摘要
越来越多的证据表明,哮喘患者已经激活了气道内的凝血。这是否会导致静脉血栓栓塞事件的增加尚不清楚。因此,我们将轻中度和重度哮喘患者的静脉血栓栓塞事件发生率与年龄和性别匹配的参考人群进行了比较。
648名哮喘患者(283名重度哮喘患者和365名轻度至中度哮喘患者)访问三家荷兰哮喘门诊诊所进行研究。所有患者都填写了一份关于过去深静脉血栓和肺栓塞诊断、其危险因素、哮喘史和药物使用的问卷。所有静脉血栓栓塞事件都得到了客观证实。
共有35例静脉血栓栓塞事件(16例深静脉血栓和19例肺栓塞)发生于中位年龄39岁(范围20-63岁)。重症哮喘患者肺栓塞的发生率为0.93 (95% CI 0.42-1.44) / 1000人年,轻中度哮喘患者肺栓塞的发生率为0.33 (95% CI 0.07-0.60),普通人群肺栓塞的发生率为0.18 (95% CI 0.03-0.33)。严重哮喘和口服皮质类固醇是肺栓塞的独立危险因素(危险比分别为3.33(1.16-9.93)和2.82(1.09-7.30)。哮喘与深静脉血栓形成无关。
严重哮喘会大大增加肺栓塞的风险,尤其是在使用慢性皮质类固醇的情况下。
摘要
严重的哮喘极大地增加了肺栓塞的风险,特别是如果使用慢性皮质类固醇http://ow.ly/moNaO
介绍
慢性炎症性疾病与凝血活化有关[1,2和静脉血栓栓塞事件(VTEs)的风险增加,特别是在活动性疾病期间。这已经在炎症性肠病中得到证实[3.,类风湿性关节炎[4],糖尿病[5]和慢性阻塞性肺疾病(COPD)[6].哮喘也与气道中的促凝剂和抗纤溶活性有关[7,8].然而,这种促凝剂转移是否转化为有症状静脉血栓栓塞的更高风险尚不清楚。
因此,我们假设哮喘,特别是严重的、难治性哮喘[9,易增加血栓栓塞并发症的风险。本研究旨在确定轻、中、重度哮喘门诊患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的发生率,并与年龄和性别匹配的参考人群进行比较。
方法
研究人群
根据国际标准患有轻中度或重度哮喘的成人患者[10,11在2010年12月1日至2011年5月1日期间,连续招募了三家荷兰三级哮喘诊所(一个学术、一个非学术和一个哮喘中心)的门诊肺部门诊患者。参考种群是从Naeset al。[12代表了挪威一般人口的样本,因为这个人口与荷兰人口最匹配。这94 194名年龄≥20岁(平均年龄46岁(20 - 103岁))的个体参加了一项大规模的一般健康研究(HUNT2研究),并从1995年至2001年随访[13].
问卷调查
为了评估静脉血栓栓塞的患病率,受试者在门诊例行随访期间填写了一份问卷。问卷包括一系列关于深静脉血栓和PE病史、抗凝治疗和静脉血栓栓塞危险因素的问题,以及哮喘特异性问题,包括血栓栓塞事件时吸入或口服皮质类固醇治疗。完整的问卷在网上补充材料中给出(图S1)。
诊断静脉血栓栓塞
在研究人群中,所有vte均得到客观验证。在所有确定的事件中,患者的医疗记录均采用DVT和PE的国际标准进行盲审[14- - - - - -16].在参考人群中,Naeset al。[12]用同样的标准验证vte。关于证实PE和DVT诊断的方法的额外细节可在在线补充材料中提供。
静脉血栓栓塞分为首次事件或复发事件,以及诱发事件或特发性事件。诱发静脉血栓栓塞的定义为口服避孕药、近期手术、卧床、阳性家族史和怀孕情况下发生的静脉血栓栓塞。其他静脉血栓栓塞被认为是特发性的。
统计分析
主要研究结果是哮喘患者首次DVT和PE发作的发生率。次要结果与首次DVT和PE发生率相关。使用Kaplan-Meier生存概率估计静脉血栓栓塞、栓塞和深静脉血栓的累积发生率。为了将目前人群的发病率与参考人群的发病率相匹配,我们采用了一种间接的标准化程序,使用了来自N的年龄和性别特异性静脉血栓栓塞发生率数字aeset al。[12].使用这些数字,通过对N的年龄-性别特异性发病率的求和,计算出PE首次发作年龄(或检查年龄,如果患者没有PE)的预期累积PE风险aeset al。[12].哮喘发作后的预期累积PE危险度计算为总累积危险度减去累积危险度直到哮喘发作年龄之间的差值。
年龄、性别匹配的一般人群PE发病率按Naeset al。[12除以我们研究人群的总人-年数。比率的计算方法是将我们样本中的PE数除以预期累积PE风险的总和。计算了精确的95%置信区间,假设pe的数量服从泊松分布。采用同样的方法计算深静脉血栓的发生率和比率。
使用Cox比例风险回归模型对辅助因子的PE或DVT风险进行多元回归分析aeset al。[12)作为时间相关的偏移变量,如Andersonet al。[17].哮喘严重程度是时间依赖的协变量。潜在的辅助因素为特应性、性别、体重指数(BMI)、吸烟状况、吸入皮质类固醇使用、口服皮质类固醇使用和1秒用力呼气量(FEV)1)相对于强迫肺活量(FVC)。数据使用SPSS 18.0版本(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)进行处理。
结果
共有762名成人哮喘患者符合纳入标准。13名患者无法恢复,91名患者没有返回问卷,6名患者因心理原因被排除,3名患者有语言问题,1名患者的人口统计数据不完整(图1).因此,共有648例患者进行了分析,其中轻中度哮喘患者365例,重度哮喘患者283例。患者年龄在18到88岁之间。对两组患者的其他特征分别进行总结表1.未参与的患者的特征与参与的患者没有差异(数据未显示)。
vte在哮喘患者中的应用
在31 889人年期间,35例(5.4%)VTE首次发作发生在哮喘患者(17例轻至中度哮喘患者,18例重度哮喘患者)(表2).16例(46%)患DVT, 19例(54%)患PE(伴或不伴DVT)。12例确诊为明确DVT, 4例疑似DVT(临床怀疑,无客观影像学诊断)。16例确诊为明确PE (ct扫描11例,高概率通气/灌注(V/Q)扫描5例),3例疑似PE(典型症状和中概率V/Q扫描1例,典型症状和证实DVT 2例)。所有患者(明确且可能存在DVT和PE)均接受抗凝治疗6个月。因此,分析中包括了可能的病例。
648名男性中有10人(3.8%)发生静脉血栓栓塞,648名女性中有25人(6.5%)发生静脉血栓栓塞(p = 0.04)。24例(68.6%)患者发生静脉血栓栓塞(口服避孕药,n = 11;近期手术,n = 9;VTE家族史阳性,n = 6;7例患者有一个以上的危险因素。虽然不显著,但特发性静脉血栓栓塞在严重哮喘患者中更常见(39%)与24%;p = 0.31)。
首次发作的中位年龄在重度哮喘患者中为39岁(范围20-57岁),在轻度至中度哮喘患者中为39岁(范围22-63岁)。在重度哮喘患者中,大多数VTE(89%)发生在哮喘发作后,而在轻度至中度哮喘患者中为41%(卡方检验p=0.003)。18例重度哮喘和VTE患者中有7例(39%)和17例轻中度哮喘患者中有3例(18%)有反复血栓栓塞事件(p=0.16)。12例(67%)在18例重度哮喘和VTE患者中,无一例轻度至中度哮喘患者在首次VTE时使用了慢性口服皮质类固醇。
重症、轻、中度哮喘患者与普通人群的比较
重度、轻至中度哮喘患者和普通人群VTE、PE和DVT的累积发生率显示在图2重度哮喘患者VTE的发病率为1.29/1000人年(95%可信区间0.69-1.88),轻中度哮喘患者VTE的发病率为0.95(95%可信区间0.50-1.40),普通人群VTE的发病率为0.46(95%可信区间0.23-0.70)。重度哮喘患者PE的发病率为0.93(95%可信区间0.42-1.44)每1000人年,轻中度哮喘患者的DVT发病率为0.33(95%可信区间0.07–0.60),普通人群为0.18(95%可信区间0.03–0.33)。重度哮喘患者的DVT发病率为每1000人年0.36(95%可信区间0.04–0.67),轻中度哮喘患者为0.61(95%可信区间0.25–0.98),普通人群为0.28(95%可信区间0.10-0.47)分别在普通人群中。
重度和轻度至中度哮喘患者首次PE和DVT标准化率比分别为8.93 (95% CI 4.62-15.63)和3.97 (95% CI 0.97-9.12), DVT标准化率比分别为1.62 (95% CI 0.44-4.14)和1.45 (95% CI 0.30-4.23),差异无统计学意义。排除DVT和PE的可能病例,其比率没有明显改变结果:PE的比率分别为8.93 (95% CI 4.62 ~ 15.63)和2.67 (95% CI 0.55 ~ 7.80)。表3).
DVT和PE的危险因素
单因素Cox回归显示严重哮喘和口服皮质激素与PE相关。轻、中度哮喘、重度哮喘和BMI与DVT相关。其他因素,如吸入皮质类固醇剂量(作为连续变量和二分变量,以氟替卡松或等效药物的截止剂量为1000 μg·d)−1),特应性,目前或曾经吸烟,性和FEV1/FVC与PE或DVT无关。在多变量Cox回归模型中,只有严重哮喘(风险比3.33,95% CI 1.16-9.93)和口服皮质类固醇(风险比2.82,95% CI 1.09 - 7.30)与PE、BMI与DVT相关(风险比1.09,95% CI 1.01-1.16)。
讨论
我们的研究结果表明,与普通人群相比,重度哮喘患者的PE风险增加了近9倍。此外,轻度至中度哮喘患者的PE风险增加了3.5倍。在多变量分析中,重度哮喘和口服皮质类固醇是PE的危险因素。兴趣值得注意的是,哮喘与DVT无关。这些结果表明,重度哮喘患者,尤其是口服皮质类固醇的患者,PE的发病率增加。
据我们所知,这是第一个研究不同严重程度的哮喘与静脉血栓栓塞之间关系的研究。在初级保健环境中的两项研究发现静脉血栓栓塞和哮喘之间存在关联[18,19].在第一项研究中[18,在哮喘患者中发现PE的风险略有增加,而在第二项研究中[19]在使用口服避孕药并被诊断为VTE的女性中,哮喘患病率略高于未经VTE的女性[19]。在这两项研究中,并未探讨哮喘的严重程度和治疗。另一项研究评估了特应性疾病患者的VTE发病率,发现过敏性鼻炎患者的DVT和PE风险较高,或一组常见的空气过敏原的特异性免疫球蛋白E升高。哮喘患者的风险没有增加马,可能是因为样本量太小了[20.].然而,另一项研究发现了Churg-Strauss综合征和DVT之间的关联,这是有趣的,因为Churg-Strauss综合征经常与严重的哮喘相关[21].此外,其他气道疾病,如COPD,与PE风险增加有关,特别是在病情恶化期间住院患者[6,22].我们的研究结果表明,哮喘患者患PE的风险增加,特别是那些患有严重疾病的患者。总之,这些研究表明,疾病严重程度是呼吸道疾病患者发生PE的一个重要危险因素。
我们的研究的优势在于,大量患者(n = 283)患有明确特征的严重哮喘[10],与美国国立卫生研究院资助的多中心严重哮喘研究计划(SARP)研究中包括的患者数量相当[23,24].然而,在我们的研究中,PE和DVT患者的数量是适中的;因此,对某些子分析应谨慎解释。这也可以解释PE和轻中度哮喘之间缺乏关联。此外,我们的研究是基于自我报告的VTE,这可能会导致错误分类。然而,由于所有自我报告的血栓栓塞事件均经客观测量(包括压缩超声DVT和计算机断层扫描或高概率通气/灌注扫描PE)证实,因此排除了过高估计。
最后,挪威人群作为荷兰哮喘患者的对照组。在挪威人群中观察到的静脉血栓栓塞发生率与其他西欧国家(包括法国和瑞典)首次发病的发生率相似[25,26].因此,我们认为挪威人群可以作为我们研究中适当的参考人群。
严重哮喘诱发PE的机制是复杂的。首先,有大量证据表明炎症改变了促凝剂和纤溶蛋白活性之间的平衡,炎症和凝血相互刺激[8,27].这已在动物模型中观察到,在急性肺损伤的人类肺组织中[28]及肺炎患者[29]此外,有证据表明哮喘气道中的外源性凝血级联激活,与血浆和局部衍生因子有关[7,8].最近的一项发现支持了这一观点,该发现显示了哮喘和慢性阻塞性肺病中的局部血管炎症[30.],并观察到COPD患者PE的发生率高于DVT [22],而在其他慢性炎症性疾病,如糖尿病、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎中,尚未观察到PE较高的发病率[3.- - - - - -5].综上所述,目前的研究结果表明,特别是在严重的哮喘中,凝血和纤溶之间的平衡被严重破坏。
其次,严重哮喘患者不活动可能是静脉血栓栓塞的潜在诱因。然而,这可能导致DVT的发生率高于PE,但在我们的研究中并非如此。
最后,患有严重哮喘的患者持续使用(超)大剂量吸入皮质类固醇,在病情加重期间接受全身皮质类固醇爆发性发作,通常需要慢性口服皮质类固醇治疗以控制哮喘。糖皮质激素诱导的高凝状态已被描述多年[31],但皮质激素本身或潜在(严重)疾病是否导致高凝状态仍有争议[32].
本研究的发现可能具有重要的临床意义。PE是一种潜在的危及生命的并发症,可能发生在相对年轻的严重哮喘患者。因此,医生应该提高他们的意识,降低评估严重哮喘患者可能PE的阈值。此外,我们认为,降低PE风险的策略,如血栓预防,可以考虑在强的松依赖性哮喘患者。
总之,我们的研究表明,哮喘患者,特别是那些患有严重的、难治性疾病的患者,PE的风险很高,而PE可能会因哮喘的严重程度和口服糖皮质激素而进一步增加。
致谢
我们感谢J. Christa de Groot(荷兰Leeuwarden MC Leeuwarden呼吸医学系)和Selma B. de Nijs(荷兰阿姆斯特丹学术医疗中心呼吸医学系)帮助招募患者。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.www.qdcxjkg.com
支持声明:该研究由荷兰哮喘基金会资助(批准号AF 3.2.11.021)。
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年9月21日。
- 接受2012年11月21日。
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