摘要
支气管定植经常报道的肺癌患者,并且对治疗和预后具有潜在影响。我们的目的是前瞻性地定义在肺癌诊断时患者中的患病率和支气管定植的性质。
连续210名肺癌患者进行肺癌的柔性支气管镜检查。细菌,分枝杆菌和真菌定殖的类型和频率进行了分析,并与患者的肿瘤和特征相关联。
在样品的48.1%被发现潜在的病原体:主要是革兰阴性杆菌大肠杆菌(8.1%),嗜血杆菌流感(4.3%)和肠杆菌spp。(2.4%);革兰氏阳性球菌,葡萄球菌spp。(12.9%)和肺炎链球菌(3.3%);非典型分枝杆菌(2.9%);白色念珠菌(42.9%);和烟曲霉(6.2%)。老年慢性阻塞性肺疾病(p=0.02)患者(p=0.008)明显更频繁地结肠镜检查;然而,肿瘤分期、肺不张、支气管狭窄和胸片异常与高结肠率无关。鳞状细胞癌往往比其他组织学亚型更容易定植。几乎一半的肺癌患者(主要是脆弱的患者)报告有气道定殖术,并且与生存质量下降显著相关(p=0.005)。
分析病人在诊断时的定殖状况,可能有助于改善肺癌的治疗。
介绍
肺癌仍然是全世界男女面临的主要公共卫生问题,其发病率和死亡率正在上升[1]。尽管在不同的组织学类型的肺癌,发病率和死亡率仍很高,特别是因肺感染并发症,占案件35-70%[的诊断和治疗管理大幅度改善2- - - - - -4]。无线电临床表现范围从支气管炎败血病,包括肺炎和脓胸。这些并发症经常发生后治疗但肺部感染也可在癌症的初步诊断存在[2,3.,5]。
有研究表明,支气管定殖术在肺癌患者肺部感染的发生中起着关键作用,因此,支气管定殖术对肺癌的治疗管理和预后有明显的影响[3.,4,6,7]。在这些患者中,局部支气管损伤后可能出现结扎,例如狭窄或粘液纤毛清除功能受损,或由免疫抑制、营养不良、吸烟、慢性阻塞性肺病(COPD)和化疗等更普遍的异常引起[5,8- - - - - -11]。研究表明,10-83%的肺癌患者可出现支气管定殖,可能主要由潜在致病性微生物(PPMs)引起嗜血杆菌流感,肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌(2- - - - - -8,11,12]。其他潜在的微生物制剂,如结核分枝杆菌和真菌,都没有得到系统的研究。
对文献的回顾强调了用于检测支气管结扎的方法的重要差异[7]。微生物已被从支气管肺泡灌洗液,痰,保护样本毛刷和支气管镜的愿望隔离。在某些情况下,定植尚未明确从感染区分开来,因为没有具体的殖民阈值的:≥102cfu·毫升−1对于受保护的标本刷或≥104cfu·毫升−1支气管抽吸物,不论其微生物种类[5,11,12]。此外,除了我们对388例患者的回顾性研究外,这些研究并不区分用于癌症诊断的支气管样本和在肿瘤演变过程中获得的支气管样本[11]。总的来说,虽然在肺癌患者感染的重要性就得以证实,一个清晰的支气管殖民化的患病率在肺癌患者不能获得文学,因为病人的选择标准,预处理和post-diagnosis组合的分析,所使用的各种程序和定义之间的差异感染和殖民。
在我们的研究中,我们的目的是前瞻性确定病人在诊断时间,任何具体的治疗前与肺癌呈现发病率和支气管定植的性质在每内镜愿望。我们还评估其对患者生存率的潜在影响殖民化和癌症的组织学和无线电临床表现之间的潜在关系以及。
方法
伦理思考
这项研究是与我们的机构伦理委员会(CPP区南部 - 比利牛斯,CCTIRS,CNIL,储德·图卢兹)根据参考0803203.批准的书面知情同意从入组前每位患者得到执行。
患者和研究设计
本前瞻性研究纳入的肺癌患者,谁在癌症诊断的时间来评估他们的支气管colonisations的患病率和性质经历了纤维支气管和支气管吸出队列。患者(n = 210)进行了连续参加我们的肺病部,HOPITAL拉雷,储德·图卢兹,法国图卢兹,2008年8月和2010年1月之间。
临床和paraclinical数据从每个患者在癌症的诊断初始支气管镜检查的时间收集,并随访期间。中包含患者相关特征是:发热的临床症状;咳嗽;痰样本;感染的生物标记物,如血液白细胞和中性粒细胞计数和C-反应蛋白血清浓度;胸片感染或肺不张的标志;狭窄,溃疡和上皮下浸润和内镜证据。吸烟(包年),糖尿病,酗酒,免疫抑制和慢性阻塞性肺病(根据慢性阻塞性肺疾病(GOLD)分数全球倡议)的病史也从每个患者收集。癌症是根据1997年的TNM(肿瘤,淋巴结,转移)的分类分级(作为新的2009分类为不可用在研究的开始)。所有这些数据都记录在Microsoft Access数据库进行进一步的统计分析。
支气管镜
由不含肾上腺素喷雾利多卡因(1%,10mL)中的下列气道的局部麻醉,所有患者接受每内窥镜肺抽吸物在支气管接近肿瘤部位的远端部分。对于这一点,我们使用标准的视频支气管镜(PENTAX EB 1570 k; PENTAX公司医疗,Montvale的,NJ,USA),5.1毫米外径,装备有2毫米的操作员管。在一些情况下,我们使用介入视频支气管镜,6.2毫米外径,配备了2.8毫米操作管。
微生物分析
肺吸出物(10-20毫升)2小时内处理用于使用常规程序细菌,分枝杆菌和真菌学分析。可能的上气道的污染是根据巴特利特默里华盛顿分类排除。只有等级IV或V样品加工(IV级:10-25鳞状上皮细胞和> 25个白细胞; V级:<10个上皮细胞和>使用低倍率透镜(×100)每场25个白细胞)[13]。
细菌定植被定义为在支气管吸出物的微生物在一个阈值的隔离≥102cfu·毫升−1,而感染被认为是在> 105cfu·毫升−1(11,14]。不论量的,分枝杆菌和非共生真菌的隔离被认为是定植或感染取决于分离的物种[11]。
数据分析
在诊断时的基线特征记录(%用于定性变量,平均值±SD定量变量)。定植患者在两个阈值(患病率≥102和≥105cfu·毫升−1)在诊断时间计算具有95%的置信区间。我们比较了使用适当的测试(t检验,秩检验,卡方或Fisher精确检验)定植和非定植患者之间基线特征。我们估计基线特征和使用多因素Logistic回归被殖民的可能性之间的关联。该趋向该第一多变量模型包括特征以与二元分析定植关联(P <0.20):性别,年龄,白细胞,COPD和组织学类型。存活曲线使用根据定植状态的Kaplan-Meier方法估算,并且通过对数秩检验进行比较。然后存活时间根据使用调整了潜在的混杂多元Cox模型定植状态研究。这些与生存在二元分析(性别,年龄,组织学类型,疾病的阶段,糖尿病,酒精使用和性能状态)的<0.20的p值相关联。
然后使用双变量分析(假设为泊松分布)评估每位患者进一步的支气管肺感染的数量。接下来,通过多变量回归分析来评估每个病人的支气管肺感染数量,并根据性别、疾病阶段和饮酒情况进行调整:在p值<0.20的双变量分析中,所有这些因素都与支气管肺感染有关。我们使用负二项回归来考虑过度分散现象。使用Stata SE 11.1进行统计分析(StataCorp LP, College Station, TX, USA)。
结果
人口特征
人口包括161名男性(76.7%),女49例(23.3%),平均年龄61.9年;63.6%是仍在工作。患者主要表现状态1(53.5%)和84.5%是主动吸烟者。病史中69.0%表示COPD患者45.5%,与黄金1级。糖尿病被记录了13.0%,在免疫抑制22.3%(86.4%,其中是由于癌)和全身corticotherapy的在8.6%的历史。经常饮酒(即。每天30克的酒精含量为16.4%。
Anatomopathology和分期
报告了210例肺癌的组织学类型、疾病分期和TNM的描述表格1。腺癌占优势(51.2%)比其它组织学类型,包括鳞状细胞癌(29.7%),小细胞肺癌(10.0%)和大细胞肺癌(3.3%)。根据1997年TNM分期,T4 32.9%被发现,N2在29.0%和M1患者53.3%。
定植特点
定殖的PPM在阈值> 10记录在210例1012cfu·毫升−1(48.1%,95%CI 41.2-55.1)(表2)。
PPMs的高比例在10之间2和105cfu·毫升−1:在210例患者中,只有44例(20.9%,95% CI 15.7-27.1)进行了定殖。总的来说,优势种是金黄色葡萄球菌(12.9%)领先大肠杆菌(8.1%)和奇异变形杆菌(6.7%)。210例患者中有105例(50.0%,95% CI 43.0-57.0)发生真菌性定殖白色念珠菌42.9%烟曲霉患者6.2%。六名病人窝藏非典型结核分枝(2.9%,95%CI 1.05-6.11)。平庸菌群主要包括的草绿色链球菌(89.5%),奈瑟氏菌属属。(45.2%)和嗜血杆菌56(43.3%)。
单因素分析强调,年龄显著与细菌定植相关(63.5与60.4年老,p值= 0.02),和雄性比雌性更定植(p值= 0.14)(表3)。此外,COPD患者均在定植的风险较高(P = 0.008)(表3)。有趣的是,对于患者的鳞状细胞癌更定植(37.6%趋势与22.2%)(P = 0.14)(表3)。
采用多变量分析(表4)。有趣的是,女性有定植的减少风险(OR 0.76,P = 0.49)。多因素分析证实,最古老的病人往往有定植的高风险相比,那些年龄在38-55岁(P = 0.19);的存在几率为殖民那些年龄在61-69和69-87年增加了2.68-1.89的因素(表4)。此外,COPD患者和那些有每平方毫米> 8000个白细胞3.有定植的较高概率(OR 1.8和2.1; p分别= 0.14和0.08,)。多因素分析未发现殖民和任何其他患者特征,包括组织学类型的癌症之间有任何关联。鳞状细胞癌倾向于更频繁地定植相对于其他组织学亚型,尽管这没有达到显着性(P = 0.53;或1.64,95%CI 0.76-3.52)(表4)。
生存分析和进一步的支气管肺感染
图1节目的殖民和非定植患者的生存曲线。生存分析表明,非定植患者存活谁比那些被殖民长:定植患者的50%,为10.7个月内死亡,而非定植患者的50%,为14.3个月(log-rank检验:P = 0.04)死亡。调整了性别,年龄,病理类型,病期,糖尿病,酒精的使用和性能状况进行评估后,死亡的比率为1.75(95%CI 1.19-2.58)对谁是定植患者(高表5)。
在研究人群中,210名患者中有71名(33.8%)出现感染并发症(表6)。在双变量分析中,进一步的支气管肺感染的平均发生率为每月每100名患者4.4例。在双变量分析中,每个病人中进一步的支气管肺感染的数量是被定殖的病人的1.31倍(p=0.16)。在经常饮酒的患者中,每名患者的支气管肺感染数是酗酒者的2.01倍(p=0.002)。男性(p=0.06)和疾病晚期(p=0.20)的支气管肺感染风险也略有增加。在多变量分析中,定殖与1.61倍相关(95% CI 0.93-2.82;p=0.09)与未进行定殖的患者相比,每个患者的支气管肺感染(表7)。
图2节目的感染和非感染患者的生存曲线。生存分析表明,非感染的患者往往比那些谁是感染了更好的生存下去:即。感染者的50%,为9.8个月死亡相比,非感染患者谁12.8个月(log-rank检验:P = 0.08),死亡50%。
讨论
在这项研究中,我们前瞻性地研究了气管 - 支气管树的微生物定植,这是感染的原发部位在肺癌患者[2]。一项研究报告说,肺部感染可能对肺癌患者的生存[负面影响3.]。对文献的全面审查表明,支气管定植已经经受癌症切除的患者被评估的频次,因为这个群体具有严重的肺部感染并发症和死亡率以下开胸手术的高风险[6,7,15- - - - - -18]。
在我们的研究中,我们已经清楚地在近50%的患者在诊断时与肺癌呈现任何抗肿瘤治疗前表现出定植的高发病率的PPM。的发病率和细菌定植的性质的那些相似其他大型前瞻性或回顾性研究报告,其中突出显示潜在致病的革兰氏阴性杆菌的高频(流感嗜血杆菌,大肠杆菌,克雷伯菌属,铜绿假单胞菌)和革兰氏阳性球菌(金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌)2,5,6,11,12]。这些细菌是负责支气管癌症的过程中观察到的主要肺部并发症[2,3.,8]。特别是,金黄色葡萄球菌,铜绿假单胞菌和克雷伯氏菌。可能会损害患者即将接受手术或化疗。此外,越来越多地使用的广谱抗生素,侵袭性化疗相关的,似乎有助于出现肺炎链球菌尤其是。抗肺炎球菌和抗流感嗜血杆菌的肺癌患者接种疫苗可能有助于预防这些感染性并发症[19- - - - - -21]。
相比之下,呼吸道定植由分枝杆菌和潜在的病原真菌在肺癌患者中尚未得到系统的文献进行评估。在这里,我们提供了有趣的见解在这些患者中的患病率支气管。值得注意的是,酵母白念珠菌在每个内窥镜愿望经常被分离(90出来的210名患者)。在我们以前的研究,患病率白念珠菌较低(13.9%)[11]。从我们的研究和其他结果表明,真菌定植,特别是当所造成白念珠菌,更常见的患者,因为免疫抑制辅因子的肺癌[22]。此外,在6例经皮质激素治疗后免疫抑制的患者中发现了非典型分枝杆菌。
我们在最近的一项大型回顾性调查中报告了一个风险因素,该调查发现,有定殖的病人比没有定殖的病人要老得多。[11]。特别是,由于吸烟和环境因素的影响,男性似乎更容易成为殖民地[11]。局部和全身异常也可能导致气道定殖[2,20]。例如,corticotherapy可以通过分枝杆菌和真菌的患者支气管癌有助于定植[23,24]。显然,这种微生物现在出现在肺癌患者[8,11,25],尤其是在患者的corticotherapy或进行重免疫化疗或放疗[的病史21,24- - - - - -26]。因此,呼吸道定植需要考虑到对患者的治疗管理,根据他们的免疫状态肺癌。此外,COPD患者中显著更经常通过的PPM定植,如别处所描述[5,9,10]。在慢性阻塞性肺病,炎症和氧化应激发生在支气管内皮细胞可能有助于微生物粘附在上皮细胞,从而促进定植,导致上皮结构调整和肺气肿[9,27]。
虽然腺癌或鳞状细胞癌均录得近80%的病人,没有显著相关性的任何组织类型的癌症和殖民之间发现,如先前报道4,11,虽然鳞状细胞癌患者往往比其他人更容易结肠镜检查。
综上所述,我们的前瞻性研究显示,在近50%的肺癌患者中发现了PPMs的支气管定殖作用。特别地,下列病人可能有较高的定殖风险:吸烟者、男性和慢性阻塞性肺病患者。在这些患者中,在一定时期内,定殖患者的存活率较低(p=0.04),而且往往与招募时检测到的支气管肺定殖患者的感染并发症有关。我们相信,在癌症诊断时,对病人结肠镜检查的普遍性和性质的前瞻性评估,可以为治疗的后续管理提供有价值的信息,包括手术和化疗。
脚注
支持声明:本研究由法甲驳癌症中心的支持。
利益冲突:未申报。
- 收到2012年4月15日。
- 接受2012年9月6日。
- ©ERS 2013