文摘
专利+的安全性和有效性评估riociguat结合西地那非在肺动脉高血压患者。
病人接受西地那非(每日三次,每次20毫克)随机安慰剂或riociguat(高达2.5毫克,每日3次)为12周。主要结果是最大的变化,在仰卧的收缩压(SBP)从基线内4 h的剂量。二级目标包含额外的血压、心率和探索性的疗效变量,和安全。病人可以进入长期扩展(LTE),所有患者接受riociguat +西地那非。
没有差别最大的变化在仰卧的SBP riociguat之间从基线在4 h (n = 12)(意味着±sd基线:-20.2±15.3毫米汞柱;12周:-20.7±18.0毫米汞柱)和安慰剂组(n = 6)(分别为-7.6±3.9,-20.2±12.9毫米汞柱)。改变站SBP和仰卧位或站舒张压也不不同。联合治疗临床参数没有显示出对勘探的有利影响,包括血液动力学和运动能力。在LTE,有高水平的中止由于低血压和三个(18%)死亡(不是被研究者视为研究毒品)。
有潜在不利安全信号与西地那非+ riociguat和没有证据表明积极的效益/风险比。同时使用riociguat phosphodiesterase-5抑制剂因此禁忌。
文摘
西地那非+ riociguat PAH:没有证据表明积极的效益/风险率和潜在不利的安全信号http://ow.ly/Hbmfh
介绍
肺动脉高压(PAH)是一种慢性和威胁生命的疾病的特点是增加了肺血管阻力(PVR)由于进步的血管重塑,最终导致右心衰和死亡(1- - - - - -3]。目前对多环芳烃的治疗包括磷酸二酯酶(PDE) 5抑制剂,内皮素受体拮抗剂(时代)和前列腺素类2]。然而,尽管这些治疗PAH的可用性,还有一个重要的尚未被满足的医疗需求的管理障碍和PAH患者的死亡率仍然很高(1年:15%;3年:32%)4]。
肺动脉高压与内皮功能障碍有关,受损的一氧化氮(NO)的合成和刺激不足NO-soluble鸟苷酸环化酶(国网公司)环鸟苷酸(cGMP)途径5- - - - - -7]。Riociguat是小说类的第一个成员称为国网公司的疗法刺激器(6- - - - - -9]。双模式的行动,使感光国网公司内生不稳定NO-sGC绑定和直接刺激国网公司通过不同的结合位点,独立的,从而导致增加代cGMP [6,7,10]。在关键的第三阶段肺动脉高血压可溶性鸟苷Cyclase-Stimulator试验(专利)1,riociguat良好的耐受性,提高运动能力和一系列二次端点在首次治疗PAH患者和患者预处理与时代或nonintravenous前列腺素类(11]。因此,riociguat最近被批准用于治疗有症状的多环芳烃,提供一个新的多环芳烃(特定的药物治疗2,12]。
PDE-5抑制剂,西地那非和他达拉非等,防止cGMP退化,但依赖cGMP合成和没有的存在(1,6]。PDE-5抑制剂已被证明是一种有效的治疗患者的多环芳烃。因此,我们调查的结合与riociguat西地那非,作为国网公司没有独立的刺激,可能治疗PAH患者会产生协同效应,通过增加cGMP通过刺激国网公司,同时抑制其分解。然而,伴随的抑制PDE-5容忍和国网公司的刺激也可能不佳。因此,专利+研究评估riociguat或安慰剂的效果结合西地那非对收缩压(SBP) / 12周患者的症状多环芳烃。
方法
研究对象
患者症状多环芳烃接受稳定(≥90天)西地那非治疗(批准剂量每日三次,每次20毫克)合格的研究。入选标准包括:年龄18 - 75岁,6分钟步行距离(6随钻测量)> 150米,PVR > 300达因·s·厘米5、平均肺动脉压(肺动脉平均)≥25 mmHg, SBP≥95毫米汞柱和心率≤105次·分钟−1在第一个2 h后服用西地那非。患者接受治疗与其他PDE-5抑制剂,非特定的PDE抑制剂,时代,前列腺素类或没有不包括捐助者,尽管支持肺动脉高压治疗是允许的。
研究设计
专利+是一个随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究11个中心在捷克、德国、意大利、西班牙和英国从2010年8月到2013年5月(www.clinicaltrials.gov标识符号码NCT01179334)。研究评估的影响riociguat(1 - 2.5毫克,每日3次),同时接种与西地那非(每日三次,每次20毫克),对血压4 h后服用研究药物患者的症状多环芳烃。患者随机接受riociguat 2:1或安慰剂使用交互式语音应答系统或一个交互式web反应系统,按照拜耳随机提供的电脑生成的随机代码管理。鉴于本研究探索性的本质,没有正式的样本量计算执行。这项研究是由一个独立的和选取数据监测委员会(DMC);DMC和主办者有权随时关闭研究。
依照之前的临床研究[11,13),riociguat的剂量是单独调整从开始每日三次,每次1毫克的剂量在0.5毫克每两周根据SBP和增量的外观症状在8周调整剂量阶段。然而,剂量减少riociguat由于安全原因被允许在任何时候在治疗阶段。病人然后继续他们的最佳剂量的四周维护阶段(总治疗时间:12周)。
患者完成了最初的12周随机研究和容忍学好药物的机会参与非盲长期扩展(LTE)的评估的长期安全性和耐受性riociguat /西地那非的组合。在8周的调整剂量阶段LTE, riociguat患者从主阶段持续治疗与个人的“最优”剂量的riociguat虚假的剂量调整,而服用安慰剂的病人从最初的研究经历了盲目的个人调整剂量riociguat(1 - 2.5毫克,每日3次),根据同一方案中使用的主要阶段的研究。8周后滴定阶段,患者接受非盲治疗研究的其余部分的最佳剂量。
专利+依法进行了良好的临床实践指南和赫尔辛基宣言。研究协议是所有参与中心的伦理委员会批准,所有患者把他们的书面知情同意。这项研究是终止由拜耳医疗药品(德国伍珀塔尔)2012年,与主要研究者一致,基于中断由于低血压的事件,严重不良事件(节约)和死亡在无控LTE阶段,加上缺乏有利的临床效果的信号随机研究阶段。因此,专利+研究的第二部分,用来评估的结合riociguat +西地那非在高于批准剂量,被取消了。
程序
血压和心率资料预处理访问第一次评估。仰卧位,血压和心率记录30和西地那非管理前15分钟,西地那非管理后15日30日45到60分钟,然后一边以下3 h。评估血压和心率后伴随的西地那非和riociguat或安慰剂对后续治疗遵循了类似的计划。这些跨度为选择基于初步药效学数据,和被设计用来捕获的最大管理上后血压和心率变化的研究药物。
整体研究基线SBP概要文件的概要文件在第一天在西地那非随机前政府。在第一次访问后,患者在星期2,4,6,8在滴定阶段,并在第12周维护阶段。主要终点是仰卧的SBP的最大变化从基线在4 h riociguat或安慰剂的剂量。最大的每一次访问太阳系时,都从基线被定义为within-patient最大减少从基线(或零如果基线低于所有后续SBP测量在这个概要文件)后4小时内研究药品监督管理局。每个概要基线是最后SBP前30分钟内记录和研究药物管理局。
辅助变量包括:最大变化站SBP,仰卧位,舒张压(菲律宾),和懒散的站4 h内人力资源从基线研究药物;面积效应曲线变化从基准站和懒散的SBP和心率在4 h(类似研究药物。安全变量包括不良事件、生命体征和实验室参数。探索性分析6随钻测量的变化,世界卫生组织(世卫组织)功能类,氨基端激素原脑利钠肽(中位数水平以上病人),Borg呼吸困难评分、临床恶化和血液动力学(右心catheterisation)后12周也。
在LTE滴定阶段,患者仰卧位,血压和心率记录使用相同的时间表在最初的12周的研究。在LTE的其余部分,安全评估发生每3个月,没有严格的血压评估(站血压测量之前和之后2 - 3 h研究药物摄入量在预定的访问)。
分析
所有的变量进行了分析叙述地在这个探索性研究,没有正式的统计测试计划。数据显示(意味着±sd除非另有规定)计算从各自的访问和观测值缺失的数据没有估算。不良事件包括所有事件开始的时间管理第一剂量的研究药物,直到2天后政府最后的剂量。
结果
12周的随机研究
病人
的18个符合条件的患者进入最初12周随机研究中,12是随机和riociguat对待,六是随机和接受安慰剂(图1)。
在基线人口群体之间的平衡;50%的患者有特发性多环芳烃和大多数功能类II或III (89%) (表1)。一个病人(8%)riociguat退出了最初12周随机研究由于不良事件(视力模糊)。在12周,64%的患者接受riociguat 2.5毫克,每日3次,27% 2毫克每日9%和1.5毫克,每日三次,三次。
血压和心率
主要终点,没有区别的最大改变懒散的SBP从基线在4 h的研究药物,riociguat和安慰剂组(图2)。均值±sd最大的改变懒散的SBP增加从-20.2±15.3毫米汞柱在研究整体基线(n = 11)在第12周-20.7±18.0 mmHg riociguat组(n = 10),和从-7.6±3.9毫米汞柱(n = 5)到-20.2±12.9毫米汞柱在安慰剂组(n = 5)。平均绝对仰卧的SBP为130.2±17.6毫米汞柱在基线(n = 12)和117.1±13.5毫米汞柱在第12周riociguat组(n = 11),而127.0±17.9毫米汞柱(n = 6)和127.0±10.3毫米汞柱(n = 5),分别在安慰剂组(图3)。
意味着最大的变化站SBP从基线到第12周减少从-22.7±13.9,-18.0±16.5 mmHg riociguat组和增加从-9.2±3.7,-16.8±10.6毫米汞柱在安慰剂组(图2)。平均绝对站SBP为124.1±17.4毫米汞柱在基线和108.8±12.5毫米汞柱在第12周riociguat集团相比,122.8±20.5,119.0±9.8毫米汞柱,分别在安慰剂组(图3)。
没有区别的最大改变仰卧位或站之间的类似riociguat和安慰剂组。在第12周,懒散的菲律宾最大的变化是-13.7±11.7 mmHg riociguat组和安慰剂组(-13.8±12.9毫米汞柱平均绝对仰卧的基线:类似73.1±8.6,68.8±11.0毫米汞柱,分别;12周:分别为66.3±11.3,64.6±9.7 mmHg) (图3)。站在菲律宾最大的变化是-14.4±10.6,-14.2±10.0毫米汞柱,分别(平均绝对站在基线:类似72.4±10.0,68.0±13.9毫米汞柱,分别;12周:分别为62.1±9.7,67.6±13.4 mmHg) (图3)。在分析潜在的离群值,有32 SBP低(< 85毫米汞柱)或(< 45毫米汞柱)类似事件riociguat组(n = 12)与24日在安慰剂组(n = 6)。
在第12周,意味着最大仰卧的心率变化为5.9±7.1比·分钟−1riociguat组(n = 10)与9.6±5.5比·分钟−1安慰剂组(n = 5),站在心率和平均最大变化为6.5±7.2,10.4±6.5比·分钟−1,分别。没有差异的影响曲线下的面积在站立或仰卧的SBP菲律宾或心率(表S1-S3)。
探索变量
没有变化的差异从基线到第12周riociguat和安慰剂组之间在探索性临床参数。意味着6随钻测量增加了7±48米(基线:359±122)riociguat组和30±56 m(基线:426±66米)在安慰剂组,而功能类改进/稳定在18% / 82%的riociguat组和安慰剂组的20% / 80%。中位数水平以上病人增加了834±1858 pg·毫升−1(基线:748±715 pg·毫升−1riociguat组)和减少了162±259 pg·毫升−1(基线:278±330 pg·毫升−1在安慰剂组)。肺血液动力学中没有差异,包括PVR,全身血管阻力(SVR)、肺动脉平均和心脏指数(数据未显示)。
长期的扩展
安全
所有患者完成了最初的12周的随机研究(riociguat n = 11;安慰剂,n = 6)进入了LTE。平均总治疗时间是305天。所有17个病人进入了LTE不良事件的报告,最常见的是低血压(41%)、头晕(24%)、外周水肿(24%)、呕吐(24%)和贫血(24%)。8个(47%)病人报告总共有9个特殊利益的不良事件(表4)。9个(53%)病人报道19节约:低血压(n = 2;两药物相关)、急性右心室衰竭、心绞痛、心房纤颤、心脏骤停,慢性右心室衰竭,结肠炎(药物相关)、便秘、丹毒、肺炎、关节脱位,硬膜下血肿,椎间盘突出,意识丧失,晕厥,急性呼吸衰竭、缺氧和间质性肺病(n = 1)。
六名(35%)患者退出了LTE由于不良事件(表4),这都被认为是由研究者与研究药物相关。有三个(18%)死亡的LTE(由于硬膜下血肿后下降,心脏骤停和右心衰),这被认为不是由调查员(毒品有关表4)。病人罹患了致命的硬膜下血肿秋天没有报告后出现头晕、pre-syncope或晕厥前下降。然而,在研究者的意见,引起全身性低血压riociguat秋天之前不能排除与确定性。没有riociguat剂量之间的关系和特殊利益的中止或不良事件的发生率。
拜耳医药保健有限公司的药品,在2012年,与主要研究者同意,决定终止研究基于低血压的事件,多个中止和LTE阶段三个人的死亡,加上缺乏有利的临床疗效的随机信号研究阶段。DMC不建议过早终止试验。最好的治疗停药后riociguat决定病人个案为基础的治疗医生按照当前PAH治疗指南。进一步的数据收集了90天的随访期间。
讨论
专利+研究开始探索riociguat的耐受性和潜在有利的协同效应,如果添加到一个稳定、批准剂量的西地那非患者症状多环芳烃。选择一个安全的结果作为研究的主要终点,即。仰卧的SBP的最大变化从基线在4 h riociguat行政上稳定的西地那非治疗,与西地那非。在最初的12周的随机研究中,添加riociguat或安慰剂西地那非导致类似的血压的变化。然而,站在SBP剂量在12周后大约10毫米汞柱riociguat组与安慰剂比较低(图3)。此外,没有明显的好处在探索性疗效变量,包括6个随钻测量,血液动力学的变量和函数类。中位数水平以上病人的变化水平无法解释由于基线值两组之间的差异。在无控LTE阶段,西地那非和riociguat与高停止由于低血压和三人死亡。因此,我们决定研究应该停止(riociguat撤军)2012年12月,3个月随访。在整体,有潜在不利安全信号与西地那非+ riociguat和没有证据表明积极的效益/风险比。因此,同时使用riociguat PDE-5抑制剂(如西地那非、他达拉非和伐地那非)是禁忌。
根本原因没有急性联合治疗对血压的影响明显的随机相位研究但停药由于低血压在LTE频繁(35%)仍有待确定。PDE-5抑制剂的组合和国网公司刺激可能导致大量增加的over-additive效应细胞内cGMP导致明显在体循环血管舒张。减少站在SBP患者随机riociguat与安慰剂相比在12周可能解释为一个潜在的累积效应,并不是直接从当前的研究证明了数据。此外,我们也不能排除,剂量的变化伴随的药物,如利尿剂,在长期的扩展可能是导致低血压的发生率。这方面和其他伴随的因素的作用有利于临床低血压与这两个结合血管舒张药很难进一步探索由于当前官方禁忌症。
药代动力学的相互作用不可能解释结果中观察到的专利者优先。西地那非清除主要由细胞色素P450 (CYP) 3(主要途径)和CYP2C9(次要的路线)14),而riociguat及其主要代谢物不主要CYP亚型或转运蛋白抑制剂或诱导物在体外在治疗性血浆浓度(15]。相反,riociguat主要是通过新陈代谢CYP1A1、CYP3A, CYP2C8 CYP2J2 [16),西地那非是一种弱抑制剂某些CYP的亚型(包括CYP3A4),它是不会影响化合物的药物代谢动力学情况是这些CYP酶底物的临床相关的浓度(14,17]。虽然在专利+药物动力学没有调查研究中,一个小七PAH患者血液动力学的相互作用研究发现没有药代动力学相互作用riociguat和西地那非(www.clinicaltrials.gov标识符NCT00680654)。
同时结合riociguat和西地那非的效益/风险比并不有利,关键PATENT-1研究的数据表明,riociguat可以提供额外的临床疗效时添加到时代和nonintravenous前列腺素类(11]。此外,这些组合是耐受性良好,随机对照研究的阶段和在LTE, PATENT-2 [18]。
直接对比专利+和专利需要谨慎由于不同的研究设计和包括的患者数量。然而,92%的riociguat 2.5 mg-maximum患者使用时代或nonintravenous前列腺素类在为期12周的PATENT-1研究(n = 131)经历了治疗诱发不良事件和15%的患者经历了SAE (表5)[11),与分别为100%和17%,在目前的研究。然而,中止和毒品节约PATENT-2 LTE研究低病人接受相应治疗riociguat和其他PAH疗法相比,患者接受riociguat +西地那非的专利+ LTE (19]。同时使用西地那非和riociguat(平均治疗时间305天)导致更高的利率由于不良事件(35%的提款与分别为8%和17%),与毒品有关的节约(18%与8%和0%(18%)和不良与事件相关的死亡与2%和4%)比riociguat +时代(n = 161;平均治疗时间409天)或前列腺素类(n = 23;意思是治疗持续时间412天)PATENT-2(先前未公开的数据)。低血压的发生率(41%与7%)和停止由于低血压(24%与0%)也在专利+ LTE高于PATENT-2 [19]。更强的刺激riociguat结合西地那非的NO-sGC-cGMP通路是因此不像riociguat单药治疗耐受良好,或riociguat结合时代或前列腺素类。
小样本的有限信息功效专利+没有说明额外的临床效益这种药物组合。尽管高可变性的数据在这个小的探索性研究,更增加从基线6随钻测量和减少从基线PVR在安慰剂组明显与riociguat集团尽管肺动脉平均相似的变化,SVR功能类。小的结果推断,探索性临床研究到更大的人群应该谨慎进行。
专利+研究有几个局限性。这是一个相对较小的研究并没有正式的统计测试计划。然而,明确安全信号由于LTE中的多个中止研究提示取消计划额外的研究阶段。
总之,短期riociguat或安慰剂的西地那非显然导致了相似的变化在专利+ BP在最初的12周的研究中,并没有明确的临床益处riociguat /西地那非联合治疗在探索性疗效变量。在专利+ LTE的研究中,长期治疗riociguat结合西地那非与高停止由于低血压,节约和死亡。因此,有潜在不利安全信号与西地那非+ riociguat和没有证据表明积极的效益/风险比。因此,同时使用riociguat PDE-5抑制剂(如西地那非、他达拉非和伐地那非)是禁忌。
脚注
社论评论看欧元和J2015;45:1211 - 1213 . DOI:10.1183/09031936.00032715]
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
临床试验:这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT01179334。
支持声明:本研究得到拜耳医药保健有限公司的支持药品(德国柏林)。编辑提供的援助是艾德菲通讯有限公司(英国Bollington),由拜耳保健药品。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年6月10日。
- 接受2014年12月17日。
- 版权©2015人队