文摘
结合治疗是未来IPF治疗但仍存在许多问题关于耐受性和研究设计http://ow.ly/Kuykl
回想起来,2014年将被视为在特发性肺纤维化(IPF)治疗的年龄。治疗效果报道之前既不确定关于pirfenidone(两个积极研究[1,2和消极的学习2])和nintedanib(一二期研究的趋势是边际由于欠功率(3])。提升pirfenidone试验(4)和两个INPULSIS nintedanib试验(5结束了不确定性。两个代理显得极为相似的耐受性和疗效,减少了50%的用力肺活量(FVC)下降。现在哪里呢?要么不存在生物标志物数据表明代理在个别病人可能更有效。最初,这些疗法的常规使用可能是连续的,与一个代理所取代时,其他副作用问题或治疗失败是显而易见的,然而这是定义。从长远来看,原则上pirfenidone和nintedanib看起来有吸引力的组合,都基于协同的可能性的疾病有多种coactivated通路,并优先在其他肺部疾病包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌和肺动脉高血压(6]。然而,道路在IPF组合方案可能会有很多曲折。两个特殊的问题需要解决,甚至假设添加剂或协同福利存在(尚未建立的东西)。耐受性问题是重要的,因为这两个代理产生明显的胃肠道副作用。还应该从一开始就明白,演示效果将不会简单。强烈的跨国活动需要显示对安慰剂治疗的好处武器的特点是FVC逼近220毫升·年下降−1。2014年的治疗进展的丧钟声在IPF安慰剂对照评价:这似乎是不可避免的,组合方案将与单药治疗相比。FVC率下降约110毫升·−1在患者接受pirfenidone或nintedanib将带来重大挑战关于驱动未来的试验(6]。当前的问188bet体育备用网址题欧洲呼吸杂志(收获)特性高度相关的两个研究耐受性和研究设计问题。
O古拉et al。(7报告一个随机,双盲,第二阶段,剂量递增试验在日本50 IPF患者的安全性、耐受性和药物动力学nintedanib评估,当添加到pirfenidone。研究干预措施包括安慰剂(n = 12),连续14天每天两次nintedanib 50毫克(n = 6), nintedanib 100毫克每日两次14天(n = 8)或nintedanib连续28天每天两次150毫克(n = 24)。作为安慰剂nintedanib给只有12个病人,包括六个不pirfenidone,更大的兴趣在于比较患者仅接受nintedanib (n = 17)和那些在nintedanib加入pirfenidone (n = 21)。没有观察到严重的不良事件。轻度或中度事件中看到的17 nintedanib孤独患者和10 21联合治疗患者。最常见的不良事件是胃肠道,只出现在全剂量的胳膊,发生更频繁地与联合治疗(11集13个病人)比单独使用nintedanib在11个病人(4集)。的药物动力学pirfenidone没有受到nintedanib的加入。相比之下,有一个趋势降低nintedanib曝光,根据最大血浆浓度和曲线下的面积在稳定状态,当nintedanib pirfenidone。
唯一明确的研究结论,尽管在一个小小的病人群,联合治疗不相关的严重不良事件。没有重大安全隐患的一小群病人需要建立在一个初步评价这类以允许更多的观察在进一步的研究积累。耐受性和药代动力学数据都是高度不确定的。虽然整体的不良事件发生率差别小两个治疗组,胃肠道事件的大量与联合治疗可能是也可能不是代表未来的问题。治疗的持续时间短。此外,联合治疗研究只有在患者容忍pirfenidone,尽管这种偏见可能比似乎不那么重要了:据推测,如果联合治疗成为未来的护理标准,代理将与升级顺序,组合方案只有一个初始治疗是可以容忍的。最后,药代动力学数据可能是深受异常值、总风险研究严重力不从心。O的研究的价值古拉et al。(7似乎主要在于它的悬而未决的问题,,它可以希望,会给未来的工作结构。
也在最新一期的188bet体育备用网址收获,我莎莉et al。(8]试图提高IPF的死亡率的预测。的差距(Gender-Age-Physiology)模型以前验证作为死亡率在IPF的基线风险预测模型9]。然而,被所有的医生和供奉的疾病行为分类,支持用于不可归类的间质性肺疾病(10),基线预测数据往往胜过通过观察短期纵向变化。结合基线和纵向数据逻辑,反映了思维在临床实践中。研究人口的规模(n = 1109)和由安慰剂的两个pirfenidone试验(2),所有随机受试者在试验interferon-γ[11]。基线缺口状态(单独考虑计算器和的差距差距指数)和改变一些变量在第一次试用期6个月检查对随后的死亡率。重要的地位是在所有的病人在第二次试用期6个月,但后续一定少完成之后。
数据很复杂,但主要的研究兴趣在于最后的复合模型的准确性,由复杂的模型定义的性能统计数据。作者提出一种用户友好的方式差距预测因子的结合呼吸住院和24周改变FVC的历史。所以通常情况下,魔鬼在于细节。表4的手稿,它变得明显,很少有选择的变量组合,对预后评估。缺口状态时准确结合排列呼吸道住院,24周FVC变化,24周6分钟步行距离的变化,和加州大学圣地亚哥呼吸困难量表(更准确作为基线比串行改变变量)。在这群早期风险预测模型,开发了杜Boiset al。(12),类似的预后提供指导。
作者认为使用模型的个别患者在临床实践中,但这个建议可以质疑。从平均人口数据外推病人个体是一个偶然发生的业务。呼吸住院治疗上必然是在临床试验中定义是非但有价值,因为他们捕捉急性发作。在个别患者,临床医生可以更精确,分配时预后不良诊断急性恶化,而不是根据历史的非特异性呼吸住院前6个月。其他连续变量可能平均合理可靠但在个别病人可能明显改变是不可靠的,尤其是由于混杂的并发症(未在临床试验中,但是在IPF的经纱和纬纱临床实践)。定义疾病进展的过程并不总是管用由公式,而是需要所有可用数据的审查和和解。系列气体传输和气体交换的变化提出了模型不包括:虽然用处不大,平均而言,在审判的轻度至中度严重,大的改变这些变量在个别病人是最首要的。L的结果莎莉et al。(8)是有用的在到目前为止临床医师的关注关注关键变量,但最后,预后评估在临床实践中需要一个个性化而非公式化的方法。
当前研究的更大的相关性似乎在于需要完善审判端点时对单一疗法联合疗法进行了研究。正如前面所讨论的,继续使用的串行FVC作为一个独立的主要终点是可能导致不可逾越的困难,推动研究演示效果。一个复合的方法可能需要和L的结果莎莉et al。(8)提供了一个跳板,告知这一至关重要的任务。值得结束与一个重要的警告。验证复合端点对后续死亡率显然是重要的,但我们不应该把这意味着一个端点,以这种方式验证,是死亡率的代理,特别是短期死亡率相对,在当前的研究中。试验的先进的小细胞和nonsmall细胞肺癌,无进展生存与死亡相关试验周期内(13,14),但除了一两个例外,并不能准确地预测长期死亡率在恶性疾病(15]。准确的复合端点的发展未来的审判工作可能要求组件是合理的逻辑作为神秘的统计分析。复合端点可以合理化两类:1)“坏消息”复合材料,如。死亡率、呼吸道住院治疗,主要的FVC下降或6分钟步行距离,或肺动脉高压的发展;和2)慢性疾病进展复合材料,FVC变化是混合的气体传输变化的措施,症状和计算机断层扫描变量。前者可能产生更准确的短期预测,但慢性进展复合端点可能有更多的长期结果的相关性。连续变量分组的不应该仅仅因为它们友好但逻辑论述的基础上,考虑与实用性。
联合治疗是未来的IPF治疗。很明显从数据提出了当前的问题188bet体育备用网址收获许多问题仍有待回答关于耐受性和未来的研究设计。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年3月18日。
- 接受2015年3月18日。
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