摘要
我们评估了在多药耐药(MDR)细菌普遍存在的重症监护病房(ICU)中,预防性雾化粘菌素是否可以降低呼吸机相关肺炎(VAP)的发生率。
我们在希腊拉瑞萨大学医院的12个床位的ICU进行了单中心、两组、随机、开放标签的对照试验。患者纳入标准包括>机械通气48小时。两组分别使用500000 U粘菌素(Col组)或生理盐水(NS组)进行预防,每日3次,持续ICU的前10天或直到拔管。该研究的主要结果是30天的VAP发生率。
共有168名患者参与了这项研究。Col组和NS组患者VAP发生率无差异(14例(16.7%))与25 (29.8%), p=0.07)。关于次要结果,干预导致VAP发生率降低(11.4与革兰氏阴性菌- vap (p=0.03)和耐多药- vap (p=0.04)较少。在VAP患者(n=39)中,吸入粘菌素预防改善了ICU生存期(p=0.016)。没有证据表明对粘菌素的耐药性增加或多药耐药性增加。
我们的研究结果表明,雾化粘菌素对VAP发病率没有显著影响。
摘要
在一项随机对照试验中,雾化粘菌素预防并没有降低呼吸机相关肺炎的发病率http://ow.ly/R8FOE
简介
医院感染,如呼吸机相关肺炎(VAP),可导致重症监护患者严重发病[1- - - - - -3.].因烧伤、严重创伤和神经外科原因入院的患者出现呼吸道感染的风险增加[1,4- - - - - -6],而近期接触抗生素或医疗环境[4,7]是耐多药呼吸道感染的危险因素。
在重症监护病房(ICU)患者预防性局部应用抗生素可能是降低VAP的一种预防策略[8].先前的研究评估了多粘菌素在气管内灌注或在咽部喷洒预防革兰氏阴性菌(GNB)肺炎的应用[9- - - - - -11].该干预措施与肺炎发病率降低有关,尽管它没有导致多粘菌素耐药微生物率增加[9,10].然而,其他作者报告了粘菌素(多粘菌素E)耐药细菌引起肺炎的数量增加,并得出结论,这种策略可能是“危险的”[11].因此,对于使用这种局部应用于支气管树的抗生素来预防VAP存在怀疑。此外,关于这一问题的现有数据主要来自对抗生素耐药性较低的重症监护环境的研究[9- - - - - -11].
在目前的随机对照研究中,我们旨在调查通过雾化应用粘菌素预防性使用对VAP发病率的影响。我们研究了MDR-GNB占主导地位和地方病的重症监护环境中的人群[6,12,13].
材料与方法
设计与人口
这是一项单中心、双臂、开放标签随机对照研究,于2011年11月至2013年7月在12张床位的ICU进行。所有符合以下标准的连续患者进入研究:年龄>18岁,机械通气>48小时。排除标准为:入院时有严重脓性痰或肺炎,入院后48小时内胸片显示有新的持续浸润,严重慢性阻塞性肺病(COPD) [14]、怀孕、对粘菌素过敏、入院时定植或感染耐粘菌素菌株。
患者接受粘菌素(粘菌酸钠,500000 U,稀释于2.5 mL注射水中)(Col组)或2.5 mL 0.9%生理盐水(NS组),每日三次。预防持续到机械通气的前10天或直到拔管(以先发生者为准)。使用常规喷射喷雾器进行雾化,喷雾器放置在y形片后面的呼吸管的吸入肢上[15一直持续到星云沉积物干涸为止。
呼吸道感染的发生不是停止粘菌素或生理盐水的原因。采用随机排列块的方法进行随机化,以实现两臂之间的平衡。研究采用了四名患者的组块大小。在每个组内,在两个治疗组中随机分配相同数量的患者。每个区块内的处理顺序使用随机数进行排列[16].医院伦理委员会批准了这项研究。获得患者或其近亲的知情同意。该研究由塞萨利大学(UT843)支持,注册于http://www.clinicaltrials.gov(NTC01025921)。
结果
我们主要评估了30天的VAP发病率。此外,我们还评估了呼吸机相关的气管支气管炎(VAT)和气道定植发生率、ICU住院天数、ICU死亡率、医院死亡率、无呼吸机天数、ICU无全身抗生素暴露天数以及气管支气管抽吸物(TBA)或血液中粘菌素耐药菌的发生率。
定义
增值税和增值税的描述见以前的报告[6(详见网上补充资料)。只有经微生物学证实的感染,无论是VAP还是VAT,才被计算在内[17].气道定殖的诊断与之前的定义相同[18].呼吸道感染的发生率表示为:1)VAP患者占研究各组患者总数的比例(百分比);2)发病率密度率(IDR),即每1000个通气日的呼吸道感染病例总数[19].根据以往报告的分级量表,常规采用TBA的定量和定性评估[20.].耐多药细菌的定义、机械免通气天数、抗生素的适宜性/暴露量和感染控制政策,请参见在线补充资料。
安全问题
在2011年11月至2013年7月的相同时间内(在研究之前,在研究期间定期间隔6个月,在最后一位招募患者评估后1个月)采集的血液和TBA样本中检测了抗微生物药物耐药性的点流行率。
统计分析
根据试验开始前我ICU VAP发生率(34.6%)[13],总共需要168例患者样本来记录VAP发生率降低40% (p=0.05,幂为80%)。一个独立的数据和安全监测委员会定期审查疗效和安全性数据。
该研究采用了意向治疗分析。变量之间的比较采用卡方检验或Fisher精确检验,或适当时采用t检验或Mann-Whitney u检验;两组以上比较采用方差分析方法或Kruskal-Wallis检验。关于Kaplan-Meier分析和Cox回归分析,请参阅在线补充资料。只有第一次VAP发作被纳入分析;同时出现VAT和VAP的患者被认为是VAP病例。所有统计检验均为双侧检验,p<0.05为显著性水平。使用SPSS for Windows版本15 (IBM, Somers, NY, USA)进行分析。
结果
共有168名患者参与了这项研究(图1).随机分组前参与者的基线特征见表1.一半患者(n=84)接受粘菌素(Col组)治疗(中位数(四分位数范围))10(5.2-10)天,另一半患者(n=84)接受生理盐水(NS组)治疗9(4-10)天(p=0.25)。预防分别在插管后6.5(4-9.75)和7 (4-10)h开始(p=0.50)。共有124例患者在10天的预防期内使用了覆盖GNB的全身抗生素[64例(76.2%)]。与60例(71.4%),p=0.60];在接受抗生素的数量/类型或抗生素治疗持续时间方面,组间无差异(p>0.5)。
研究流程图。ICU:重症监护室;VAT:呼吸机相关的气管支气管炎;VAP:呼吸机相关肺炎。#: 25例患者中发生27例VAP事件,1例独立VAT事件;¶:增值税作为最终诊断。
Col组TBA阳性菌株60株,NS组TBA阳性菌株70株。Col组和NS组分别在ICU第10天(5-17)和第4天(2.5-8)进行第一次TBA阳性培养(在线补充图S1, p<0.01)。在两组研究中,GNB均占主导地位(在线补充表S1)。
VAP发病率
总体而言,VAP发病率为23.2% (表2);Col组14例(16.7%)患者存在VAP, NS组25例(29.8%)患者存在VAP (p=0.07)。
Col组和NS组IDR分别为11.4和25.6 (p<0.01)。GNB-VAP率和MDR-VAP率,包括鲍曼不动杆菌与NS组相比,Col组降低(表2).
在预防期间接受覆盖GNB的全身抗生素的患者,Col组VAP率为9/64 (14.1%),NS组为19/60 (31.7%)(p=0.03)。在Col组接受了覆盖GNB的全身抗生素的患者中,GNB- vap率为6/64 (9.4%),NS组为15/60 (25%)(p=0.03)。
Cox回归分析显示,在调整单变量分析中发现与VAP显著相关的协变量后,干预对VAP的IDR有显著影响(在线补充表S2)。干预与GNB-和MDR-VAP发生率的降低独立相关;神经外科住院还与GNB-VAP风险增加相关(优势比(95% CI) 2.17 (1.00-4.72), p=0.05)(在线补充表S3和S4)。
ICU住院期间的临床和实验室指标及评分演变见在线补充图S2。在VAP诊断当天(第0天),NS组的顺序器官衰竭评估(SOFA)评分较高(p=0.02),在VAP诊断后第2、4和6天,NS组的白细胞计数高于Col组(p<0.05)。
增值税发病率
Col组和NS组在增值税发生率方面无差异,而增值税IDR分别为4.1和6.6 (p<0.01) (表2).17例VAT患者中有6例(35.2%)在VAT发作后1 ~ 9天出现相同病原体的晚期VAP,但Col组和NS组之间没有发现差异(p=0.68)。
死亡率和发病率指数
两组在ICU或医院死亡率方面无差异(表2).在VAP患者中,Col组ICU死亡率低于NS组(7.1%)与44%, p=0.028),住院死亡率分别为14.3%和44% (p=0.08);多因素分析显示,吸入性粘菌素预防是VAP患者ICU生存的独立因素(p=0.016)(详见在线补充资料)。
两组在ICU、医院、机械通气时间等方面无差异(表2).Col组和NS组无全身抗生素消耗的天数分别为2.5(0-5)和0.5 (0.5 - 3)(p=0.06)。
细菌耐药率
在研究期间,两组之间没有粘菌素抗性细菌的存在差异;然而,GNB-TBA分离株显著减少(表3).粘菌素敏感菌株的出现频率,特别是对粘菌素最低抑菌浓度(≤0.5 μg·mL)的菌株−1),在干预后较干预前有所增加(在线补充表S6)。
副作用
2例患者发生支气管痉挛,医生认为是生理盐水所致,8例患者在吸入粘菌素后发生支气管痉挛(p=0.10);除1例外,其余病例支气管痉挛轻微,可吸入β-激动剂治疗;在一个案例中,主治医生决定在第6天终止粘菌素雾化。
讨论
在本随机研究中,在ICU的前10天接受粘菌素雾化预防VAP的患者与同期接受生理盐水雾化预防VAP的患者之间的30天VAP发病率无显著差异。
很少有研究在重症监护中对气道施用抗生素预防肺炎[9- - - - - -11].Roubyet al。[9]气管插管内灌注粘菌素可降低GNB所致支气管肺炎的发生率;然而,除了气管灌注外,他们还采用了消化道选择性去污。K舔et al。[10在气管/咽部喷洒多粘菌素B,发现在插管和非插管患者的混合人群中gnb肺炎有所减少。在本研究中,我们在机械通气患者中使用了雾化粘菌素,这可能会改善抗生素在肺部的输送,我们没有使用消化净化来消除该策略的影响[21]的评估结果。然而,预防措施对VAP发病率的影响在两组之间没有显著差异。
我们使用了1.5×10的日剂量6U粘菌酸钠(45.5 mg粘菌素碱活性)10天或直到拔管。剂量与以前使用的预防剂量相似(1.6×106每日U,经气管插管,持续15天)[9].这些给药方案约为雾化VAP日常治疗剂量的一半(2-6×10)6U) (22,23].目前,还没有已知的用于预防的粘菌素的最佳剂量、持续时间或给药方式[9- - - - - -11]或VAP的治疗[24,25].数据稀疏[23- - - - - -25]而黏菌素的药代动力学评估是复杂的[26- - - - - -29].未来的研究可能会进一步细化预防/治疗VAP的最佳剂量和持续时间。
有人可能还认为吸入盐水可能对NS组的VAP率有影响。生理盐水可减少导管生物膜的形成和分泌物清除,从而预防肺炎[30.].然而,雾化盐水的管理需要暂时切断呼吸机回路(Col组也是如此),并且可能有利于微生物污染气道,并可能增加对照组的VAP率。尽管如此,在我们之前的研究中,NS组的VAP频率与对照组相比有所下降[13].
关于本研究主要结果的阴性结果的另一个潜在解释可能是缺乏检测这种影响的能力;本研究对照组的VAP率低于我们之前研究中用于功率计算的数据[13].不同的主要终点,如GNB-VAP发生率,可能更合适。事实上,通过二次评估,Col组的GNB-VAP率明显低于NS组。有趣的是,其他次要结果,如VAP发病率由于答:baumannii或VAP IDR, Col组较低(表2).Cox回归分析还表明,吸入粘菌素预防是降低VAP IDR、GNB-VAP和MDR-VAP的独立因素。
在评估的30天内,Col组和NS组的VAT和定殖率相似。然而,Col组在干预期间的定殖率较低,但在预防后的定殖率较高,这表明了一种反弹现象,值得在未来进一步研究。最近一项研究[31]发现雾化抗菌剂与减少呼吸道中的耐多药细菌有关。然而,存在方方法上的差异(治疗方法和抗生素),15天治疗期后呼吸培养的详细数据无法获得,可能难以进行直接比较。
Feeleyet al。[11]报告了多粘菌素耐药生物的出现,以及在整个ICU住院期间,插管和自主呼吸患者(气管内和上呼吸道气溶胶)使用多粘菌素B后,肺炎死亡率高达64%。在我们的研究中,我们仅对插管患者雾化使用粘菌素10天,预防与ICU死亡率无关。然而,我们注意到在VAP患者中,ICU死亡率降低。对这一人群产生这种影响的一个合理解释可能是VAP过程中气道炎症的减弱。与此一致的是,与NS组相比,Col组感染诊断当天的SOFA评分和VAP诊断后的白细胞计数明显降低。
在本研究中,许多患者在使用粘菌素预防期间使用了覆盖GNB的全身抗生素。根据我们的研究结果,与接受类似全身抗生素加吸入生理盐水的患者相比,接受覆盖GNB的全身抗生素加吸入粘菌素的患者发生的VAP或GNB-VAP显著减少。在这方面,即使存在覆盖GNB的全身性抗生素,使用吸入粘菌素也可能对VAP产生影响。
我们以一种事后分析神经外科患者的VAP率,这代表了我们人口的很大比例;在我们之前的研究中,神经外科住院是增值税的独立危险因素[6].在本研究中,神经外科入院与GNB-VAP独立相关,而神经外科Col组患者的GNB-VAP较低(见在线补充资料)。在此基础上,神经危重症患者可能是预防性吸入粘菌素给药的目标群体。
研究的局限性
本研究在解释结果时还应考虑到其他一些问题。首先,VAP的诊断是基于以前公认的定义和支气管分泌物中的细菌阈值[17,18].然而,在Col组中,细菌生长水平可能受到气道中高浓度抗生素的影响。为了澄清这一点,我们通过仅使用VAP的临床标准来分析我们的数据,而不管TBA中是否存在细菌(见在线补充材料);Col组VAP发生率和VAP IDR均低于NS组。其次,我们通过评估在研究的某些时期支气管和血液样本中对粘菌素的耐药性发生率来评估干预的生态影响;由于资源的限制,在整个研究期间没有进行每周监测培养(包括粪便和咽样本)。因此,我们承认这项研究可能缺乏检测这种影响的能力。第三,这是一项开放标签、单中心研究,在以GNB菌群为主的ICU中进行;该科为许多可能需要长期住院的神经外科患者提供服务,在给定时期内筛查的患者数量可能相对较少。此外,入院时患有严重慢性阻塞性肺病或肺炎的患者被排除在研究之外,因为他们可能有过多的分泌物,模糊了呼吸道感染的诊断或感染的解决评估。
总之,本研究提示,危重症患者预防性应用雾化粘菌素并不能降低总体VAP发病率。
确认
作者感谢Christina Sotiropoulou女士(统计学家;Thorax研究所,雅典,希腊),她在统计分析方面的协助和Ross Robertson(微生物学学士;Garagani-Robertson英语学校,Volos,希腊),以表彰他对原稿的校对。
脚注
有关编辑评论,请参阅呼吸呼吸J2015;46: 1544-1547 [doi: 10.1183/13993003.01361-2015]。
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
临床试验:本研究在ClinicalTrials.gov注册,标识号为NTC01025921。
支持声明:该研究得到了色萨利大学(UT843)的支持。
利益冲突:没有声明。
- 收到了2014年3月12日。
- 接受2015年7月7日。
- 版权所有©ERS 2015