摘要
多病常影响老龄人口,并不是随机并存的。了解它们之间的相互作用以及与临床变量的关系对疾病筛查和管理很重要。
在1969年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者和316名非COPD对照组的队列中,我们应用基于网络的分析来探索多种共病之间的关联。确定临床特征(年龄、梗阻程度、行走、呼吸困难、体重指数)和79种共病,并量化它们之间的相互关系。使用网络可视化软件,我们将每个临床变量和共病表示为具有统计学意义的关联的节点。
根据使用的统计阈值(p≤0.01,p≤0.001或p≤0.0001),由此产生的COPD共病网络有428,357或265个联系。与对照组相比,在调整年龄、性别和受试者数量后,COPD中有更多的节点和环节。在COPD中,一个节点子集具有更多的代表枢纽的链接。四个子网络或模块被识别使用连锁亲和算法和他们的显示提供了有意义的相互作用,不能被单变量分析。
COPD患者受大量多重相互关联的疾病影响,其聚集模式可能提示常见的病理生物学过程,或被用于筛查和/或治疗干预。
摘要
慢性阻塞性肺病患者受到形成结构化网络的相互关联的共病的影响http://ow.ly/MT4XT
介绍
预期寿命的延长导致老龄人口罹患一种或多种慢性非传染性疾病[1].65岁以上的人中有60%患有多重疾病,称为多病[2],这些情况的存在被认为是个体对每种情况的易感性、累积的有害暴露的组合[3.以及衰老的影响。这些因素相互作用的程度可能解释了疾病负担的某些主体间变异性,但这一过程尚不清楚。在非传染性疾病研究中应用经典的流行病学方法有其局限性,因为这一模式的成功依赖于从接触疾病表现和少量接触、媒介或相互作用的短时间间隔。如果我们想进一步了解慢性多病的复杂关系,就需要一个更综合的多维方法。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是世界范围内最流行的慢性疾病之一[4].它是一种复杂的多组分疾病,其特征在于使用时,除了气道阻塞程度,患有体重指数(BMI)等肺临床变量,运动能力,呼吸困难,吸烟状态,验证多维指数中捕获的恶化和年龄像BODE(BMI,气流梗阻,呼吸困难和运动能力)[5]、ADO(年龄、呼吸困难及气流阻塞)[6]和剂量(呼吸困难,气流梗阻,吸烟,恶化)[7].慢性阻塞性肺病患者存在高比例的共病[8- - - - - -11]高达三分之二的人患有非肺部导致的COPD死亡的个体[12,13].共病还影响重要的以患者为中心的结果,如健康状况[14,15],对治疗性干预的回应[16]和频繁的医院入院[17,18].大多数COPD共病研究报告了单个或少量共病之间的关系[19- - - - - -22].包含多种合并症提供了他们之间的复杂互动的更广泛的观点,可能揭示先前未被覆富的协会。
在上一份报告中,我们的小组描述了Bode Copd Cohort中存在79种不同的合并症。虽然这些条件的流行范围为0.1〜52%,但只有12个合并症赋予了与COPD共同发生的死亡风险增加[13].然而,我们认为,其他67种共病的真正临床意义可能无法通过标准回归分析得到充分评估。此外,以前的报告表明,在临床、人口统计学和人体测量学特征(包括在BODE,因此,探索共病与这些变量之间的相互作用可以提供一个独特的机会,以更好地理解COPD复杂性,超越单一疾病的角度[22- - - - - -25].
网络科学已经成为一个聚焦于通过绘制物体、人、蛋白质、移动电话或疾病等数据的互连性来理解复杂系统的领域[26- - - - - -29].网络图形由称为节点的独立组件和表示节点之间某种类型关联的连接边网格组成。这些相互连接的节点可以很容易地可视化,揭示出系统的结构基础是分层的、随机的或无尺度的网络。网络的结构将有助于识别高度连接的个体节点和被称为模块的特定节点社区,这些节点在医学上具有巨大的潜在适用性[27].我们假设,这种基于网络的方法将更好地理解COPD患者的共病、临床和人口统计学变量之间的相互作用,并将结果与非COPD对照组进行比较。
方法
的队列
BODE注册是一项观察性前瞻性多中心队列研究,研究对象是在BODE六个研究中心之一(佛罗里达州坦帕和马萨诸塞州波士顿(美国)和潘普洛纳、特内里费、Las Palmas de Gran Canarias和萨拉戈萨(西班牙))门诊肺部诊所就诊的COPD患者。简而言之,COPD的定义是吸烟史和肺功能肺活量测量,遵循美国胸科学会/欧洲呼吸学会标准[188bet官网地址30.].我们将COPD队列与来自同一中心招募的非COPD控件进行了比较。非COPD控件是吸烟者和非吸烟者,没有关于血管梗阻的证据,他们自愿参与我们的队列。所有参与者在临床上稳定状态并在适当时接受标准治疗。如果他们有可能在一年内导致死亡的疾病,或无法服用肺功能和6分钟的测试或任何可能无法接受的条件,则会被排除在外,或者可以不可接受地增加受试者的任何测试风险.1997年11月至2013年6月期间,共有1969名COPD患者和316名非COPD控制,并在初次访问时收集的数据用于此分析。每个参与中心的道德委员会批准了该研究,所有患者在入学之前签署了知情同意书。
并发症确定
通过患者的采访系统地进行系统地记录了所有可用性,包括Charlson合并症指数中列出的疾病[31].患者未报告但在其医疗记录中记录的共病也包括在内。然后,每个地点的调查人员通过详细审查现有的医疗记录和针对任何疾病的药物或治疗来确认每种共病的存在。
临床变量
在首次来访时收集人口统计学、人体测量学(身高和体重)、肺功能测试、6分钟步行测试距离和改良医学研究委员会呼吸困难评分。我们选择以下10个相关临床变量纳入COPD多维指标[5- - - - - -7探讨COPD队列中79种共病的相关性。1)年龄类别:a) 55岁或以下的参与者;b) 56岁至64岁之间的参与者;c) 65岁或以上的参与者[32];2)BMI:a)体重BMI≤21千克·m−2或b)肥胖BMI≥30 kg·m−2[23,33];3)症状:MMRC评分≥2分[34];4)梗阻:a) FEV1预测≤50%,b) FEV160-80%的预测(轻度梗阻)[35];5) 6MWD≤350 m的运动能力[36];6)那些当前吸烟者的人[7].
分析
我们确定了总共79种不同的合并症,并使用Fisher’s exact检验比较了它们在COPD和非COPD受试者之间的累积数量和患病率,校正了性别和年龄。我们通过计算二元变量的Pearson相关性(Φ)来确定所有共病与10个临床变量之间的相关性idalgoet al。[26].为了纠正由于多次比较造成的家庭错误率,如果p值≤0.01,则相关性被认为是显著的。在p≤0.001和p≤0.0001时进行了更严格的阈值附加分析。
网络图是用79个合并结构构建的,并用于识别网络模块,我们还包括10个临床变量。每个合并症和临床变量由具有两个属性的特定节点在图表中表示:节点的直径与合并症或临床变量的普及成比例,并且颜色代表合并性所属的器官系统(心血管,肺部,胃肠道,等。).节点之间的链接或边表示统计上显著的关联。边缘的厚度代表了它们之间关联的力量(培生的Φ)。我们使用了Gephi Graph可视化和操作软件V-0.8.2 beta [37]来创建网络图形。我们计算每个节点的度(边数),绘制其分销网络分类为随机(大多数节点都有类似的边数服从泊松分布)或规模免费网络(少数节点高度连接和遵循一个片面的重尾分布)(27].我们确定了疾病流行率和联系数量(程度)之间是否存在关系,并确定了代表中心的节点。最后,我们使用B伦敦et al。[38]包含在Gephi统计模块中。这种社区检测算法是基于模块化的网络特性。模块化是在给定的节点组内的边的比例减去如果边是随机分布的期望的这个比例。模块度取值范围:−1 ~ 1。如果是正的,则组内的边数超过了基于机会的预期数。此外,在我们的分析中使用的算法考虑了关联的权重(在我们的案例中,共病之间的关联强度或Φ) [39].所有分析均使用SAS JMP Pro软件11.0版本(SAS Institute)进行。
结果
1969例患者和316例非copd对照者的基线特征见表1.COPD队列主要由曾经吸烟的男性代表,平均年龄为67±9岁,基线时存在中度至重度阻塞性肺疾病,而对照组的当前吸烟者数量明显更高(48%),女性比例更高,且年龄更年轻。为了解释平均年龄的统计差异,COPD和非COPD对照组之间的所有比较使用以下年龄组进行分层:55岁或以下、56岁至64岁和65岁或以上(表1).此外,我们随机选取了311名年龄、性别和吸烟状况与非COPD队列匹配的COPD受试者,并进行了相同的分析(补充材料中表E1)。
每种单位的合并中的中位数在2组之间有显着不同,并且当按性别,年龄和匹配的数量调整比较时差异仍然很大(表1和辅助材料中的表E1)。
在线补充的图E1和图E2显示了按年龄和性别分层的慢性阻塞性肺病和非慢性阻塞性肺病患者共病患病率的比较。我们观察到,随着年龄层的增加,不同合并症的数量从65增加到73和79种疾病,与对照组相比,COPD队列中的患病率趋于更高。最常见的20种共病的排名也因年龄组不同而不同,如表E2所示。
在COPD队列中,女性患者比男性患者有更少的共病(中位数4,IQR 2-6比5,IQR 3-8, p=0.0001)。除了性别为主的合并症(即。女性患者骨质疏松症、甲状腺功能减退、静脉功能不全的比例显著高于女性。按性别划分的共病患病率的详细比较见在线补品的表E3,图E3显示了它们的网络。
并发症网络
COPD和非COPD对照者的共病网络见图1.COPD共病网络由79个节点组成,代表每种共病,共428个链接(度)代表这些相关性,p值≤0.01,而非COPD对照网络有56个节点和149个链接。如果我们将对照组(n=316)与按数量、年龄、性别和当前吸烟状况匹配的随机选择的COPD子集进行比较,得到的网络有69个节点和214条边(在线补充的图E4)。合并症并非COPD患者独有,但与对照组相比,COPD患者的患病率、疾病多样性和相关性(联系)密度更高。
将慢性阻塞性肺疾病(COPD)共病网络(左侧)与非COPD对照组(右侧)进行肺形状布局的比较。淋巴结的大小与疾病的流行程度成正比,连接表示两种疾病与气泡的颜色(疾病所属的器官系统)有统计学上显著的相关性(p≤0.01)。临床变量被排除在图表之外,因为我们是以网络的形式比较共病患病率、联系性和密度,有些临床变量与非copd对照不相关。A.纤颤:心房纤颤;α1-ATD:α1-抗酸血糖疾病;AAA:腹主动脉瘤;BOOP:支气管炎梗死组织肺炎;BPH:良性前列腺肥大;CA:癌症;冠心病:冠状动脉疾病;CHF:充血性心力衰竭;CRF:慢性肾功能衰竭;CTD:结缔组织疾病;CVA:脑血管事故; DJD: degenerative joint disease; DM: diabetes mellitus; DVT: deep venous thrombosis; GORD: gastro-oesophageal reflux disease; HTN: hypertension; IBD: inflammatory bowel disease; MAI:分枝杆菌avium-intracellulare;OSA:阻塞性睡眠呼吸暂停;外周动脉疾病;粉状:肺;RLS:不宁腿综合征;结核病:肺结核;V:阀门;V-arrhythmias:心室arrhymias;静脉Insuf.:静脉功能不全。
如果我们使用≤0.001的p值截止值,则链接数减少到357,如果显著性阈值降低到p≤0.0001则减少到265(图E5a)。相关系数从0.06到0.42(中位数为0.09,IQR为0.07 - 0.12),负相关从−0.05到−0.16(中位数为−0.08,IQR为−0.07到−0.12)(图E5b在线补充)。
每个节点的链路数中位数为8 (IQR 3-17), COPD共病网络的分布(每个节点或程度的链路)如图E6(在线补充)所示。直方图更好地拟合指数分布,表明无标度网络的特征,其中三分之一(n=23)的共病拥有三分之二的边缘(图E6)。23种共病有56、69或72%的关联,这取决于用于显著关联的p值截断值(p≤0.01、p≤0.001和p≤0.0001)。使用更严格的p值,不太普遍和连接的节点会丢失,高度连接的节点(也称为集线器)的变化很小(图2).
共病流行与联系数量(程度)的关系:“中心”的识别。图表显示了共病患病率(以y轴和气泡的大小表示)和联系程度之间的关系。23种共病有56、69或72%的关联,这取决于用于显著关联的p值截断值:a) p≤0.01,b) p≤0.001和c) p≤0.0001。对于更严格的p值,不太普遍和连接的节点会丢失,高度连接的节点(也称为集线器)的变化很小。虚线提供了10%患病率(x轴)和度分布的第75个百分位数(y轴)的视觉分界线。这些气泡代表这个象限外的共病被淡化,以增强中心的可视化。根据共病所属的器官系统,气泡呈颜色。#:描述与对肺康复的响应较低的合并症[16];¶:所描述的影响生活质量的共病[14];+:被描述为与死亡率增加相关的共病[40];§:与急性加重相关的共病[17,41.];ƒ:描述的合并症与增加的住院风险增加相关[42.].A.纤颤:心房纤颤;BPH:良性前列腺肥大;冠心病:冠状动脉疾病;CHF:充血性心力衰竭;患者:cerebro-vascular事故;DJD:退行性关节疾病;糖尿病:糖尿病;GORD:胃食管反流病;HTN:高血压; OSA: obstructive sleep apnoea; PAD: peripheral artery disease.
基于网络的聚类:共病模块
网络(疾病和临床特征)包含不同的集群或高度相连的节点模块,视觉表现揭示了一个中心主题。在慢性阻塞性肺病和非慢性阻塞性肺病患者中检测模块,并显示用于比较图3.我们选择枚举每个模块而不是提供一个名称,以避免分类偏差。对于COPD队列,模块1A由17个节点组成,由81个边缘连接,围绕老年COPD患者、心血管共病和已知导致COPD患者预后较差的临床特征的主题[5].注意,在模块1B(非copd对照)中,心血管疾病也聚集在一起,但关联的患病率和数量较小。模块2A由23个节点组成,这些节点由60个链接连接,围绕着年轻、目前吸烟的COPD患者的主题,这些患者具有行为风险因素和精神状况,表现出肝炎、肝硬化、胰腺炎和艾滋病毒等风险导致的疾病。同样,在非copd对照组中,我们观察到年轻个体中当前吸烟者的患病率更高(模块1B),并与焦虑和抑郁相关。有趣的是,在对照组中,这个模块包括另一种呼吸系统疾病(哮喘)。模块3A由17个节点和42个边缘组成,在这些节点中,阻塞性肺疾病较少且BMI较高的COPD个体的共病聚集在代谢综合征的组成部分周围。相比之下,代谢综合征的这些成分存在于非copd对照组,但存在于老年组(模块3B)。模块4A有11个节点和25个链接,集中在胃食管反流疾病、胃和十二指肠溃疡、骨质疏松和退行性关节疾病的主题上,也在模块3B的非copd对照组中看到。
并发症模块。每个面板代表一个模块,右侧列包含四个慢性阻塞性肺病(COPD)模块,而左侧列包含在非COPD对照组中检测到的模块。每个面板的右下角包含一个参考节点,该节点以百分比表示每个模块的流行程度。灰色的链接代表正相关,而红色的链接(见模块1B)代表负相关。为了便于比较,我们将有一些相似之处的COPD和非COPD对照模块并列。6MWT: 6分钟步行测试;A.纤颤:心房纤颤;AAA:腹主动脉瘤;BMI:身体质量指数;BPH:良性前列腺肥大; CA: cancer; CAD: coronary artery disease; CHF: congestive heart failure; CRF: chronic renal failure; CVA: cerebro-vascular accident; DJD: degenerative joint disease; DM: diabetes mellitus; DVT: deep venous thrombosis; FEV1:强制呼气量1秒;GORD:胃食管反流病;HTN:高血压;MMRC:改进的医学研究委员会呼吸困难;OSA:阻塞性睡眠呼吸暂停;外周动脉疾病;外周动脉疾病;粉状:肺;RLS:不宁腿综合征;结核病:肺结核; V: valve; V-arrhythmias: ventricular arrhymias; Venous insuf.: venous insufficiency.
讨论
这项研究使用了一种新的数据可视化工具,研究了79种不同的共病和10个影响COPD患者的重要临床变量之间的整合关系,并与非COPD对照组队列进行了比较,有三个主要发现。首先,合并症并非COPD患者独有,但COPD中同时合并症的患病率和数量较高。第二,共存的疾病是相互关联的,不仅仅是简单的巧合,如果我们孤立地研究共病,这种现象是很难辨别的。疾病聚集了与有意义的综合征相关的模块。第三,COPD共病网络具有无标度结构的特征,表明存在一组有影响力的高度关联的共病(枢纽)。该网络的无标度结构和枢纽的稳定性不受统计显著性阈值水平的影响。基于这一原则,我们可以提出可以针对那些有影响的共病进行针对性的干预或筛查。
据了解,在调整混杂因素后,COPD患者心血管疾病和肺癌的患病率更高[8,10,11比没有COPD的患者要多。我们对这些患者经常患有的许多其他合并症知之甚少。在这项研究中,我们应用网络分析来探索在BODE队列中检测到的79个共病与10个表征慢性阻塞性肺病多维性的临床相关变量之间的关联,并将结果与非慢性阻塞性肺病对照组队列进行比较。使用一种无偏性的方法,我们构建了流行率、疾病与临床变量之间的联系、中心的存在和共病的聚类之间复杂关系的图形表达式。有趣的是,高度相关的共病(图2和表2.)与重要的患者相关结果相关[13,14,17,19,20.,42.,43.].如果我们假设COPD疾病网络的行为类似常见网络在日常生活中,像机场组成与许多重要的航空枢纽传入和传出航班少影响小的机场的目的地,然后中断的空中交通将主要是觉得当延误影响大中心(44.].同样,我们可以假设,通过选择高度相关和可治疗的共病并测量特定治疗的影响,可以实现共病网络的扰动[27,45.,46.].这个假设是挑衅和未经检验的,然而先前的证据间接地支持这个想法。这可能就是CPAP的情况,它对重叠COPD- osa患者的益处,受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂治疗,以及它们在降低COPD和心血管疾病患者死亡率方面的潜在影响[40,47.,48.].我们的综合方法不同于以前发表的COPD共病研究,因为它能够可视化广泛的共病,而不是专注于单个或少量的共病[14,17,20.- - - - - -22,40,49.- - - - - -54.并将它们与临床变量联系起来。这些研究采用了简化的方法,可能错过了被认为是“无辜的旁观者”的其他疾病提供的重要关联,这些疾病在群体分析而不是单独分析时发挥了更突出的作用。
这种网络系统分析扩展了我们现有的知识,显示了遵循可识别的临床观察的模块。一个这样的模块(图3,模块3a和3b)显示了与代谢综合征有关的疾病或临床特征,有趣的是在非COPD控制中,这种模式被视为较旧的括号。其他模块揭示了不太明显但同样逻辑的关系,例如模块2a(图3),以及行为风险因素(药物滥用)和与这些行为有关的疾病,如肝炎、胰腺炎、肝硬化和肝癌。此外,模块2A中出现的疾病或行为风险,如药物滥用、抑郁和焦虑,是高度相关的(超过25个链接),为行为和社会联系在COPD等复杂疾病中的作用提供了支持[55.- - - - - -58.].除了实际应用外,将共病可视化为模块或子网络提供了产生假说的线索,因为它们表明在高度相关的共病中存在共享遗传或病理生物学机制的可能性[59.].当将疾病模块与临床特征相结合时,我们观察到并非所有的共病都像模块1A、2A和3A一样影响所有COPD个体(图3).实际上,年龄或BMI与特定类型的合并症相关,这是对企图对特定临床小组进行相关疾病的临床医生具有影响的观察结果[23,59.].
该分析的第三个重要发现是,COPD共病网络具有无标度结构的特征,揭示了一组具有影响力的高度关联共病(枢纽)的存在,表明其具有影响力或中介作用。该网络的无标度结构和枢纽的稳定性即使在从较低的p值调整到更严格的p值后也能很好地保持。在较低的p值下,不太流行的和连接的节点会丢失,在中心内部看到的变化很小。事实上,23个共病显示表2.持有56 69或72%的联系取决于用于显著关联的p值截断,有趣的是,许多这些共病已被证明影响重要的结果,如之前的研究所述[13,14,17,19,20.,42.,43.].
我们的研究有几个限制。首先,我们的队列主要是男性。然而,该研究包括219名女性,这不是琐碎的数量。这足以进行性分析,允许我们描述主要和第一次性性别的合作状况(在线补充材料中的表E3)来描述那些影响的那些合并症)。其次,关于合并症的共同论证涉及用于报告它们的方法。我们的方法是历史的结合,直接质疑和医疗记录文件,并试图确认诊断。该组合方法具有高灵敏度,捕获大量的合并症(79),这在那些仅包括所选数量的合并症的群组中难以再现。或者,我们可能不会因客观地重复或寻求每种疾病的确认测试而低估真正的患病率,这是一个过于昂贵的任务。第三,这种队列由有史以来的吸烟者COPD个人组成(至少10个累积的累积烟火吸烟),我们无法将我们的结果推断到重要的永不吸烟者的COPD组,其主要暴露是室内污染的重要污染生物质燃料燃烧。 Lastly, our cohort was compared with a younger control group; however, we validated our analysis by performing the same comparison with a randomly selected, matched COPD sub-group and by performing age stratified analysis.
总之,通过系统网络分析,我们发现COPD患者中遇到的许多共病相互关联,并且与临床变量之间存在模式联系,这种模式提供了关于共同危险因素或疾病机制的信息,如果单独研究,则很难识别。这种数据分析和可视化方法为潜在的共同管理和“模块”靶向提供了一种假设,试图打破更先进或不可逆疾病的常见模式。
脚注
编辑评论:EUR RESPIR J.2015;46: 591 - 592 . DOI:10.1183/09031936.00054815]
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:M. Divo获得了欧洲呼吸学会Maurizio Vignola奖的支持。188bet官网地址
利益冲突:无声明。
- 收到了2014年9月19日。
- 接受2015年3月25日。
- 版权©2015人队