抽象的
NVA237 (glycopyronium溴化铵)是一种每日一次的长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA),用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。GLOW2临床研究2评估了NVA237在52周内用于中度至重度COPD的疗效和安全性。
患者按2:1:1随机分为NVA237 50 μg、安慰剂或开放标签噻托溴铵18 μg,疗程52周。主要终点为1 s内的谷用力呼气量(FEV)1)在12周。
1,066名患者随机,810次完成研究。在第12周,Trough Fev1显著增加97 mL, NVA237 (95% CI 64.6-130.2;p<0.001)和83 mL噻托溴铵(95% CI 45.6-121.4;p < 0.001)。与安慰剂相比,NVA237在呼吸困难方面有显著改善(第26周的过渡呼吸困难指数;p=0.002)和健康状况(第52周时圣乔治呼吸问卷;p < 0.001)。NVA237显著降低了中度至重度COPD加重的风险34% (p=0.001)和抢救性药物的使用(p=0.039)。相对安慰剂。nva237 -安慰剂和噻托溴铵-安慰剂的差异在所有结果中具有可比性。不同组的安全概况相似。
NVA237 50 μg可显著改善肺功能、呼吸困难、健康状况、病情恶化和抢救用药。相对安慰剂,与噻托溴铵相当。NVA237可能是慢性阻塞性肺病患者LAMA的另一种选择。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是可预防和可治疗的慢性疾病,但经常在临床实践中被诊断和妥善治疗[1,2].吸入性支气管扩张剂,包括长效毒蕈碱拮抗剂(lama),是当前COPD管理指南的支柱,被认为可以改善症状和健康状况[2].
NVA237是一次每日(q.d。)用于治疗慢性阻塞性肺病的LAMA glycopyronium溴化铵的干粉配方。临床前和II期研究的结果已经证明了NVA237的安全性和有效性[3.- - - - - -7].在一项II期研究中,比较了18 μg nna237与安慰剂和噻托溴铵的疗效Q.D..[6], NVA237 50 μgq.d。噻托洛罗博物在1 s中的平均槽呼气量呈现出可比和统计学意义的改进(FEV1)相对第1天和第7天使用安慰剂(均p<0.0001)。此外,FEV1nna237 50 μg显著升高(p<0.05)相对硫托溴铵从5分钟到给药后2和4小时。
在III型糖甘油溴化糖中,在患有中度至严重的COPD患者中的COPD AIRWAYS临床研究1(GLOW1),NVA23750μgq.d。产生了快速和显著的改善槽FEV1,与安慰剂相比,在第1天显而易见,并通过第26周持续[8].通过过渡呼吸困难指数(TDI)测量的呼吸困难,呼吸呼吸问卷(SGRQ)测量的健康状况(SGRQ)测量的呼吸困难,患有中度至严重的COPD加剧的风险,以及救援药物使用的风险,还观察到显着改善。相对安慰剂。NVA237具有良好的耐受性,并且具有可接受的安全性曲线,具有典型的抗胆碱能弱效力的发病率低[8].
Tiotropium是作为一种安全和有效的支气管扩张剂,是目前为COPD患者提供的唯一持牌喇嘛,并广泛使用全球。III期GLOW2研究的目的是评估NVA23750μg的功效和安全性q.d。与安慰剂和噻托溴铵(作为参考比较物)相比,中度至重度COPD患者的治疗时间更长,为52周。
方法
更多细节在在线补充中提供。
病人
男性和女性≥40岁,吸烟史≥10包-年,诊断为中度至重度稳定期COPD(根据2008年全球慢性阻塞性肺病倡议(GOLD)指南定义)[9],后支气管扩张剂FEV1≥30%和<80%的预测正常,后支气管扩张器FEV1/强制生命能力(FVC)<0.70已注册。
排除标准包括在筛选前6周内的呼吸道感染较低;伴随的肺病(如肺结核或临床上显着的支气管扩张);哮喘史,任何器官系统的恶性肿瘤/长QT综合征或QTC> 450毫秒(男性)或> 470(女性)在筛查,症状前列腺增生,膀胱颈部阻塞,中度/重度肾损伤,尿潴留,窄 -角度青光眼,已知的α历史1抗胰蛋白酶缺乏症;参与受监督的肺康复方案的积极阶段;噻托溴铵或异丙托溴铵禁忌症或吸入性抗胆碱能药物不良反应史。
研究设计和治疗
这是一项多中心、双盲、安慰剂对照、开放标签噻托溴铵组的平行组研究。患者随机接受NVA237 50 μgq.d。或者安慰剂(都给了通过低阻力单剂量干粉吸入器(Breezhaler®装置;瑞士诺华制药,巴塞尔);50 μg为胶囊中glycopyronium的数量,相当于给药剂量44 μg,或开放标签噻托溴铵18 μg(给药通过HandiHaler®设备;Boehringer Ingelheim,Ingelheim,德国)在08:00至11:00 H之间,以2:1:1的比例为52周,遵循冲洗期(最多7天)和14日期运行期(如图。1).
患者在开始运行期之前停止服用长效的支气管扩张剂疗法(对于长效β至少为48小时,至少7天2角度(Labas)或Laba /吸入皮质类固醇(ICS)组合)。使用Laba / ICS组合的患者被切换到同等剂量的IC作为单疗法加Salbutamol / Albuterol,因为在筛选之前至少48小时救出药物。在筛选期间,ICS剂量必须保持稳定;由于ICS剂量稳定1个月,可以重新筛选出现筛选的患者。预计患者在整个研究中仍然存在于同一剂量的IC上。
除研究治疗外,在研究进入前已按推荐和恒定剂量稳定的患者中,还允许使用伴随药物(吸入或鼻内糖皮质激素和H1拮抗剂)。患者在研究期间被提供沙丁胺醇/沙丁胺醇吸入器作为救援药物。
疗效评估
疗效在全分析组(FAS)中进行评估,包括所有接受至少一剂研究药物的随机患者;FAS患者根据他们随机接受的治疗进行分析。
主要疗效变量是低谷1(定义为23小时15分钟的平均值,治疗12周后23小时和23小时45分钟剂量值)。关键二次变量是在第26周使用TDI测量的呼吸困难,并根据SGRQ的总分在第52周的总分。重要的二次变量是第一次中等或严重COPD加剧的时间,平均每日救援药物使用超过52周。附加的次要变量包括Trough Fev1、槽FVC和吸气量第一天结束时,同时在26和52周,系列的一个子集患者的肺量测定法(在研究地点的设施和人员进行这些测量)1和12周和52天,,在52周治疗期慢性阻塞性肺病急性加重。
在所有终点,开放标签噻托溴铵18 μg与安慰剂和NVA237的比较也是一个附加变量;该研究没有显示NVA237的统计优势相对tiotropium。
安全评估
安全人群包括所有接受至少一剂研究治疗的患者;根据所接受的治疗对病人进行分析。通过记录治疗紧急不良事件、监测生命体征(脉搏率、收缩压和舒张压)和实验室分析(血液学、临床化学和尿液分析)来评估安全性。
统计数据
主要疗效变量(槽FEV1第12周)采用混合模型进行分析,治疗为固定效果,基线FEV1和FEV.1可逆性(对80 μg异丙托溴的反应)和基线ICS使用(是/否)作为协变量。为了反映随机方案,该模型还包括基线吸烟状态(当前/前吸烟者)和区域作为固定效应,中心嵌套在区域内作为随机效应。
用与主要疗效分析中的相同混合模型分析TDI和SGRQ分数和救援使用,基线SGRQ评分,基线呼吸困难指数和基线救援使用代替基线FEV1不分别。
将每种治疗组展示具有Kaplan-Meier曲线的每个治疗组的第一次加剧的时间,并使用Cox回归模型进行分析,其中包括治疗术语,基线吸入皮质类固醇使用(是/否),每日总症状得分,COPD恶化历史,FEV.1可逆性、吸烟史和地区。
结果
功效
肺量测定法
最小二乘平均(LSM)槽FEV1在第12周(主要终点)接受NVA23750μg的患者显着较高q.d。硫托溴铵18 μgq.d。与接受安慰剂患者相比,治疗差异为97mL(95%CI 64.6-130.2; p <0.001)和83ml(95%CI 45.6-121.4; p <0.001)(p <0.001)如图。3.).低谷1在第1天结束时,NVA237组中的第26周和52周明显高相对与噻托溴铵相当的安慰剂(如图。3.;表2.).在第1天结束、第26周和第52周,与安慰剂相比,NVA237的治疗差异分别为91、134和108 mL(均p<0.001),而噻托溴铵的治疗差异分别为83、84和89 mL(均p<0.001)。此外,在第26周,NVA237显著改善了FEV槽1比噻托溴铵多50 mL(治疗差异:134相对84毫升;p < 0.007)。在其他时间点,槽FEV的改善1NVA237提供的改善可与噻托溴铵提供的改善相媲美,但差异无统计学意义。
NVA237在第1天第一次给药后提供快速支气管扩张,其FEV显著升高1在给药后5分钟到4小时的所有时间点,与安慰剂(P <0.001)和噻托溴铵相比(P <0.01;在线补充图S1)。第1天,FEV1NVA237-Aludbo和Tiotropium-Aludbo的LSM治疗差异为87和45ml,分别为15分钟,分别为143和78mL(所有P <0.001;表2.).峰fev.1和FEV.1曲线下的区域(AUC)从0到4小时(AUC0-4 H.)NVA237组的后剂量在第1天的安慰剂和噻托溴铵(所有P <0.001)显着优于安慰剂(P <0.001)和Tiotropium(P <0.01),并与之相当Tiotropium在第12周和52周(表2.).
NVA237产生的支气管扩张在第1天和第12天和第52天的24-H期间,如患者的亚群(连续血螺烟计; n = 299)所见。FEV1AUC0-12 H.在第1天、第12周和第52周,NVA237显著(p<0.001)大于安慰剂,在第52周显著大于噻托溴铵(p<0.05),在第1天和第12周与噻托溴铵相当(表2.).FEV1AUC0-24 hNVA237患者在第12周和第52周显著大于安慰剂(p<0.001),在第52周显著大于噻托溴铵(p<0.05;表2.).连续肺活量测量还显示出FEV的显着更高的值1与安慰剂相比,在第1天和第12天和第52周和第52周和第52周的周期内(如图。4.).
NVA237集团的吸气能力明显高于相对安慰剂组(p < 0.001;除了第52周-20分钟的一次剂量前测量,p=0.053),在第1天、第12周和第52周的几乎所有评估时间点上,硫托溴铵组与硫托溴铵组相当(在线补充表S1)。在NVA237和噻托溴铵患者组中,谷期FVC也显著增加相对在第1天和第12,26和52天的安慰剂(P <0.001;在线补充表S2)。
呼吸困难
NVA237 50μgq.d。与安慰剂(1.32)相比,第26周TDI病灶评分显著改善(2.13),LSM治疗差异为0.81 (95% CI 0.299-1.320;p = 0.002)。这与噻托溴铵组的改善相当相对安慰剂(LSM治疗差异:0.94,95% CI 0.356-1.521;p = 0.002;表2.,在线补充图。S2A)。患者达到最低临床重要差异的百分比(MCID;≥1点改进)[10.在第26周的TDI评分中,NVA237明显高相对安慰剂(55.3.相对44.2%;Or 1.58, 95% ci 1.118-2.245;P =0.01)和噻托溴铵相对安慰剂(53.4相对44.2%;或1.54,CI 1.038-2.295;p = 0.032)(在线补充图S2B)。TDI焦点分数的LSM差异相对安慰剂在第12周和52周的NVA237也显着优于NVA237(分别为52周(P = 0.024和P = 0.038),并在第52周的噻托吡钠(P = 0.037;表2.).
健康状况
在接受NVA237和Tiotropium的患者中,第52周的SGRQ总分在第52期得到显着改善,具有LSM治疗差异相对安慰剂-3.32 (95% CI -5.287 - -1.346;p<0.001);P =0.014)表2.;在线补充图S3)。数量较高的患者成绩总分(≥4点)达到MCID [11.] nna237(54.3%)和噻托溴铵(59.4%)相对安慰剂(50.8%)。NVA237和Tiotropium的SGRQ总分中的LSM治疗差异相对安慰剂在第12周和第26周也很显著(表2.;在线补充图S3)。
病情恶化和抢救药物
NVA237 50μgq.d。与安慰剂相比,从第一次中度或重度发作的时间来看,显著降低了34%的发作风险(风险比(HR) 0.66, 95% CI 0.520-0.850;p = 0.001;52周内需要治疗的人数(NNT) 13.27) (如图。5.).NVA237的结果可与噻托溴铵相媲美,后者降低了39%的风险相对安慰剂(HR 0.61,95%CI 0.456-0.821; P = 0.001; NNT 10.04)。与安慰剂相比,在NVA237组中的中度或严重COPD加剧的速率下观察到降低34%(0.54相对每年0.80;率比0.66,95%CI 0.496-0.869;p = 0.003)。与安慰剂(速率比0.80,95%CI 0.586-1.105; P = 0.179)没有显着差异的效果没有显着差异
NVA237 50μgq.d。硫托溴铵18 μgq.d。(NVA237/安慰剂OR 0.61, 95% CI 0.434-0.870;p = 0.006;噻托溴铵/安慰剂OR 0.62, 95%可信区间0.413-0.930;p=0.021)和需要使用抗生素治疗的患者(NVA237/安慰剂OR 0.69, 95% CI 0.495-0.957;p = 0.026;噻托溴铵/安慰剂OR 0.65, 95%可信区间0.438-0.949;p = 0.026)。
接受NVA237和Tiotropium患者的患者使用救援药物的使用显着降低相对那些接受安慰剂的患者,组间治疗差异分别为每天0.37次(p=0.039)和每天0.63次(p=0.003)。表2.).
安全
不良事件的总体发生率在三个治疗组中相似(NVA237 76.6%,安慰剂76.5%,噻托溴酸74.2%;表3).报道最频繁的不良事件是COPD恶化,安慰剂组(43.3%)高于NVA237和噻托溴铵组(分别为36.4和33.7%)。抗毒理学副作用,如口干、便秘、尿潴留和尿路感染,在NVA237、安慰剂和噻托溴胺治疗组中发生率较低。
与Tiotropium和安慰剂组相比,NVA237组中的频率较低发生严重不良事件(表3).COPD加重是最常见的严重不良事件,安慰剂患者中有6%发生,而噻托溴铵患者中有4.9%发生,NVA237患者中有3.6%发生。与安慰剂组(4例患者(0.8%)相比,na237组房颤发生频率更高。相对0,分别为0);四名患者中的两名患者有一个共同存在的AF和第三名患者有心脏病史;没有任何AF事件被怀疑与研究药物有关。治疗组患者新发生或恶化的QTCF值(QT间隔)的百分比(QT间隔)较低(NVA237 4.4%,Tiotropium 5.3%和安慰剂6%)。
在治疗期间和30天随访期间报告了7例死亡;NVA237组3例(0.6%),安慰剂组和噻托溴铵组各2例(0.7%)。没有人被怀疑与研究药物有关。
讨论
Glow2研究的结果证明,每日一次NVA23750μg是患者治疗超过52周的COPD患者的有效和安全的喇嘛,并且与Tiotropium,目前的COPD治疗的金标准相当。低谷1在第1天和第12周(主要终点),26和52,NVA237显著优于相对安慰剂。在第26周时,NVA237也显著改善了呼吸困难(TDI病灶评分的平均治疗差异:0.81;p=0.002)、第52周时的健康状况(SGRQ总分的平均治疗差异:-3.32;p<0.001),降低了COPD中度至重度加重的风险(p=0.001)和抢救性药物的使用(p=0.039),相对安慰剂。NVA237耐受性良好,其安全性可与安慰剂和噻托溴铵相比较。
有证据表明,患者难以承接早晨活动;症状,特别是呼吸困难和活动限制,早上最具挑战性[12.].在GLOW2研究中,NVA237在第1天第一次剂量后提供了快速的支气管扩张;FEV1从5分钟到4小时,剂量显着更高相对第1天、第12周、第26周和第52周使用安慰剂(p<0.001)相对第1天和第26天的Tiotropium(P <0.05)。此外,NVA237产生的快速支气管扩张在第1天和第12,26和52天的24-H期间维持。效果的快速发作和24-h支气管扩张是重要的特征,这可能对该方面具有显着的积极影响COPD患者的早晨惯例和日常生活,可能有助于改善治疗的依从性。
GOLD指南认识到减轻症状在COPD治疗中的重要性,而症状严重程度的评估是COPD药物治疗的关键因素[2].exertional dyspnoea是COPD患者最令人痛苦的症状之一13.].肺恶性充气降低吸气量,这是中重度COPD患者呼吸困难和运动耐量相关的指标[13.].在GLOW3研究中,NVA237 50μg吸气量产生显著改善isotime(定义为最后的匹配时间点轻快的高频病人运动耐量试验这两个时间有一个测试结果)在第一天,这是通过研究期间持续3周(p < 0.001) (14.].这伴随着第1天的锻炼耐久性的直接和显着改善,这增加了研究期(P <0.001)。在目前的Glow2研究中,用NVA237看到的吸气能力的显着提高相对安慰剂(可与Tiotropium提供的改进相当相对(安慰剂)意味着恶性膨胀的减少更大,这可能有助于减少呼吸困难。此外,在第12、26和52周时,NVA237在呼吸困难方面的改善优于安慰剂,与噻托溴铵相当。与安慰剂相比,接受NVA237的患者抢救性药物使用量的减少也表明了更好的症状管理。这一总体改善反映在SGRQ总分上,NVA237显著低于噻托溴铵,相对第12周和第52周使用安慰剂。
COPD加重会降低患者的健康状况[15.,16.,并增加住院和死亡的风险[17.,18.]和治疗成本[19.].此外,据报道,病情加重的频率与肺功能下降的速度增加之间存在关联[20.,21.].因此,预防COPD加重和降低未来风险应该是COPD管理的一个考虑因素[2].在GLOW2研究中,NVA237降低了COPD患者中度至严重的COPD加剧的风险34%相对安慰剂。NNT可避免超过52周的慢性阻塞性肺病na237患者出现中度至重度加重相对安慰剂是13.27;与噻托溴铵的NNT相当相对安慰剂(10.04)。值得注意的是,在GLOW2研究中,大多数患者(> 63%)具有中度的COPD,只有少数群体(27%)的加剧历史。这使得在COPD恶化中看到的改善更为显着,因为它可能表明NVA237对加剧的有益效果可以跨越广泛的COPD人群,而不仅仅是严重的COPD患者或频繁恶劣的历史。应该指出的是,Glow2研究没有动力分析恶化的速度,并且通过募集频繁恶化的患者未富集研究人群。此外,与日食研究相比,GLOW2研究中患者的基线加剧历史较低,其中39%的患有温和COPD的患者和52%具有严重COPD的患者在过去一年中具有一种或多种恶化[22.],可能是由于用于在两项研究中定义恶化的不同标准;在GLOW2中,研究预先义的标准需要符合归类为恶化的事件,而Eclipse研究没有这样的标准。
NVA237 50 μg的安全性q.d。在目前的研究中观察到与NVA237的已知安全性相一致,并且与噻托溴铵的安全性曲线相当。抗毒蕈碱副作用,如口干,便秘,尿潴留和尿路感染,在所有治疗组中发生低频率。总体而言,NVA23750μgq.d。在52周的较长治疗期间,耐受性良好。
Tiotropium是目前可用于COPD的唯一一日喇嘛,是对GLOW2研究的适当控制,因为它提供了一定程度的验证,以便学习良好的支气管扩张剂。然而,技术困难使临床试验中的脱滴脱毒液:噻托溴铵是一种吸湿性粉末,其无法从商业胶囊(标有徽标)中除去用于重新包装到未标记的胶囊中。GLOW2研究的潜在限制是无法盲目的脱滴治疗,提高偏见的可能性与噻托溴铵的结果比较NVA237的结果。
在开放标签学习设计中,有可能在未结合的活性药物上患者可能报告更有利的结果,因为他们期望有益;以前的未粘性比较者的经验也可能影响他们对主观疗效终点的报告或不利影响。在Glow2研究中,与噻托吡钠的比较的开放标签性质可能会对患者报告的结果或救援药物使用的结果进行轻微影响。然而,GLOW2研究中的次要疗效目标的主要和大多数是基于血管终点,在NVA237和噻托溴治疗组中看到的可比结果,包括患者亚群中的连续肺活动量,这表现出可比的疗效NVA237和Tiotropium的曲线在第12周。肺活量测量被认为是气流限制的目标,标准化和可重复的衡量标准,并且不太可能受到偏见的影响。此外,在Glow2研究中获得的噻托溴铵的结果相对在肺功能改善方面,TDI和SGRQ评分与其他使用噻托溴铵的随机安慰剂对照试验的结果一致[23.- - - - - -30.].
可能指出的是,尽管在槽FEV中观察到的改善程度1用tiotropium.相对在最近的随机噻托溴铵试验中,安慰剂与噻托溴铵的改善效果相当[23.- - - - - -26.],它低于早期这些研究中观察到的改善[27.- - - - - -29.].一些可能的解释可能包括患者人群的基线人口统计学差异,由于从现有的各种短效和长效支气管扩张剂中获得的益处,而不是以往有限的可用选项,进入试验的患者的基线特征发生了变化,和选择性招募,由于伴随药物的影响,允许[31.].
NVA23750μg的结果q.d。相对Glow2研究中的安慰剂与Tiotropium那些相当,表明NVA23750μgq.d。有可能成为Tiotropium的有用替代品。
结论
GLOW2研究的结果显示,在超过52周的时间里,每天一次的NVA237 50 μg具有快速起效和持续24小时的疗效,且安全且耐受性良好。每日一次的NVA237的疗效与噻托溴铵相当,噻托溴铵是目前治疗COPD的金标准,可能是COPD患者的另一种LAMA选择。
致谢
作者由受雇于CircleScience (Macclesfield, UK)的专业医学作家S. Mudgal和M.J. Fedele (Novartis, East Hanover, NJ, USA)协助编写手稿。写作支持是由研究发起者资助的。
脚注
本文提供了补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
这项研究由诺华制药公司赞助。
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