文摘
我们进行了一项系统回顾和荟萃分析来评估证据的假定不恰当的结核病(TB)方案的风险是一个耐多药(MDR)一样。
MEDLINE、EMBASE及其他数据库搜索相关文章2011年1月。群组研究包括结核病患者接受治疗选择治疗方案和数据,药敏试验结果和基因分型的结果在治疗和失败或复发是抽象的文章。
四个研究被包含在系统回顾和两个包括在分析中。在这两个研究发展中耐多药结核病患者治疗失败的风险,用一个不恰当的治疗方案是增加27倍(相对危险度26.7,95%可信区间5.0 - -141.7)相比,个人接受合适的治疗方案。
本文提供了证据支持一般认为耐多药结核病的发展可能是由于治疗不足,给的药敏模式结核分枝杆菌细菌。应该注意的是,只有两个荟萃分析研究提供数据。的信息可以用来支持基于耐药性资料对病人进行适当的治疗。
多药耐药性结核病(TB)控制(仍然是一个威胁1]。人们普遍认为的发展以及耐多药耐药性(MDR)一样,是由不充分的治疗,即。方案的不足数量的药物杆菌敏感,一个剂量不足或给药频率,药品的质量不足,或坚持疗程不足。本文的目的是评估这一假说的证据。随着新的抗结核药物可用,重要的是评估最好的过程的介绍和使用结核病疗法处于初期阶段。如果假设成立,它将增加,加强引进新的结核病药物的证据,在结核病治疗方案,需要非常小心,以防止执行抵抗新的结核病药物的发展。
评估是否耐药发展不足时需要提供治疗研究提供信息:药敏测试开始前(DST)治疗,该治疗方案的每个人在这项研究中,DST的标本来自个人,治疗失败或复发,和基因分型信息的初始应变(之前收集治疗)和应变的出席失败或复发。
低收入和高流行地区的数据显示,病人可以新菌株感染的结核病治疗期间或之后成功治疗(2,3]。病人可能是一个耐药菌株感染以来,“收购”耐药性只能诊断如果再次感染的可能性排除在外。再次感染基因分型结果只能被排除在外的压力导致了最初的事件和存在于样品的应变在失败或复发。最常用的方法来收集信息的基因型是限制片段长度多态性(RFLP)分析(4]。范Embden等。(4)首次提出在1993年这个标准菌株标识方法。其他方法包括数量可变串联重复序列的输入(5]或spoligotyping [6]。
我们进行了一项系统回顾和荟萃分析根据Cochrane系统评价手册和系统评价和荟萃分析的首选报告项目(棱镜)声明7,8)评估的风险开发后的耐多药结核病使用不适当的结核治疗方案。
方法
搜索策略
识别的相关研究进行了文献检索MEDLINE和EMBASE 2011年1月的书目数据库。我们在国家指导中心的搜索指南,和国家临床卓越研究所(NICE)和苏格兰校际指南网络(信号)数据库。除了会议记录的摘要中寻求生命现象研究数据库。评论和指导方针是访问数据库中搜索。世界卫生组织(世卫组织)国际临床试验注册平台(ICTRP)评估正在进行试验,可能会提供相关数据。关键词搜索中使用的测定与临床荷兰Cochrane图书馆馆长的合作中心(阿姆斯特丹,荷兰),包括“肺结核”或“结核”或“分枝杆菌”和结核病治疗“处方”或“治疗方案”或“联合治疗”或“治疗策略/回想”或“药物供应”或“标准/标准治疗方案”或“Inappropiate使用、合理使用、合理使用,不合理的使用,滥用”和耐药性“药物或治疗多”或“广泛的或广泛”或“药物和抗阻力或”。我们排除了案例报告。搜索策略是手工补充参考确定文章列表和搜索相关的评论文章。
选择的研究和质量评估
我们最初计划包括群组研究调查的使用不恰当的结核病治疗耐药性的发展作为一个风险因素。然而,没有一个队列研究,发现在搜索,调查使用不恰当的结核病治疗耐药性发展的一个风险因素。因此,我们扩大了我们的选择和入选标准队列研究,提供治疗耐药性non-MDR-TB病人和测量和孤立的基因型结核分枝杆菌杆菌治疗开始之前,和耐药基因型在失败和/或复发性结核病例。只有研究会议,包括结核病患者要么定义“明确的”(9),或会议“可能”,“可能”或“明确的”病例定义为欧洲委员会公布的2008年(10)被包括在内。文章发表在荷兰语,英语,法语,德语,意大利语,葡萄牙语,西班牙语或瑞典都包括在内。
综述了研究确定的搜索策略基于标题和抽象的一个研究员的资格(M.J. van der Werf)。如果它不能评估确定是否有理由排除记录记录一直第二选择的步骤。记录的完整手稿基于标题/文摘是评估一个调查员(M.J. van der Werf)。两个步骤,10%的随机样本被第二个调查员评估(M.W. Langendam),相比之下,第一个审稿人的评估。不一致的评估进行了讨论和分歧通过共识来解决。一个完整的双重选择计划如果10%的随机样本评估显示相关的矛盾。
数据提取
一位评论家(M.J. van der Werf)提取所有相关的数据项包括研究使用数据提取的形式。第二个审稿人(M.W. Langendam)独立提取的主要结果包括研究和检查其他提取结果的子样品的文章。结果不一致讨论取得共识。个人的偏见的风险研究是由两个独立评论家使用Newcastle-Ottawa评估量表(NOS) [11]。
数据分析和合成的结果
临床和研究方法论上均匀,荟萃分析是使用审查执行管理软件5.0版本(哥本哈根,北欧Cochrane中心,Cochrane协作,2008)。其他研究结果总结定性。如果结果是失踪的研究(如。由于文化的污染或因为样品没有收集)试图推断丢失的信息从这篇文章中提供的信息或联系作者。
分析,适当的治疗方案被定义为结核病患者不同的耐药模式。世界卫生组织结核病治疗指南是一个源定义所需的数量和类型的有效药物初始治疗阶段和延续阶段(表1)[9,12]。治疗方案被认为是适当的,如果病人疾病由于pansusceptible应变和方案包含异烟肼和利福平的另外两种药物在强化阶段,阶段和异烟肼和利福平的延续。如果病人疾病引起的应变monoresistant异烟肼密集阶段需要抑制异烟肼和利福平的另外两种药物。延续阶段包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇。non-MDR-TB,患者容易受到利福平需要一个疗程至少有三种药物的菌株敏感阶段和non-MDR-TB和利福平耐药性患者需要一个方案,其中包括至少四种药物的应变敏感。所有其他的方案被认为是不合适的。
耐多药结核病的定义,获得耐多药结核病复发,复发和再感染提供了表2(9,13]。在这项研究中,获得耐多药结核病被定义为例的初始应变容易至少异烟肼和利福平,当时耐多药结核病的失败或复发和基因型模式相同的初始应变的时候第一次诊断。
证据的质量评估使用建议的分级评估、开发和评估(年级)的方法(14]。
结果
研究选择
701条记录确认的MEDLINE和EMBASE搜索,81人保持完整的手稿的评价。这些记录,两项研究满足合格标准(15,16]。图1显示为什么记录被评估的基础上标题/文摘和全文。三个相关的评论被确定在MEDLINE和EMBASE搜索(17- - - - - -19]。
国家指导中心的,不错,符号,和生活数据库没有提供有关聚合的证据。WHO ICTRP不包括正在进行试验,可能会提供相关数据。这次旅行系统评审数据库提供了212和220年指南搜索词“肺结核”和“治疗”。两个额外的系统评价被认为是相关(20.,21]。检查提供的参考名单确定的评论(五个可能相关的主要研究22- - - - - -26]。没有研究可以作为链接是不可能的个人信息DST和基因分型治疗或治疗方案没有充分详细地提到。
纳入研究的特征的描述
所有四个包括研究群组研究(表3和4)。其中包括233 - 2901年结核病患者的治疗一直跟踪直到年底确定故障情况下(15,27),或在治疗后随访> 1.5 3年识别结核病复发的情况下(16,28]。
包括研究没有提供足够的剂量和给药频率的详细信息,药品的质量,或者坚持方案评估这些因素的关联与耐多药结核病的发展。
年代onnenberg等。(28包括肺结核患者结核的一集,证明了文化。问uy等。(16)包括新的痰检阳性结核病患者(两个痰涂片抗酸的杆菌或一个积极的涂片和符合结核病胸片发现异常)。C牛等。(27]包括痰检阳性肺结核病人(至少一个痰样本阅读> 10杆菌/ 100字段在痰涂片直接镜检)。米atthys等。(15)包括病人诊断为结核病痰涂片和培养。所有包括患者实现的定义一个明确的结核病情况下根据世界卫生组织的定义9)和欧盟委员会(European Commission)的定义10]。
偏见的风险评估
表5礼物的结果偏差的风险评估的四个研究使用明星模板。为选择打入了四颗星的三个研究所有包括普通人群的样本(16,27,28]。然而,所有这三个研究被认为是真正代表的平均人口获得耐多药结核病的风险。第四研究选择组,囚犯与结核病人承认转诊监狱医院,因此,认为不能代表一般人群(15]。在所有四个研究,未曝光的队列(那些收到一个适当的结核病疗法)是来自同一社区暴露人群,所以最小偏差的风险未曝光的选择。此外,所有四个研究测量接触(接收一个不恰当的结核病疗法)有足够的质量。我们只选择研究进行DST治疗之前所以利息(mdr - tb)的结果并没有出席的开始研究。没有包括的四个研究评估接受适当的治疗也存在个体差异和不恰当的治疗,所以评估可比性的暴露和未曝光的群组没有执行。
如前所述在方法部分,包括研究设计调查的使用不恰当的结核病治疗耐药性的危险因素。因此,评估的结果没有影响,因为作者没有单独看暴露组和未曝光的结核病患者。我们认为足够的后续治疗直到最后确定失败病例和至少1年的随访复发情况下的识别。在所有四个研究结果的随访是足够长的时间发生。
总之,学习质量是中度到高。两项研究提供数据获得耐多药结核病在故障情况下(15,27]。一项研究提供数据获得耐多药结核病复发情况下(28),问uy等。(16)提供信息获得耐多药结核病在失败和复发情况。
荟萃分析
研究中所有的结核病患者问uy等。(16)接受了不适当的治疗,延续阶段由异烟肼、乙胺丁醇和异烟肼和利福平(表6)。问uy等。(16]表明,获得耐多药结核病的风险是1.5%失败病例和0.4%的复发情况,修正后缺少文化的结果。年代的研究onnenberg等。(28)结核病病人适当的方案和病人不恰当的结核病疗法。然而,这项研究没有任何事件;即。没有与耐多药结核病患者复发与一个完全相同的基因型应变模式的初始应变的诊断。这两项研究没有暴露和未暴露的个人和事件,他们不能被包括在这四个研究的荟萃分析,因此只有两个被用于分析(15,27]。
我们使用一个固定后果模型研究的荟萃分析由于数量少。病人一个不恰当的治疗方案增加了27倍患耐多药结核病的风险(相对危险度26.7,95%可信区间5.0 - -141.7)(图2)。两个病人尚不清楚他们是否获得了耐多药结核病或他们是否感染耐多药菌株。其中一个病人是一个耐多药结核病病人复发(27),另一个被诊断出患有耐多药结核病在失败15]。主要分析我们包含了这两种情况的再次感染病例和他们不算作事件。包括这两种情况下获得耐多药结核病例荟萃分析的结果稍微降低风险率(相对危险度17.7,95%可信区间4.1 - -77.6)。
使用方法与低质量证据我们开始我们年级包括观察性研究。没有必要降低证据质量由于研究的局限性,不精确,模棱两可或不一致。由于本文主要从研究收集的信息,没有评估我们觉得我们的研究问题发表偏倚的风险很低,所以下调发表偏倚也不被认为是必要的。在荟萃分析的影响很大(RR 26.7),因此,我们认为,证据的质量应该升级了一个级别,从“低”到“温和”。没有合理的混杂因素会改变效果确认。同样,没有剂量反应梯度。的总体质量证据等级评估的方法,因此,温和。这意味着我们适度自信的效应估计,这真正的影响是可能接近的估计效果,但有可能是大大不同的。
讨论
综述我们确定了四个研究提供信息后评估患耐多药结核病的风险使用结核病疗法适合病人,考虑的耐药模式结核分枝杆菌压力。只有两个研究可用于分析。这两个研究表明,患耐多药结核病的风险增加转录病毒药物治疗的患者是规定一个不恰当的治疗方案。这个发现支持一般认为不足的治疗是一个风险因素对耐药结核病和耐多药结核病的发展。
我们选择只包括高质量的研究在我们的审查。耐药性的研究提供的信息在初始和反复发作,结核菌株的基因分型结果信息集和个人信息结核病治疗方案。我们确实遇到研究获得性耐药基因分型结果,不适用排除再次感染(29日,30.]。一项研究包含在我们的审查提供信息的耐多药结核病比例在失败或复发的情况下真正获得,而不是再次感染。本研究通过Matthys等。(15]表明,超过60%(14)的新的耐多药结核病在故障情况下可能归因于再次感染。这项研究是在监狱医院开展西伯利亚中部(俄罗斯)结核病和耐多药结核病的传播被认为是高,因此再次感染的几率也很高的耐多药结核菌株。回顾再次感染或复发不关注耐多药结核病表明复发由于再次感染的比例介于0%和100%之间(13]。这些结果本身不显示;然而,连同信息包括的研究表明一个未知的“获得”的情况下耐多药结核病比例在研究基因分型结果执行将再次感染。因此,至关重要的基因信息来评估是否新的耐多药结核病是真正收购或将再次感染。
有几个方面需要考虑当解释DNA指纹分析结果:1)插入序列模式的变化由于重组事件,2)异质性的指纹模式在一个特定的区域,和3)混合感染。虽然是6110年指纹的模式结核分枝杆菌隔离有高度的稳定性,已确定插入序列模式的变化,特别是当获得隔离增加之间的时间间隔31日,32]。因此,两个菌株可能错误地认为是不同的。这提供了一个获得耐药性的菌株数量的低估。
地区在指纹模式[异质性较低33,34),病人有较高的机会成为一个感染相同的压力。如果再次感染引起的应变是抗结核病药物这个错误可能导致患者获得性耐药的结论。同时,与低数量的菌株IS6110(或更少)5份副本不能分化之间;歧视的水平很低,应变和低拷贝数失败或复发可能错误地认定为相同的应变。这将高估获得耐多药结核病患者的百分比。Spoligotyping这样的RFLP低拷贝菌株可用于进一步的区分在相同的菌株,low-copy RFLP模式(35]。
获得耐多药结核病的程度可以高估了如果有异质性低循环结核分枝杆菌菌株。一项研究[36),基于相同的患者人群,用C语言描述牛等。(27),发现了一个高度的应变病人人口多样性。具体地说,152年(40%)隔离在集群大小从2 - 21隔离;即。60%的菌株是“独特的”。鉴于应变水平的多样性是相对较高的,我们相信病人定义为拥有获得耐多药结核病的风险实际上是一个完全相同的应变,已经感染耐多药结核病,很小。信息提供的菌株没有异质性Matthys等。(15]。在1999年的早期研究37),从相同的设置atthys等。(15)特征和高度的应变均匀性,评估RFLP,是观察。作者得出结论,有持续的几株在监狱内的传播。本研究进行了8年之前研究Matthys等。(15)和传输在监狱可能已经改变了由于在监狱结核病控制活动。然而,我们不能排除这种可能性,某些情况下被识别与获得耐多药结核病是由于再次感染耐多药菌株相同的RFLP图案。如果是这种情况开发了耐多药结核病的相对风险将会降低。
直到最近,混合感染的证据在一个主机在一个单一的时间点是很少观察到,这可能反映出DNA指纹图谱方法的不敏感(38]。更敏感的方法表明,结核病患者的高发病率往往有不同的设置结核分枝杆菌菌株在同一痰标本(39,40]。混合感染患者可能因此错误地诊断为获得性耐药(41]。新的基因分型方法已经变得可用增加应变(pcr的歧视性的权力42),包括全基因组类型结核分枝杆菌(43]。使用这些方法来学习获得性耐药可能解决前面所讨论的一些挑战。
进一步考虑,评估收购耐药性,DST的结果进行解释时必须特别谨慎。一轮由超国家结核病参考实验室能力验证表明,DST的利福平提出困难正确地识别电阻在这些顶级实验室(44]。同时,乙胺丁醇和链霉素是贫穷的结果。研究包括在我们的审查使用世卫组织建议的DST的方法。两项研究都DST测试由一个超国家的参考实验室(15,27),和一个发送一个随机样本进行质量保证一个超国家的参考实验室(16];没有观察到的不调和异烟肼和利福平。研究在南非所有的测试执行的柳叶刀实验室在约翰内斯堡(28]。
队列研究的限制评估获得性耐药的发生率,包括患者队列可能会死。死亡的原因可能是收购耐多药结核病,因此治疗情况。很难收集样本中死去的病人评估耐药性的收购意味着这些案件通常会错过在获得性耐药的队列研究,从而导致获得性耐药的发生率的低估。
只有质量抗结核药物将确保病人得到所需的方案和所需的剂量。内容和结核病药物的稳定性已报告是不合格的(45,46)和接受劣药的病人可能产生耐药性即使规定适当的方案。使用的药物的研究atthys等。(15)外采购俄罗斯和证书,保证他们的质量。其他的包括研究没有提供有关药物的质量信息。
坚持治疗不足也可以是一种不恰当的治疗,从而获得耐多药结核病的危险因素。此外,完整的坚持治疗是必要的,以确保病人治愈。坚持治疗并不是用作标准综述为适当的治疗和获得耐多药结核病的风险;然而,所有包括研究提到坚持治疗是如何支持。所有显示提供了直接观察治疗。问uyet al。,(15)米atthyset al。,(16)和年代onnenberg等。(28所有提供治疗进行直接观察。在这项研究中,C牛等。(27)患者住院期间治疗的强化阶段(暴露)和接收剂量在延续阶段,表面上的管理由当地卫生保健工作者进行直接观察。
关于证据的适用性,证据是基于最好的质量研究。然而,只有两项研究可以包括在分析中。如果出现更多的研究回顾和荟萃分析可以被更新。
结论
本文提供了证据,一般认为耐多药结核病的发展可能是由于治疗是不够的,给的药敏模式结核分枝杆菌压力。的信息可以用来提倡适当治疗的患者的需要,基于耐药性资料。几个群组研究提供信息之前治疗方案和药物耐药性概要治疗失败或复发,或在失败或复发的基因信息。监控获得性耐药的发展我们建议,给予足够的资源可用,结核病治疗队列研究或监测系统测量的耐药性和基因型信息状况开始治疗前和失败或复发。这将使未来更大规模的研究来评估由于不恰当的治疗耐药性的风险。
确认
我们承认的帮助欧洲疾病预防和控制中心(ECDC)的员工。我们还要感谢r . Spijker荷兰Cochrane中心的临床图书管理员,协助我们开发的搜索策略。我们感谢提供额外的数据通过h·考克斯(无国界医生组织,开普敦,南非)。
脚注
本系列之前的文章:没有。1:Langendam MW, van der Werf MJ, Huitric E,等。流行不适当的肺结核治疗方案:系统回顾。欧元和J2012;39:1012 - 1020。2号:van der Werf MJ, Langendam兆瓦,Huitric E,等。知识的卫生工作者的结核病治疗处方:系统回顾。欧元和J2012;39:1248 - 1255。
支持声明
这个手稿的研究报告ECDC直接财务支持的服务合同(出版参考:橙汁/ 2010/07/12-PROC / 2010/034)。
感兴趣的语句
没有宣布。
这篇文章是修改后的2016年4月来纠正错误的许可证信息。
- 收到了2011年7月22日。
- 接受2011年9月21日。
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