文摘
Fluticasone糠酸盐/ vilanterol trifenatate (FF / VI)是每日一吸入皮质类固醇/长效β2受体激动剂组合发展为慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗。我们比较FF / VI的疗效和安全性与丙酸氟替卡松加沙美特罗(FP / SAL)每天两次超过12周。
中度到严重的慢性阻塞性肺病患者接受FF / VI 100/25μg早上每天一次(n = 266)或FP / SAL 500/50μg每天两次(n = 262)。主要终点是改变从基线0-24 h加权平均数用力呼气量在1 s (wmFEV1在12周)。额外的终端包括1天时间从基线100毫升的改进和改变基线圣乔治呼吸问卷(SGRQ)。安全也得到了评估。
wmFEV1(平均130毫升)更大的时间和100毫升改进短(平均16分钟)FF / VI FP /萨尔(加权平均数108毫升,平均28分钟)。健康状况(SGRQ总分)改善两组(FF / VI -4.3单位,FP / SAL -3.0单位)。治疗之间的差异没有统计学意义。6个病人在FF / VI(2%)和三个FP /萨尔(1%)部门经历了严重不良事件,其中没有一个被认为是药物相关。
改善肺功能和健康状况没有显著不同FF / VI 100/25μg每天一次和FP / SAL 500/50μg每天两次;没有明显区别的安全性配置文件或者治疗。
文摘
每日一次糠酸盐/ vilanterol trifenatate和每天丙酸氟替卡松加沙美特罗行为相似http://ow.ly/sdj0x
介绍
患者中度到严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)联合治疗与吸入激素(ICS)和长效β2受体激动剂(腊八粥)改善肺功能1和健康状况2),减少了年恶化率(3]和减缓疾病进展评估的,下降的速度在1 s (FEV用力呼气量1)[4]。目前集成电路/腊八组合需要每天剂量(如。丙酸(FP)和氟替卡松加沙美特罗(SAL))。
糠酸盐(FF) / vilanterol trifenatate (VI)是一种新型集成电路/腊八组合被开发为每日一次管理、计量方案,可以提高依从性(5]。这可能是重要的,因为较低的治疗依从性与不良临床结果在慢性阻塞性肺病6,7]。FF在结构上不同于FP和增强了糖皮质激素受体结合8]。在体外第六,展品β选择性≥1000倍2在β受体1或β3受体(9]。此外六世是一个ante-drug [10),降解代谢产物减少/微不足道的力量进入体循环。在体外的主要代谢物VI≥2500倍少的VIβ2受体(11]。
IIb阶段dose-ranging试验VI在慢性阻塞性肺病12)和FF在哮喘(13- - - - - -15)表明,治疗方法都是有效的,表现出剂量每日一配置文件(16,17]。FF / VI研究μg 50/25的力量,在小四周μg 100/25和200/25μg交叉研究(18),而在较大的24周肺功能研究(19,20.]和52周恶化研究[21];这些研究相比FF / VI建立ICS /腊八组合,如FP /萨尔。目前的研究是第一个比较直接的疗效和安全性FF / VI(100/25μg每天一次)与FP /萨尔(500/50μg每天两次),进行超过12周的治疗中度到严重的慢性阻塞性肺病患者。
方法
病人和道德
我们研究男性和女性成年人≥40岁,≥10包年吸烟史的人,post-bronchodilator FEV(舒喘灵)1/用力肺活量比值≤0.70,FEV1预测(≤70%22]。患者经历至少一个中度COPD恶化(要求用口服皮质类固醇治疗/抗生素)或严重恶化(导致住院)在过去三年。患者目前诊断哮喘,严重的基础疾病或感染,在12周的筛选,由于慢性阻塞性肺病住院或急性恶化的慢性阻塞性肺病(定义为使用糖皮质激素或抗生素)在6周的筛选是不包括在内。所有患者签署知情同意,协议被当地伦理审查委员会批准了61年的研究中心。这项研究是进行符合赫尔辛基宣言和良好的临床实践指南。
研究设计
这是一个为期12周,随机,多中心(61中心在欧洲和亚洲),双盲,double-dummy,与这些相应平行的组织,比较疗效和安全性研究。这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov(标识符NCT01342913);葛兰素史克公司研究HZC113107数量。
检查后,病人进入了2周,安慰剂磨合过程,之后他们在1:1的比例随机双盲的方式接收FF / VI 100/25μg早上每天一次通过的ELLIPTA干粉吸入器(葛兰素史克、器皿、英国),发出一个剂量的92μg FF和22μg VI,或FP / SAL 500/50μg每天两次通过英国Accuhaler(葛兰素史克中的),12周。接受FF / VI也服用安慰剂的病人通过Accuhaler一旦在早上和晚上,和接受FP /萨尔服用安慰剂的病人曾经在早上使用ELLIPTA干粉吸入器。病人随机安排由葛兰素史克计算机生成,和治疗通过交互式语音应答系统的电话使用兰德尔和拉莫斯(葛兰素史克,英国伦敦)。占一个潜在的混杂支气管可逆性的影响,随机分层是基于病人的可逆性,FEV定义为一个变化1≥12%,≥200毫升10 - 15分钟后四地吸入舒喘灵。可逆性评估筛选访问,前两周安慰剂磨合过程。所有科目,为标准化study-supplied舒喘灵使用和管理通过一个study-supplied装有阀的控股室(AeroChamber +;葛兰素史克)可逆性测试的目的。遵守治疗被审查评估剂量计数器同时吸入器随机(第一天),28日每天56和84天。舒喘灵是提供给病人减轻症状的研究。Ipratropium,黏液溶解的氧气≤12 h每天被允许提供剂量研究中并没有改变。同样,cardioselectiveβ-blockers,鼻内钠cromoglycate或nedocromil钠,鼻内皮质类固醇治疗,利尿剂和其他疾病的药物也允许,尽可能提供剂量保持不变,他们的使用是不会影响肺功能。研究药物期间不允许在网上提供的补充材料。
疗效评估
的主要疗效终点研究的24小时影响FF / VI在12周的治疗后肺功能(84天),与FP /萨尔。这是评估通过改变基线的加权平均数(wm) FEV1。基线FEV1被定义为两个FEV的意思吗1评估30分钟和5分钟pre-dose第一天的研究(即。后两周的安慰剂磨合过程)。第84天FEV1被定义为15 FEV的加权平均数吗1评估在5、15、30和60分钟pre-dose, 2, 4, 6, 8, 12、13、14、16、20和24 h post-dose。所有FEV1进行了评估使用标准化的设备,达到或超过了建议标准(23]。所有网站都发布了与生物医学系统肺机能图6800 Fleisch pneumotach(生物医学系统(BMS),布鲁塞尔,比利时)肺量测定法评估研究开始之前,从BMS和接受培训。心电图数据也来自BMS编程和设备。每个站点电子传播肺量测定法和BMS心电图数据,数据进行了质量控制和最佳测试评审认证BMS的对读者分析肺功能和心电图数据。
次要疗效端点是:1)时间从0 - 4 h 100毫升从基线增加1天;2)改变槽FEV的基线185天,即。FEV的比较1记录24小时84天post-dose基线测量。
其他功效终端包括健康状况的变化,由圣乔治呼吸问卷(SGRQ)慢性阻塞性肺病和rescue-free 24小时时间。健康状况评估1(天即。安慰剂试车)和后两天84年的研究,或者尽早撤军的时候如果84年前的一天。最后,一个事后肺功能的差异分析0 - 4 h,经历h和12 - 24 h post-dose 84天也进行了。
安全评估
安全性和耐受性是评估不良事件和严重不良事件的发生率,使用医学字典编码的监管活动。不良事件的特殊利益团体也被评估。这些由不良事件与ICS和/或相关的已知腊八疗法,包括骨骼疾病,心血管效应,影响钾,对血糖的影响,超敏反应,局部类固醇的影响,眼部的影响,肺炎,下呼吸道感染包括肺炎、全身性类固醇和震动影响。慢性阻塞性肺病急性加重和肺炎的发生率,以及口咽检查异常,临床化学和血液学评估、生命体征、心电图测量,也记录下来。
统计分析
我们假设一个治疗差异(FF / VI-FP / SAL) 60毫升24 h wmFEV1标准差为190毫升。60毫升wmFEV待遇不同1的研究是基于以前wmFEV的推断1结果与萨尔(1和六世12)考虑槽FEV的假定的最小临床重要的区别1(24,25]。基于这种分析,60毫升wmFEV待遇不同1决心是一个适当的差异优势积极治疗相比,另一个(为进一步解释请参阅在线补充材料)。因此,我们计算出样本大小为212名可在每个部门的研究是需要检测一个统计上的显著差异在5%的水平(双边)与90%的力量。假设提取率为15%,我们旨在随机选择一个最低的250名患者治疗的手臂。
数据显示为±sd或比例合适。两种治疗武器使用ANCOVA比较,疗效结果显示为±sd。占多样性在主要和次要疗效端点,p值< 0.05是所需的主要终点为二级终端允许推断统计学意义。为此提出了一种假定值仅为主要的比较;否则,点估计和95%置信区间,但没有正式的统计比较可以做到的。intent-to-treat所有测量有效性和安全性进行分析(ITT)人口,所定义的所有患者随机治疗和接受至少一个剂量的药物研究。
结果
患者描述
图1介绍了配偶图的研究。共有528名患者被随机和由ITT的人口。243名(91%)患者在FF / VI的胳膊,246(94%)在FP / SAL手臂完成这项研究。参与者的人口和临床特征(ITT人口),包括年龄、性别、种族、身体质量指数、并发症、药物收到并意味着FEV1在基线不管研究部门(类似表1)。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/43/3/763/F1.medium.gif)
的配偶图研究。FF: fluticasone糠酸盐;FP:丙酸;萨尔:氟替卡松加沙美特罗;第六:vilanterol trifenatate。#排斥的原因包括:不符合纳入/排除标准(n = 66),不符合标准(n = 89),延续了同意(n = 7), investgator自由裁量权(n = 6),协议偏差(n = 5)和不良事件(n = 2)。对象可以被排除在随机多的一个原因。
功效:主要终点
改善在0-24 h wmFEV基线184天观察与FF / VI(意味着±sd130±222毫升)和FP /萨尔(108±221毫升);改进两臂之间的差异(mL) 22日尚不具备统计学意义(p = 0.282)。一个事后比较wmFEV的变化1武器确实显示之间的差异从0 - 4 h和经历h post-dose(白天),但不是从12 - 24 h post-dose (表2和图2)。
从基线变化最小二乘均值在1 s (FEV用力呼气量1在84天)intent-to-treat人口。FF: fluticasone糠酸盐;第六:vilanterol trifenatate;FP:丙酸;萨尔:氟替卡松加沙美特罗。
功效:二级终端
在方法部分解释说,因为从来没有达到统计学意义的主要终点,建立的分析计划,无法推断统计学意义的比较次要疗效端点。因此,所有下面描述的差异应该被认为是描述性的。
的意思是改变槽FEV的基线185天(24小时效果)的指标是111毫升的FF / VI和88毫升的FP / SAL武器意味着治疗不同的人口(ITT) 23毫升(95% CI 20 - 66) (表2)。中位数时间达到FEV的增加1≥100毫升1天16分钟FF / VI治疗组和28分钟FP /萨尔治疗组。最小临床重要的区别(26)改变基线的SGRQ实现FF / VI集团(意味着±sd-4.3±11.8),而不是在FP /萨尔组(-3.0±11.8)(表2)。治疗之间的比例rescue-free 24小时周期相似(61.6% FF / VI和58.5% FP / SAL在第一周的研究中,59.8%和62.5% FF / VI和FP / SAL在整个研究期间)。
安全
治疗的不良事件和与毒品有关的不良事件的发生是两者之间的相似研究武器(表3)。更多的不良事件导致戒断症状和治疗严重不良事件观察FF / VI与FP /萨尔(表3)。头痛和鼻咽炎是最常治疗的不良事件报告。最常报道的与毒品有关的不良事件是口腔念珠菌病(首选项)(FF / VI, n = 2和FP / SAL, n = 4)。三分之二的不良事件导致戒断FP / SAL的手臂是由于肺炎(与一个事件在FF / VI手臂),和三个六个不良事件导致的撤军FF / VI的手臂是由于心脏疾病(与没有在FP / SAL手臂),特别是心房纤颤(n = 2)和充血性心力衰竭(n = 1)。所有的不良事件导致戒断和治疗严重不良事件中没有一个是被研究人员认为是治疗相关。没有致命的治疗的不良事件;一个致命的事件在治疗后随访期间FF / VI治疗(充血性心力衰竭)并不被认为是治疗相关。
不良事件的发生的特殊利益普遍低,两治疗组相似,尽管更多的病人经历了FF /第六组的心血管不良事件(9与一个)和更多的病人经历了局部类固醇的影响在FP /萨尔组(10与三)。局部类固醇的影响,三个事件的口腔念珠菌病和口咽念珠菌病,和言语障碍的一个事件被认为是与毒品有关的FP /萨尔组,而口腔念珠菌病的两个事件,一个事件的言语障碍被认为是与毒品有关的FF / VI集团(表3)。慢性阻塞性肺病急性加重发生在六(2%)患者接受FF / VI和7例(3%)患者接受FP /萨尔。除了两个患者退出研究,所有急性加重圆满解决。
在研究三个病人经历了四个肺炎事件(FF /第六组和两个从FP /萨尔组);一个主题在FP /萨尔组前两肺炎被撤回。撤销协议要求病人在发生肺炎;这个问题应该先撤回他们的肺炎,但并不因此被认为是一个协议违反者。在实验室没有异常值的潜在临床关注在本研究观察。在脉搏率没有显著性差异,治疗组之间在随机或治疗12周后(数据没有显示)。
讨论
这项研究表明,每日一次小说的疗效和安全性结合FF / VI 100/25μg中度到严重的慢性阻塞性肺病患者在12周不是明显不同的当前可用的FP / SAL 500/50μg每日剂量的两倍。
ICS /腊八组合是COPD患者的有效治疗策略(27]。基线的改善肺功能在12周FF / VI和FP /萨尔都超过100毫升,这被认为是一种临床上明显的差异(24,25),尽管22毫升区别两种治疗武器没有统计学意义。然而,两个观察(图2)值得评论。首先,FEV1在白天出现的早期增强FF / VI。这个观察价值确认在其他的研究中,因为它是可能的,它可以转化为更多的临床效益,如发生慢性阻塞性肺病急性加重(28]。其次,预期FEV第二高峰1曲线下的面积后观察到的FP /萨尔(图2)不超过FF / VI,可能反映了FF / VI的药理药效。
最近强调的全球战略诊断、管理和预防慢性阻塞性肺疾病2011文档,评估和治疗的症状是慢性阻塞性肺病管理的一个重要组成部分27]。慢性阻塞性肺病是一种行之有效的乐器的SGRQ COPD患者健康状况的评估29日]。不同的SGRQ总分≥4分与安慰剂研究结束时,从基线或≥4点被认为是最小临床重要差异这一措施(26]。我们发现FF / VI在治疗12周证明改善≥4单位(平均4.3)变化,而FP /萨尔实现了改善< 4单位(平均3.0)变化。FF / VI的支持积极的影响病人的健康状况,但是随着比较基线的改变而不是区别安慰剂在改变基线(没有安慰剂在当前的研究中),必须解释的结果。事实上,安慰剂效应在健康状况曾被指出在其他介入临床试验在慢性阻塞性肺病30.,31日),可能是由于整体的健康诊所定期参与临床试验。
进一步比较两种治疗的24小时功效概要武器,我们进行了事后分析wmFEV1在0 - 4 h,经历h和12 - 24 h post-dose 84天。我们观察到一个更大的wmFEV1比与FP / FF / VI SAL在早期阶段,即。在白天。这可能在理论上有助于改善运动耐量和健康状况,但是需要进一步的前瞻性评估。84年12 h内第二天wmFEV 1 ml差异1之间的FF / VI(88毫升)和FP /萨尔(87毫升)。重要的是要记得,88毫升改变基线记录FF / VI在此期间发生不需要第二个剂量的治疗。与任何假定的白天效果,肺功能变化的潜在影响在夜间症状在慢性阻塞性肺病是不清楚32),需要额外的前瞻性评估。
FF / VI与其他现有ICS /腊八组合的不同之处在于,每日服用一次,而另一些需要每天剂量(33]。这个简化给药方案可以提高依从性(34,35),因此有可能提供更好的疾病控制和改进的结果(36]。然而,本研究没有设计评估任何关系坚持治疗和可能的结果。的确,意味着坚持在这两个研究武器,作为评估评价剂量吸入器的柜台,为97.5%,这表明此处的结果观察反映取得最佳的依从性。这种坚持是否会被观察到在真实的环境中,在坚持慢性阻塞性肺病治疗被认为是低得多(37),给药频率是否会影响依从性和潜在的结果,仍有待建立,理想情况下设置的有效性研究。
不良事件和严重不良事件的发生率相似研究武器;然而,有差异研究武器的不良事件的具体利益。1)更多的局部类固醇的影响被观察到在FP / SAL的手臂比FF / VI的手臂。这可能是由于降低日常ICS暴露与FF / VI(100天μg·−1比与FP /萨尔(1000)μg·−1),尽管它必须考虑布地奈德FF尚未确定的等效值(在哮喘的日常剂量布地奈德相当于1000μg FP 1600μg) (38]。2)更多的心血管效应观察FF / VI的手臂比FP / SAL的手臂。LABA-mediated影响,总的来说,如钾和葡萄糖,或震动,很少发生与治疗,几乎没有研究武器之间的差异在他们的发病率。此外,两个6个月试验FF / VI 100/25μg没有显示增加心血管不良事件与安慰剂比较(19,20.]。
我们的研究也有一些局限性。没有安慰剂的手臂有限的解释所有端点的数据。同时,相对较短的时间12周有限公司得出结论的能力就发作,肺炎和其他系统性不良事件,再后续所需的通常是这些事件的发生率的差异变得明显。此外,没有尝试文档潜在的放射检查肺炎事件。这是有可能的,因此,一个更大的样本量和/或一个没有慢性阻塞性肺病人口可能发现任何罕见的不良事件,没有观察到在我们相对较小,限制人口。
总之,FF / VI(100/25μg每天一次)和FP /萨尔(每天两次μg 500/50)生产改善肺功能和健康状况的基线,中度到严重的慢性阻塞性肺病患者;没有统计学差异改进观测与FP /萨尔和那些观察FF / VI。每个治疗的安全性没有显著不同的不良事件和严重不良事件,尽管更多的局部类固醇的效果观察与FP /萨尔和更多的心血管效应观察FF / VI。这些发现表明,FF / VI 100/25μg提供了一个改善肺功能和健康状况并不优越,但相当,所提供的FP / SALμg 500/50,而且提供了每日一次而不是每天治疗。
确认
作者感谢参与者他们愿意为医学研究和实地调查人员对他们的奉献精神和他们的工作质量。
编辑支持的形式发展大纲和初稿的指导下论文的第一作者、出版者草稿的手稿和一代的表和数据是由杰夫·韦勒(Gardiner-Caldwell通信,马格斯菲特,英国)。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
临床试验:这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT01342913;葛兰素史克HZC113107研究代码。
支持声明:这项工作是由葛兰素史克公司。编辑支持g·韦勒(Gardiner-Caldwell通信,马格斯菲特,英国)也是由葛兰素史克公司。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年3月26日。
- 接受2013年7月30日。
- ©2014人队