摘要
在肥胖的男性阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与炎症和胰岛素抵抗相关联;然而,发现由脂肪组织中,和激素分泌细胞因子的器官混淆。我们的目标是检查是否在相对非肥胖人口,OSA与嗜睡和炎症/胰岛素抗性相关联,并且以评估2个月安慰剂对照持续气道正压(CPAP)使用的影响。
77个科,38的中年男性和绝经后的女性OSA和39度的男性和女性的控制,在睡眠实验室研究了4晚。困倦的措施(客观和主观的),性能,串行的24小时血样为白细胞介素(IL)-6,肿瘤坏死因子受体(TNFR)-1,瘦蛋白和脂联素,和单个样品高灵敏度C-反应蛋白(C反应蛋白),获得空腹血糖和胰岛素水平。
与对照组相比,无呼吸的男性明显更嗜睡,hsCRP、IL-6、瘦素和胰岛素抵抗明显更高。无呼吸的女性hsCRP明显升高;然而,客观嗜睡、IL-6、TNFR-1、胰岛素抵抗(体内平衡模型评估指数)、瘦素和脂联素与对照组相似。CPAP改善了主观嗜睡,但在任何一种生物标记物中都没有观察到改变。
总之,OSA与嗜睡,炎症和胰岛素抵抗有关,即使在非肥胖的男性,而这种关系在男性比女性强。短期CPAP不能改善OSA炎症/代谢像差。
摘要
OSA与嗜睡和炎症/胰岛素抗性非肥胖男性和女性相关联http://ow.ly/qesMA
介绍
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是第二常见的睡眠障碍,与心血管发病率和死亡率的增加以及生活质量的降低有关[1]。我们和其他人已经表明,在肥胖男性OSA与升高的促炎细胞因子有关,即白介素6 (IL)和肿瘤坏死因子(TNF) -α和胰岛素抵抗,国家可能调解阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和代谢疾病并发症之间的关系(2- - - - - -8]。
在OSA的关联与炎症/代谢畸变,包括我们绝大多数的临床研究中,主要集中于呼吸暂停肥胖的男性,因为OSA的患病率在男性和超重/肥胖人群[高9,10]。然而,在这些研究中,肥胖(炎症和胰岛素抵抗的主要诱因)混淆了这些发现。此外,对非肥胖的无用气男性的研究非常少,他们的研究结果不具有结论性[11- - - - - -13,这在一定程度上增强了一些研究人员和临床医生的信念,即解剖异常是最重要的[14]。此外,只对女性进行的研究或评估性别差异的研究是有限的,并没有得出结论性的结果[8,15- - - - - -19]。
持续气道正压(CPAP)治疗上述炎性/代谢指数的影响是[不一致20]。值得注意的是,只有少数的这些前人的研究,对肥胖者进行几乎完全是安慰剂对照和他们中的绝大多数已经表明短期使用CPAP对炎症/代谢轮廓没有影响[21- - - - - -28]。
为了解决这些文献中的空白,我们以一种综合的方式评估了以非肥胖为主的无呼吸综合征男性和女性及其对照组,并检查了阻塞性睡眠呼吸暂停与多种炎症性心脏代谢疾病的生物标志物之间的独立和性别特异性联系。尽管我们做了很多努力,我们的女性样本还是由轻度肥胖患者组成,因为1)宾夕法尼亚州中部的女性比国家标准更重,2)患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的女性在临床和流行病学样本中都比男性更重[29]。第二个目标是评估安慰剂对照(假CPAP)对炎性和代谢分布的影响2个月的CPAP治疗。
对象与方法
主题
77个科目,包括睡眠呼吸暂停患者和对照组,参与了这项研究。我们评估了IL-6,TNF受体(TNFR)-1,瘦蛋白和脂连蛋白的基线和后CPAP / -sham-CPAP串行24小时的血浆浓度。我们还研究了高灵敏度C-反应蛋白(hsCRP)和葡萄糖和胰岛素的单早晨空腹水平的早上和晚上的水平。基于先前发表了平均24小时IL-6 [数据三十],以及来自研究评估对空腹血胰岛素水平[降糖药物的效果数据31]使用2×2交叉设计,为30的样本大小将具有≥80%的功率,以检测在α= 0.05水平的差异。
研究对象是由宾夕法尼亚州立大学米尔顿S. Hershey医疗中心(贺喜,PA,USA),并通过广告睡眠研究和治疗中心招募的,来自社会各界。所有参与者签署知情同意书。为呼吸暂停和对照受试者纳入和排除标准已在别处描述29]。那曾使用CPAP睡眠呼吸暂停患者先前被排除在研究。
当前吸烟和使用降脂药物(即研究人员还记录了他汀类和纤维酸盐等已知影响炎症标志物的因子。高血压定义为收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg或使用降压药。
这项研究是由宾夕法尼亚州立大学的米尔顿·S·赫舍医学中心医学和宾夕法尼亚州立大学(贺喜,PA,USA)的机构审查委员会。
程序
睡眠实验室
每名参加者均完成详尽的医疗评估,包括病史、体格检查、例行化验及睡眠情况[4]。获得人体测量参数和身体质量指数(BMI)的基础上的身高和体重作为物理检查的一部分测量的计算。所有潜在的参与者在睡眠实验室中筛选出1日晚8个小时,谁符合纳入标准在睡眠实验室进行了监测,连续四夜(一个适应和三个基准晚)[科目29]。
也包括在研究设计CPAP和假CPAP治疗OSA患者的两个连续2个月期间在随机平衡的顺序如前所述[29]。患者对他们的治疗不知情,并在每个2个月期结束时按照之前描述的相同方案重新评估。睡眠记录是根据标准化标准,独立于任何有关实验条件的知识而评分[29]。
白天困倦和性能
埃普沃思嗜睡量表
在睡眠实验室第一天使用Epworth嗜睡量表(ESS)评估主观嗜睡程度[4]。
多重睡眠潜伏期试验和精神运动警觉试验
在第四天(血液采样天)受试者的嗜睡和警觉性的水平用多睡眠潜伏期试验(MSLT)和精神运动警戒测试(PVT)评价,如先前描述的4]。
焦虑和抑郁症状
焦虑和抑郁症状分别采用Beck焦虑量表(BAI)和Beck抑郁量表(BDI)-II进行评估。
24小时的采血
在血液在基线第四天晚上在睡眠实验室绘制,并在两个CPAP和假CPAP治疗期(详情请参见在线补充材料)的结尾重复睡眠呼吸暂停的患者。
测定
从留置导尿管中收集血液,放入含edta的试管中,冷藏至离心(3小时内)。血液在-80℃下保存,直至化验。il - 6的浓度和TNFR-1测量每60分钟,瘦素和脂联素测定每120分钟在24小时期间,hsCRP测量两次(早晚),而单一的血液样本的测量空腹血糖和胰岛素一夜睡眠后的早上记录。所有样品都是按照同样的方式处理的(详见网上补充资料)。
CPAP和sham-CPAP的使用
所有患有睡眠呼吸暂停的患者均随机接受了CPAP和sham-CPAP治疗。具体方法详见网上补充资料。为了更好地探索CPAP对相关变量的影响,我们进一步进行了敏感性分析,根据每天使用CPAP的小时数(在线补充材料S4)创建了两组,“低依从性”和“高依从性”。该研究的设计还包括两个治疗阶段之间的1周洗脱期。患者、调查人员和呼吸治疗师都对治疗阶段不知情。
统计分析
为了比较两组的人体测量基线特征,使用了独立样本t检验。使用Kolmogorov-Smirnov检验来确认是否正常。非正态分布的数据在分析前进行对数转换。根据第2和第3天的平均值计算睡眠变量(第4天不包括在内,因为可能存在由抽血引起的睡眠障碍)。比较之间的炎症标志物水平控制和apnoeic男性使用线性混合模型进行了协变量包括降脂药物的使用和吸烟状态后,和apnoeic和控制之间的女性在控制了BMI,年龄、降脂药物治疗,高血压和吸烟情况,因为所有这些因素是众所周知的影响水平的炎症标记物。由于无呼吸障碍的女性明显比对照组重,同样的比较在BMI匹配的亚组内重复(敏感性分析)[29]。
男性的主观嗜睡数据采用独立样本t检验进行比较,女性的主观嗜睡数据经BMI、年龄和种族调整后采用ANCOVA进行比较。在控制了男性的总睡眠时间(平均2晚和3晚)和女性的BMI、年龄和总睡眠时间后,比较了他们的睡意/表现数据。
此外,由于已证明IL-6血液水平受连续抽血技术的影响,即在24小时的抽血结束时,IL-6值比开始时高,我们进行了“去趋势”分析[4]。根据公式(空腹血糖×空腹血清胰岛素)/405,应用稳态模型评价(HOMA)指数表达胰岛素抵抗。
基线和后CPAP和-sham-CPAP相之间的比较,线性被用于重复测量分析或ANOVA用于重复测量的适当的混合效应模型。指定的协方差结构是自回归(1)并进行使用Bonferroni校正成对比较。集团(基线,假CPAP,CPAP),性别和时间,以及它们之间的相互作用,被视为固定效应。干预的顺序的影响也通过一个2×2 ANOVA评估。P <0.05来确定统计学意义。所有分析均采用SPSS 17.0(SPSS公司,Chicago,IL,USA)进行。
结果
人口,情绪困扰,睡眠,呼吸和嗜睡数据
参与者的人口和睡眠特征在呈现表1。参与者为中年(41.7-66.3岁),所有女性均已绝经,未接受激素替代治疗。
除了有高腰围的趋势外,与对照组相比,无呼吸障碍的男性在任何测量的人口统计学特征上都没有显著差异。对照组和呼吸暂停在BAI和BDI-II的总分上没有显著差异(BAI的p=0.31, BDI-II的p=0.94)。正如所料,在睡眠和呼吸相关变量(表1)。
在白天嗜睡方面,无睡眠的男性比对照组在主观上和客观上都更嗜睡(无睡眠的平均总得分)与对照10.85±5.44与7.42±5.00,p = 0.04;呼吸暂停中MSLT的平均值与控制10.25±0.99分钟与13.54±1.08分钟,p值= 0.04)。apnoeics和对照之间没有观察到失效或中值反应时间的数量没有显著差异(失误2.33±0.66与2.79±0.66,P = 0.27;中位反应时间230.93±6.30毫秒与237.79±6.86毫秒,p = 0.49)。
与对照组相比,无呼吸障碍的女性收缩压明显升高,且更频繁地使用降脂药物(混杂因素调整前的血压数据见表1)。他们也有显著较高的BDI-II分数(P = 0.02),但他们的白得分均没有显著差异(p = 0.34)。在白天嗜睡而言,呼吸暂停雌性在apnoeics主观(ESS平均总比分与对照11.12±1.06与7.52±0.97,p=0.02),但不是客观的,比对照组更嗜睡(在无呼吸状态下的平均MSLT)与控制12.43±1.06分钟与10.69±0.99分钟,p = 0.28)。最后,无呼吸暂停组与对照组在PVT失功或中位反应时间上无差异(失功2.99±2.38)与分别为6.59±2.18,p = 0.30;中位反应时间251.78±15.22 ms与263.43±13.99毫秒,分别P = 0.59)。
炎症标志物(hsCRP、TNFR-1和IL-6)和胰岛素抵抗指数(HOMA、瘦素和脂联素血药水平)
CPAP对炎症和代谢指标和嗜睡作用
未观察到性别和组效应所以CPAP /假CPAP对感兴趣的变量的影响在整个样品中进行了研究(表4)。观察干预的顺序感兴趣的任何变量无显著效果(网上补充表S5)。平均±SD每日sham-CPAP使用时间为5.26±1.24 h,每日CPAP使用时间为6.07±1.21 h。CPAP的依从性并不取决于是第一次还是第二次给予CPAP,但CPAP后使用sham-CPAP的患者有依从性降低的趋势(p=0.19)。除两名外,大多数参加者是持续专业进修计划的经常使用者。
CPAP改善显著呼吸和睡眠变量,但在C反应蛋白,IL-6,TNFR-1,瘦素,脂联素或HOMA指数(没有观察到变化显著表5)与基线或sham-CPAP相比较。
ESS总分在比较基线和假CPAP阶段期间的CPAP相显著下降(平均值±SE底线与CPAP与sham-CPAP 10.40±0.90与7.46±0.59与9.66±0.76,分别都P <0.01),而在假CPAP相ESS评分类似于基线。平均值±SEMSLT值相比,在CPAP阶段基线(基线没有增加与CPAP 12.18±0.63分钟与12.70±0.63分钟,p值= 1.00),而它们在假CPAP相变差(基线与sham-CPAP 12.18±0.63分钟与10.37±0.63分钟,p = 0.09)。
与基线相比,CPAP后的差错数没有改善,而在sham-CPAP后则变得更糟(均数±±)SE底线与CPAP 2.50±0.53与2.79±0.68,P = 1.00;底线与假CPAP 2.50±0.53与4.13±0.91,p = 0.08)。中位反应时间(均数±)与之相似SE底线与CPAP 236.67±6.18毫秒与239.20±5.88毫秒,P = 1.00;底线与sham-CPAP 236.67±6.18 ms与246.67±6.53毫秒,p值= 0.04)。
讨论
该研究的两个主要结论是:1)睡眠呼吸暂停被显著嗜睡,即使在非肥胖男性中雄炎症和胰岛素抵抗和2)相关联,呼吸暂停与比女性更差的炎症/代谢分布相关联。次要的发现是2个月的CPAP治疗期间不改善胰岛素抵抗和低度炎症,尽管在睡眠和呼吸变量显著的改善。
我们的研究结果扩展了之前对肥胖男性的研究结果,并证明了睡眠呼吸暂停与非肥胖男性低级别炎症/代谢失调之间的重要联系。先前对超重男性阻塞性睡眠呼吸暂停患者的研究结果显示,他们的胰岛素抵抗高于对照组[18],而该报告更高的TNF-α水平为BMI效果没有控制[一项研究12]。我们的研究是首次检查多种炎症/代谢因素,包括瘦素,脂联素,非肥胖男性中使用串行的24小时采血综合治理。这些结果表明,类似于肥胖睡眠呼吸暂停患者,代谢异常和慢性低度炎症也存在于非肥胖个体中,其中OSA已与缺乏代谢紊乱的传统上被相关的一群人[14,32]。此外,这些发现与最近的发现相结合,即非肥胖男性的睡眠呼吸暂停与内脏肥胖有关[29,表明这些人的睡眠呼吸暂停是一种潜在的代谢综合征的表现,主要的罪魁祸首是内脏肥胖、炎症和胰岛素抵抗,这是由遗传/体质和环境因素共同决定的。
在我们的研究中有睡眠呼吸暂停的男性炎症/代谢畸变比女性更严重。这与我们先前的研究这表明,与非肥胖呼吸暂停的男性,内脏脂肪是主要的肥胖问题,这是更浓比皮下脂肪炎症/胰岛素抵抗是一致的。相比之下,女性是总脂肪与炎症和心血管代谢指标相关。炎症协会以往的调查结果/女性代谢畸变是软弱和/或不确定。例如,一个研究报道OSA的独立相关与CRP但另一未能复制这样的发现[8,15]。此外,一项研究发现OSA与胰岛素抵抗之间没有性别差异,而另外两项研究报告称,在控制了BMI之后,女性OSA与胰岛素抵抗/葡萄糖耐受不良之间的关系消失了[16- - - - - -18]。最后,最近发表的一项研究得出结论,经家庭多导睡眠描记术评估的睡眠呼吸障碍与中年女性代谢综合征显著相关[19]。
女性炎症/代谢异常较男性更为温和,这提出了一个重要问题。如果女性睡眠呼吸暂停患者确实比男性有更好的炎症/代谢特征,那么我们就会认为女性患心脏代谢异常的几率更小,比如高血压、糖尿病、中风等等。关于这个问题的资料还没有定论。例如,一些研究表明,OSA对男性心血管事件的影响更大[33- - - - - -35],而另一些则没有发现性别的影响[36,37]。未来的研究需要从OSA与女性心脏代谢紊乱的相关性来探讨可能的性别影响。
在我们的研究中,患有睡眠呼吸暂停的男性比对照组的男性更有主观上和客观上的睡意。相比之下,与她们各自的对照组相比,患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的女性在主观上更困,但在客观上并不更困。这与其他研究人员的报告一致,他们也报告了男性呼吸暂停患者的嗜睡程度更高与女性[38]。已经显示该目标嗜睡与生理变化相关,而主观嗜睡是主要与焦虑和抑郁[39]。在这项研究中,与男性相比,患有呼吸暂停的女性比对照组更焦虑/抑郁。先前的研究也表明,与男性相比,患有呼吸暂停的女性更抑郁[39,40]。此外,我们之前假设促炎细胞因子是客观嗜睡的介质[2]。炎症标记物的男性越强海拔高于女性与男性观察嗜睡的更大程度的一致。最后,PVT的表现并不两组间差异。这种缺乏区别的,而相比之下,MSLT值,可继发于以下事实PVT灵敏度受因素如动机和持续时间[受影响4]。
在目前的研究中,与基线和假-CPAP相比,CPAP并没有改善低度炎症和胰岛素敏感性。这与之前的文献一致,即大多数安慰剂对照研究并未报道CPAP对炎症/代谢的有益影响[21- - - - - -28]。一项研究报告TNFR-1的值有所改善,但未能表现出任何其他炎症标志物改善[22],两项研究发现肥胖受试者的胰岛素敏感性有所改善[28]和在那些有严重的呼吸暂停和糖耐量[27],相对于假CPAP。在这两项研究中的一个,胰岛素敏感性用胰岛素和葡萄糖(短胰岛素耐量试验)重复抽样测量,而在另一个CPAP与安慰剂相比,没有改善葡萄糖耐受性。最后,最近关于肥胖症患者低通气综合征控制的研究报告1个月的无创通气治疗炎症,代谢和心血管指标没有影响[41]。
我们已经表明,与呼吸暂停都肥胖和非肥胖的男性增加了不CPAP纠正内脏肥胖[4,29]。因此,CPAP对这些标志物缺乏作用可能是由于CPAP并没有减少内脏脂肪,而内脏脂肪是这些患者炎症的主要来源。几项针对肥胖无呼吸障碍男性的安慰剂对照研究报告了类似的发现,即缺乏CPAP对内脏肥胖和/或炎症/代谢异常的影响[24,25,27,42]。在其中一项研究中,胰岛素抵抗在6个月后得到改善[25],而在另一项研究中,只有在CPAP治疗2个月后更严重的呼吸暂停组才出现了改善[27]。看来,进一步的研究与持续时间较长,专注于更严重的呼吸暂停科目和控制的需要内脏肥胖的混杂影响进一步研究CPAP对炎症和代谢参数的潜在影响。
目前的研究有一定的局限性。最显著的限制是我们无法在BMI方面匹配呼吸暂停和控制女性。然而,女性参加本研究在于在女性的BMI与OSA的下端的重量在睡眠障碍诊所或那些流行病学样品中检测到通常评估。此外,除了控制BMI差异,我们还雌性BMI匹配的一个子组中进行灵敏度分析,结果保持不变。但是,这种方法的一个限制是动力不足。另一个限制是,我们的研究主要是的横截面性质并且不能确定所研究的协会的因果关系。最后,我们研究的潜在限制是治疗的时间只有2个月,这可能是太短扭转炎症/胰岛素抵抗异常。然而,研究,评估对胰岛素抵抗的药物治疗的有效性通常表现出改善3个月,所以对于一些改善的趋势,即使不显著,应该已经检测[43]。此外,我们并没有在任何这些标志物的观察显著的效果,即使我们考察了高遵守集团的作用,提示吻合程度无法解释我们的阴性结果。
总之,我们的研究结果表明,即使在非肥胖男性中,睡眠呼吸暂停也是代谢综合征的一种表现。在轻度肥胖的女性中,炎症/代谢异常比男性更温和,这可能反映了在内脏肥胖和睡眠呼吸暂停方面的性别差异。从实用的角度来看,这种差异表明有必要采取针对性别的治疗策略,如通过运动或药物治疗减少男性的内脏脂肪和炎症。44,45]及女性的减重[46]。
最后,CPAP至少在短期内不会改善阻塞性睡眠呼吸暂停患者的炎症/代谢失调,其使用应与改善这些异常的方法相结合,即运动,胰岛素增敏和消炎药。
脚注
这篇文章有提供补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明:这项工作是由美国国立卫生研究院授予R01 HL 64415。
利益冲突:未申报。
- 收到2012年8月10日。
- 接受2013年3月31日。
- ©ERS 2014