.77))表型,而从不/罕见的喘息。
而从不/罕见的喘息在儿童早期,只有持续喘息FEV水平较低有关1(平均差信号分配装置(95% CI)−0.14(0.24 - 0.01−−))在15岁(图1一个和在线补充表S2)。FEV较低的喘息表型有关1/ FVC,除了短暂的喘息,FEF较低25 - 75%(图1 b和c分别和在线补充表S2)。而从不/罕见的喘息,喘息表型,除了瞬态早或长时间早喘息,显示FEV的支气管扩张剂可逆性增加的证据1和FEF25 - 75%,但不是FEV一致1/ FVC (图1 a - c和在线补充表S2)。喘息表型的效应估计与肺功能在童年后期部分衰减分析另外调整呼吸时结果mid-childhood(在线补充表S2和S3)。长时间的早期和持续的喘息是最稳定与改变FEV下降有关1/ FVC比(平均差信号分配装置(95% CI)−0.23(0.34 - 0.13−−)和−0.27(0.39 - 0.15−−),分别)和FEF变化25 - 75%(平均差信号分配装置(95% CI)−0.10(0.20 - 0.00−−)和−0.13(0.24 - 0.02−−),分别)8 - 9到14岁之间(图2 b和c和在线补充表S3)。我们没有发现有力的证据为肺功能修改产前接触吸烟,儿童烟雾接触或使用哮喘药物(结果没有报告;互动假定值> 0.05)。
哮喘表型和F伊诺
而从不/罕见的喘息,intermediate-onset,晚发性和持续喘息与更高的比率有关F伊诺14岁(几何比率意味着(95% CI) 1.90(1.59 - -2.29), 1.57(1.39 - -1.77)和1.37(1.22 - -1.53),分别)(图3和在线补充表S4)。更高的几率F伊诺观察这些喘息表型当我们使用第十百分位截止的水平高吗F伊诺(或(95% CI) 1.34(1.25 - -1.44), 1.20(1.14 - -1.26)和1.14(1.09 - -1.20),分别)(在线补充表S7)。分层分析表明,intermediate-onset的协会,晚发性和水平的持续喘息F伊诺在孩子没有使用皮质类固醇吸入器,但交互是薄弱的证据(在线补充表S8;互动假定值> 0.05)。同样,没有强有力的证据表明,协会的喘息与水平的表型F伊诺修改了在怀孕期间吸烟暴露或接触童年烟(结果没有报告;互动假定值> 0.05)。
讨论
我们的研究结果表明,先前观察到协会的喘息表型在生命的头7年的风险增加哮喘和肺功能下降mid-childhood持续到青春期。另外,我们观察到,长期的早期和持续的喘息与肺功能进一步下降8 - 9到14岁的之间。同时,我们发现的证据增加intermediate-onset 14 - 15年的过敏性气道炎症,晚发性和持续喘息表型。
解释研究结果
我们发现两个未报告的喘息表型在第一次7年的童年:长时间早,intermediate-onset喘息(5]。intermediate-onset气喘表型是复制11)和验证(12]出生的两个独立队列中;此外,证据提供了潜在的类analysis-derived喘息临床表型是截然不同的,有不同的遗传起源(13,14]。我们现在显示intermediate-onset的协会,晚发性和持续喘息和哮喘表型在青春期都符合我们联想以前公布的结果在年轻的年龄(5,11)和其他研究使用不同类别的喘息和哮喘在童年和青春期后期(3,15]。目前气喘儿童10岁,被诊断为哮喘经常持续比晚发性气喘儿童(76.0%与51.9%,p < 0.01) (15]。迟发性的和持续的,而不是短暂的早期,气喘的孩子更有可能继续喘息从8 - 9岁到14(或3.12 (95% CI)(2.5 - -3.9)和3.8(3.1 - -4.7),分别)与孩子永远不停地喘气(3]。
以前的研究报道不一致的结果关联的喘息与肺功能表型在青春期3,15- - - - - -19]。结果的差异可能是由于不同的研究设计,小的足够的权力来检测小效果,喘息的定义,时间点和肺功能测定的方法,如。肺量测定法,multiple-breath冲洗或峰值流量的变化。的研究,观察哮喘表型之间的关联和肺功能测量肺量测定法,最强大、最一致的效果观察持续喘息FEV的水平较低1(87−−235毫升),FEV1/ FVC比率(−−3.4% 2.5%)相比没有喘息表型(3,15),甚至到成年2,18,19]。我们的研究结果表明,这两个最近发现哮喘表型,即。长时间早,intermediate-onset也消极与肺功能进入青春期,与最近发表的两项研究[18,19]。青少年肺功能下降的可能机制包括从婴儿期发育异常坚持,和持续的炎症和航空公司的维修改造。这是增加的证据支持的气道炎症水平在青春期intermediate-onset,晚发性和持续喘息表型。
我们观察到协会长期早期和持续的喘息与肺功能变化之间的8 - 9到14年,这意味着存在不可逆转的不利变化,对于一些喘息儿童早期后表型进一步下降。我们的结果是一致的结果与图森研究表明协会的早期瞬态最大呼气流量较低的喘息在2.4个月和6岁的11和16年3]。晚发性喘息与最大呼气流量在任何年龄无关,但持续喘息与最大呼气流量在6岁及以上。然而,他们没有观察肺功能进一步下降6岁后表型与同龄人相比。相比之下,使用不同类别的喘息或哮喘表型比这个和我们的研究中,后来的研究发现,早期持续(18,19)、中级(19)和晚发性喘息或哮喘18,19与降低FEV的增加有关18 - 12至18年而从未/罕见的喘息或哮喘。
我们的研究结果的水平F伊诺作为呼吸道发病率结果不符合先前的研究,并没有显示更高水平的F伊诺由于特定的喘息表型(17,20.- - - - - -22]。差异与我们的研究结果可以解释为他们使用其他定义的喘息表型(multi-trigger与情景,过敏性与nonatopic,复发与没有喘息表型),在一定程度上调整了混杂因素的缺乏,年轻的年龄F伊诺水平测量和小sample-sized军团。我们观察到的效应估计气喘表型之间的关系F伊诺都最强的intermediate-onset喘息时水平意味着什么F伊诺,连续测量的比率F伊诺切断或第十百分位的水平F伊诺被使用。这可能是由于不同的特定的潜在机制具体气喘表型。我们推测intermediate-onset和晚发性哮喘表型主要出现由于过敏性机制包括对常见的过敏原的敏感性5,23),导致(过敏性)哮喘的风险更高,更高水平的F伊诺,降低肺功能,而持续喘息表型出现由于增长的混合物,传染病和特应性机制(24- - - - - -27),导致肺功能下降。F伊诺水平低而在诊所样本。然而,在当前以人群为基础的样本,这可能包含一个更高比例的轻度哮喘患者,仍有明确证据的喘息phenotype-associated气道炎症。虽然控制我们分析当前喘息严重可能导致汇率偏差,我们不能排除这部分解释观察到的关联的当前哮喘严重程度。
优势和方法论的问题
这个研究是嵌入在以人群为基础的前瞻性群组研究与大量的主题被研究从早期开始,经常和详细测量信息喘息,哮喘和肺功能,并为大量混杂因素调整。此外,这个队列研究是第一个研究测量的水平F伊诺在青春期。与大多数纵向队列研究,追踪损失。的完成情况下喘息患儿直到7岁,我们有大量的缺失值呼吸评估15岁年。然而,将丢失的呼吸结果数据将会导致偏见,因为not-at-random缺失数据的性质(28]。选择性偏差由于追踪损失将会出现在我们的研究,如果协会喘息表型与呼吸之间的结果是不同的青少年失访和那些仍在研究。虽然这不能完全排除在外,定性结论的方向和大小近似效果估计将很可能不会改变29日]。我们使用parental-reported喘息症状,这是被广泛接受的流行病学研究[30.]。或数下可以存在,但是误分类的喘息影响我们的结果似乎不太可能,因为使用的是7个观测和潜类别分析允许误分类。然而,数据没有吸入类固醇治疗8岁之前误分类,由于抑制可能出现的症状治疗。此外,误分类由于过度或漏报或减少合规使用吸入类固醇14岁可能是礼物。尽管相互作用弱,我们观察到强关联的喘息表型F伊诺对于那些比那些没有使用吸入皮质类固醇。这可能是由于在下降F伊诺由于治疗水平。的几何平均F伊诺从不/罕见的喘息组高,但由于统计变换应该仔细解释。的喘息模式中观察到我们的数据没有受到预先确定的数量或自然观念的制约。强关联的喘息和哮喘的表型,肺功能和水平F伊诺直到青春期证实喘息模式派生的适当使用潜类别分析至少在以人群为基础的群组研究潜在机制和呼吸道疾病的预后。等表型情景病毒和multi-trigger喘息可能更适合临床实践(31日),虽然临床表型似乎支持潜在的聚类分析32]。确定分类的喘息(5,18,19,33),或不同症状和炎症标记物的分类34,35),最终合并,这样潜在的病理或疾病是最好的反映还有待研究。然而,我们的研究结果,包括特定的喘息表型在生命早期导致肺功能下降,甚至恶化之间的中期和后期的童年,和增加气道炎症,可能是使用的卫生保健工作者开发预防性筛查策略优化生命的早期阶段,以防止长期的症状和疾病。我们没有控制哮喘严重程度在年轻的年龄,这是建议能够预测疾病持久性或进展较大的年龄时,为了避免汇率的可能性。尽管我们为大量混杂因素调整后,残余混杂由于早期呼吸道感染或遗传变异(36- - - - - -38可能存在。
结论
我们的研究表明,协会的喘息模式在童年早期哮喘的几率增加,降低肺功能mid-childhood持续到青春期。肺功能进一步mid-childhood直到青春期早期和持续喘息表型长期下降。我们发现的证据增加过敏性气道炎症在青春期与早发性气喘表型后持续18个月的年龄。还需要进一步的研究来探索可能的潜在机制开发特定的干预策略,优化肺发展早期生活,防止额外减少青春期。
确认
我们非常感谢所有的家庭参加本研究,助产士的帮助招募他们,和整个的“埃文亲子纵向研究和儿童(面向)团队,包括面试官、电脑和实验室技术员,文书工作者,研究科学家、志愿者、经理、接待员、和护士。我们感谢热处理窝德克尔(儿科部门,呼吸医学和流行病学部门分工,伊拉斯姆斯大学医学中心,鹿特丹,荷兰)创建的数据。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
声明:英国医学研究委员会的支持,威康信托基金会(格兰特参考092731)和布里斯托尔大学的提供核心支持的“埃文亲子纵向研究和儿童。l . Duijts收到欧洲呼吸学会/居里188bet官网地址夫人联合研究奖学金(MC 1226 - 2009)。研究导致这些结果已收到资金从欧洲呼吸协会和欧洲共同体的第七框架计划fp7/2007 - 2013 -玛丽·居里行动根据授权协议呼吸,pc188bet官网地址ofund - ga - 2008 - 229571。r . Granell支持由英国医学研究理事会(批准号0401540)。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年8月13日。
- 接受2015年8月31日。
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