摘要
迄今为止,对慢性阻塞性肺疾病(COPD)了解的调查一直指向导致该疾病的机制的研究。我们相信,了解为什么~ 80%的吸烟者逃避COPD,以及这种逃避是如何实现的,可能是一项富有成效的努力,可以促进对疾病发展的认识。由于吸烟者发生的炎症浸润似乎是导致COPD肺破坏的关键因素,了解炎症可能被抑制的方式及其后果应该是重要的。我们在这里回顾了一些炎症控制的机制:通过翻译后调节,通过防止树突细胞完全激活的机制和通过调节t细胞。M2肺泡巨噬细胞表型和新描述的骨髓来源抑制细胞的潜在作用被提及。我们还指出,逃避吸烟是有代价的,因为健康的吸烟者可能在一定程度上受到免疫抑制,无法预防癌症的发展,这肯定不如免疫力增强的严重COPD患者。也许,对COPD逃避机制的了解可以显著增加对导致该疾病的因素的理解。
很明显,吸烟者有患慢性阻塞性肺病(COPD)的风险,在某些情况下,还可能是严重的COPD。许多理论被提出来解释疾病的机制和发展;然而,很少有人关注为什么以及如何大多数吸烟者没有发展或“逃避”慢性阻塞性肺病,或只发展为轻微疾病。也许我们应该改变研究慢性阻塞性肺病发展机制的策略,开始更多地关注硬币的另一面:是什么机制允许大多数吸烟者逃避慢性阻塞性肺病,这种逃避是否需要付出代价?
从这个角度来看,我们研究了限制或抑制炎症的基本过程所涉及的机制,这是COPD发病机制的一个基本特征。这些机制是必不可少的,以避免组织损伤,并允许启动修复过程。也许,如果我们能理解逃避的机制,我们就能更容易理解为什么一些吸烟者会发展成慢性阻塞性肺病。
我们最近提出,由吸烟引发的先天性炎症引发的不受控制的适应性免疫炎症,演变为破坏肺的自身免疫反应,在一些吸烟者中引起COPD,特别是严重的COPD [1].由于适应性免疫反应和自身免疫不仅可以帮助我们了解疾病的发展机制,而且还可以帮助我们了解疾病的逃避机制,因此,首先研究导致COPD发展的适应性免疫反应和自身免疫的积累将是有用的。
上皮损伤引起的最初的先天性炎症和长期暴露于烟雾中是疾病最终发展的关键因素,除非这种炎症反应得到控制和/或最小化。炎症很重要,因为它损伤肺组织,释放或产生自身抗原,有可能触发涉及CD8+和CD4+ t细胞和b细胞的适应性免疫反应,如果控制不当,随着时间的推移,将诱发作为COPD基础的病理性肺异常[1].
为什么这么多吸烟者逃避慢性阻塞性肺病?
如果炎症是COPD发展的关键,如果针对肺部自身抗原的适应性免疫反应驱动在吸烟者中发现的持续炎症反应,那么我们的讨论就有了一个起点,也可能是对逃避现象的理解。对自身抗原的适应性免疫反应的发展,以及自身免疫的最终发展,将取决于对抗原的耐受性水平:当耐受性高时,不会产生适应性炎症;当无耐受时,就会产生充分的适应性免疫反应和自身免疫。然而,对抗原,尤其是自身抗原的耐受性并不是全有或全无的现象[2].不同程度的耐受性可以存在,对抗原挑战给予不同程度的炎症反应,因此,不同程度的疾病严重程度。对自身抗原或修饰的自身抗原不同程度的耐受失败可以解释肺对香烟暴露的不同反应,吸烟者肺中t细胞数量的变化,1 s内用力呼气量(FEV)的范围大1),因此,发现了t细胞数量与吸烟者报告的疾病程度之间的相关性[3.,4].
如何确定容忍水平?
通过消除自我反应性t细胞和产生“天然”CD4+调节性t细胞(treg),中枢胸腺耐受是免疫调节和免疫耐受的首要和基本机制[5].然而,外围公差系统的备份是必不可少的。目前人们一致认为,以树突状细胞(DC)为主要类型的专业抗原呈递细胞参与了免疫和外周耐受诱导的启动[6].树突状细胞存在于与环境直接接触的组织中,其作用是收集潜在的抗原并呈递给t细胞,以便针对这些抗原产生适应性免疫炎症。DC在抗原呈递时激活t细胞的能力主要取决于DC所在的微环境中的炎症水平,在我们的病例中是肺。当很少或没有炎症时,未成熟或半成熟的DC可能会迁移到局部淋巴组织,在那里从组织转换中呈现抗原。然而,由于缺乏炎症刺激,dc不会表达t细胞刺激所必需的共刺激分子和细胞因子。在这种情况下,由未成熟DCs呈现的t细胞的自我抗原识别将诱导t细胞无能或/和treg。缺乏能的t细胞将无法增殖和产生白介素(IL)-2,而treg的存在将控制可能激活的t细胞的有效性,从而有助于维持耐受性[6,7].
相反,当肺部发炎时,局部dc募集、激活和成熟的必要因素将与抗原提呈时t细胞激活所需的共刺激分子和细胞因子一起提供。在这种情况下,t细胞会进行克隆扩增,并迁移到b细胞区域,以协助产生抗体,或迁移到炎症活跃的组织。由于这些原因,DC的协调迁移和成熟被认为是导致耐受(当环境中缺乏炎症将阻止DC成熟时)或免疫(当强烈的炎症环境将有利于DC成熟时)的关键过程,后者使DC负责免疫反应的最终结果[6,7].
从这些论点可以明显看出,控制吸烟在肺中诱导的初始先天性炎症反应,可能是避免或建立可导致COPD的适应性免疫反应的必要步骤。有充分证据表明,健康吸烟者的肺部炎症较轻[3.,4]而暴露在烟雾中没有出现肺气肿的小鼠也没有肺部炎症[8].可能是吸烟引起的先天性炎症被积极抑制,导致对COPD的耐受和逃避。
如何抑制炎症?
尽管炎症是多细胞生物先天免疫反应中必不可少的防御和修复成分,但它也可能成为一把双刃剑,因为过度炎症会加剧组织损伤,并产生潜在的抗原[7].尽管已经描述了许多调节不同炎症因子的机制,如IL-1受体拮抗剂调节IL-1β的作用,以及toll样受体和NOD(核寡聚结构域)样受体的负调控[9,10],可能所有这些机制都是由新描述的机制控制的,这些机制可以调节大多数趋化因子、细胞因子、蛋白酶和其他参与炎症起始和维持的因素[11].为了限制过度炎症的不良影响,许多触发转录和蛋白质翻译的刺激,导致炎症反应,同时触发编码蛋白质的mRNA转录,通过复杂的细胞内信号传递程序,积极解决炎症。此外,由于转录停止后很长一段时间,转录的mrna可以继续合成促炎蛋白,理想情况下,需要一个系统来调节这些蛋白的产生,当它们不需要时。这些系统已被描述,并包含在各种转录后控制机制中,转录后调节,在大多数情况下,通过促进mRNA衰变和/或抑制蛋白质翻译,调节参与免疫介导炎症的许多蛋白质的表达[11].通过这种方式,转录后抑制蛋白表达可以积极促进炎症的消退,以防止意外的组织损伤。
研究发现,多种趋化因子及其受体通过抑制蛋白质翻译而下调,而细胞因子和其他炎症因子,如IL-1β、肿瘤坏死因子、干扰素-γ、IL-2和IL-6等,则通过加速mRNA衰变来控制[11].同样受转录后调节机制间接控制的还有在炎症起始(如前列腺素和白三烯)和消退(如脂素、保护素和化解素)中起重要作用的脂质介质[11].
总之,炎症的自然消退似乎主要由以下三种不同类型的过程驱动[12].
1)去除初始刺激,这是至关重要的。许多持续的慢性炎症可能主要是由冒犯性因子的持续存在和/或自身免疫引起的。持续使用香烟就是一个很好的例子!
2)参与吸引新的炎症细胞到病变的促炎介质减少,炎症持续存在,即。通过促进mRNA衰变和/或抑制蛋白质翻译的转录后调节。
3)去除炎症细胞和细胞碎片,使最终修复发生,例如,低氧素、resolvins和protectins刺激的肺泡巨噬细胞将清除多形核中性粒细胞(PMNs)和结构细胞凋亡小体,诱导强烈的抗炎反应,促进转化生长因子-β抗炎功能的激活。肺泡巨噬细胞对凋亡细胞的识别和反应缺陷可使凋亡碎片产生抗原,促进慢性炎症甚至自身免疫,如系统性红斑狼疮[12,13].这些机制中的一些或全部应该对许多吸烟者起作用,可能是逃避COPD的80%;由于这些吸烟者肺部的炎症反应似乎得到了控制,与患有严重COPD的吸烟者相比,他们的炎症程度非常小[3.,4].
当炎症刺激持续时,如吸烟者(见第1点),现有机制仍有可能无法控制先天性炎症反应,或仅能部分控制,从而导致严重程度不同的慢性炎症。其结果是,持续但不同程度的组织破坏、抗原的产生以及不同程度的适应性免疫炎症和COPD严重程度的dc刺激将随之而来。慢性炎症对吸烟者可能有三种不良影响:进行性组织破坏,这将引发修复和纤维化;肺癌的发展;以及自身免疫的发展,所有这些对一些吸烟者来说都是现实。然而,旨在抑制或至少试图抑制慢性炎症,特别是适应性免疫炎症的机制也是可用的,并可能调节疾病的进展。最广为人知的控制适应性免疫炎症进展的机制是由CD4+ CD25+ FoxP3+ treg介导的[14,15].treg缺乏可损害免疫系统对自身抗原的耐受性,并导致自身免疫性疾病[15].treg在COPD中的行为是有趣的,似乎随所研究人群的肺部位和严重程度而变化[16].长期吸烟会增加肺内Treg的数量,但不会造成气流阻塞[17].因此,与不吸烟者的肺相比,肺功能正常或轻度功能异常的吸烟者的肺(FEV170%预测)在支气管肺泡灌洗液中有较多treg [17]和在肺淋巴滤泡中,但不在肺实质中[18].在其他研究中,发现患有慢性阻塞性肺病和肺气肿的吸烟者的肺中treg和FoxP3 mRNA的含量低于健康吸烟者的肺,而健康吸烟者的treg含量高于非吸烟者[19,20.].此外,COPD吸烟者大气道中FoxP3+ t细胞上调,而小气道中FoxP3+ t细胞下调,这是COPD病理累及的主要部位,与气流限制有关[21].这表明,在肺功能正常或轻度COPD的吸烟者中,treg可以通过控制免疫反应,防止严重疾病的发展。Tregs的失败或缺失可能导致不受控制的适应性免疫反应,并导致严重的肺损伤和COPD。
另一种具有免疫调节特性的t细胞群是CD8+ γδ t细胞,在肺功能正常的吸烟者中增加,但在患有COPD的吸烟者中没有增加[22].这些发现指向了慢性阻塞性肺病吸烟者的免疫调节受损,以及肺功能正常的吸烟者的有效控制。
在这一点上,值得关注的是最近描述的具有免疫调节功能的其他类型的细胞,即。肺泡巨噬细胞和骨髓源性抑制细胞(MDSCs)的M2表型,这可能在COPD中有潜在作用,可能是未来在吸烟者中研究的目标。
吸烟者的肺泡巨噬细胞似乎失去了它们的促炎特征,显示出吞噬活性、炎症介质的产生和一氧化氮的产生的减少,等。[23].这可能反映了最近描述的在大多数(但不是所有)COPD吸烟者中,经典的M1促炎表型向具有抗炎、促纤维化修复特性的M2表型倾斜[24,25].这种向M2表型的倾斜可能是另一个倾向于抑制炎症过程的因素,甚至在一些吸烟者中倾向于恶性肿瘤的发展。
MDSCs [26]是一组最先在动物模型和晚期癌症患者中描述的细胞,最近甚至在早期癌症患者中也发现了[27,28],通过抑制对恶性细胞的保护性免疫反应,可能会促进肿瘤的进展和转移[26].然而,有强有力的证据表明,这些细胞也增加,并在细菌和寄生虫感染、急性和慢性炎症、自身免疫、创伤性应激、手术败血症和移植的免疫反应中发挥调节作用[29- - - - - -31].考虑到MDSCs可能也存在于慢性炎症疾病如COPD,我们调查并发现,在一小组受试者中,患有COPD的吸烟者的循环MDSCs数量高于对照组(未发表的观察结果)。尽管这些结果具有潜在的意义,但它们只是初步的,绝对值得进一步研究。
因此,可以想象,为了调节吸烟者的疾病进展,所描述的控制炎症反应的不同步骤的不同机制可能会导致某种程度的免疫抑制,这可能会产生不良后果。
吸烟者免疫抑制吗?
目前还没有流行病学研究来调查吸烟者与非吸烟者的免疫状态,这可能是因为由于没有明确和简单的测试方法,对免疫准备或免疫抑制水平的评估不容易进行调查。然而,在小鼠和人类身上进行的大量研究表明,吸烟者的许多免疫功能普遍受到抑制[32,33].这些作用包括抑制pmn、自然杀伤细胞和巨噬细胞的效应功能[34- - - - - -37],它们吞噬细菌和凋亡细胞的能力以及感知病原体相关分子模式的能力都有所下降[38,39].此外,肺泡巨噬细胞显示M1效应子功能向m2型免疫反应倾斜,具有抗炎特征和可能的肿瘤促进作用[24].t细胞在t细胞有丝分裂原作用下的增殖减少和细胞毒性t细胞杀伤的抑制也有文献记载[40,41].有趣的是,人类吸烟者的血清免疫球蛋白水平显著降低,这可能解释了在流感流行期间吸烟是发病的一个重要混杂原因[32].为了支持这些观察结果,长期暴露在香烟烟雾中的小鼠更容易感染流感病毒[32].此外,由于长期暴露在香烟烟雾中,对各种抗原的抗体反应会显著降低[33].
目前还不清楚所有这些对免疫系统的影响是由香烟烟雾中发现的大量化合物(尼古丁是一种众所周知的免疫抑制剂)直接导致的,还是像我们之前描述的那样,免疫系统在持续的炎症挑战下试图自我调节。很可能,这两种影响都可以解释为什么抑制了吸烟者身上所描述的免疫反应的不同成分,这些成分应该是可变的,即。对没有疾病或轻度疾病的吸烟者有效,但对严重的慢性阻塞性肺病完全无效,在严重的慢性阻塞性肺病中,一种绚丽的适应性免疫反应驱动肺部破坏。
逃避慢性阻塞性肺病的代价是什么?
吸烟、慢性阻塞性肺病和肺癌之间的关系已得到充分证明[42],而且有研究显示,气流阻塞患者的癌症发病率高于非阻塞吸烟者[43].长期接触香烟引发的几个因素会促进吸烟者癌症的发展,例如暴露在香烟烟雾中产生的上皮细胞损伤和坏死,已知这些细胞会释放高流动性群蛋白B1等因子,促进炎症,但也会促进组织修复[44,45并可能促进恶性肿瘤的发展。有趣的是,显性癌基因在动物体内诱导癌症需要存在组织损伤和随后的再生[46].
抵御癌症发展的基本防御措施是免疫系统的活动,免疫系统与新生肿瘤相遇可导致癌症的消除。免疫抑制移植患者中癌症发病率的增加,证明了免疫系统在控制癌症发展中的重要性[47,48].此外,一项人群研究也显示了增强免疫力的有益作用,在该研究中,具有高或中等程度自然细胞毒性的受试者比淋巴细胞具有低程度细胞毒性的受试者患癌症的风险显著降低[49].
免疫系统对肺癌和慢性阻塞性肺病发展的贡献是支持Hemminkiet al。[50].这些作者检查了自身免疫性疾病与COPD和癌症的相关性,以确定因自身免疫性疾病住院的患者患COPD和癌症的风险。他们的研究结果表明,大量自身免疫性疾病(29例中有18例)与COPD有关,但只有少数与癌症有关。此外,发展为COPD的自身免疫性疾病患者明显缺乏过度肺癌,这表明明确的自身免疫可能有助于COPD的发展,但也有助于抑制恶性肿瘤。
综上所述,通过抑制免疫系统来逃避严重慢性阻塞性肺病发展的吸烟者比患有严重慢性阻塞性肺病的吸烟者肺癌发病率更高,这并不令人惊讶,后者具有良好的适应性免疫反应,可能还存在自身免疫。尽管高免疫力会导致严重COPD的发展,但它也有助于预防这些患者的癌症发展。相反的情况可能发生在“逃避者”身上,他们会发展成不那么严重的COPD,但可能必须付出代价,即肺癌和其他部位癌症发展的可能性更高。我们最近的研究表明,患有重度COPD的吸烟者肺癌发病率低于患有轻度COPD的吸烟者,这支持了这一假设[51].
总之,开始思考为什么吸烟者会逃避COPD,而不是为什么他们会患上COPD,可能是值得的。肺部对香烟烟雾的炎症反应似乎是COPD发展的关键;因此,那些逃避或患有较轻COPD的吸烟者炎症减轻也就不足为奇了。炎症是必要的,但可能是有害的;因此,在所有类型的炎症情况下,及时抑制炎症是一种必不可少的保护机制,这似乎也适用于逃避COPD的吸烟者。阻断的失败将导致慢性适应性免疫炎症,并可能导致自身免疫,如严重COPD的情况。然而,抑制炎症可使吸烟者相对免疫抑制,这可能带来不良后果。吸烟者COPD的抑制机制失效了吗?他们为什么会失败?更好地理解这一过程可以提高我们对吸烟者免疫介导炎症反应的认识,从而提高COPD发展的机制。
脚注
权益声明书
M. Saetta的利益声明可在www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年8月8日。
- 接受2011年10月4日。
- ©2012人队