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肺部肺泡蛋白症(PAP)是一种稀有肺病,其特征在于肺泡空间内表面活性剂材料的过度积累[1].患有自身免疫蛋白(APAP)的患者在血清中具有高水平的粒细胞 - 巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)自身抗体(GM-AB)以及支气管肺泡灌洗液(BALF)[2].GM-AB中和肺中GM-CSF的生物活性[3.],损害肺泡巨噬细胞的末端分化和巨噬细胞介导的肺表面活性剂清除[4].
基于病因学,许多医生进行了外源性GM-CSF补充的临床试验,反应率从40 - 62%不等[5- - - - - -9].之前,我们报道了3例接受初步GM-CSF吸入治疗的患者,氧合改善,BALF中GM-Ab浓度降低[7].B在现场等.[8[还报道,在通过皮下注射的GM-CSF的APAP成功治疗期间降低了GM-AB的血清滴度。但是,我们最近的第二阶段II试验涉及35名患者的GM-CSF吸入,揭示了整个治疗过程中GM-AB的血清水平保持不变,这表明GM-CSF吸入治疗不会影响GM-AB的产生[9].因此,外源性GM-CSF给药对血清中GM-Ab水平的影响仍有争议。这种差异可能是由于给药途径和/或GM-CSF的剂量不同造成的。雾化GM-CSF到达下呼吸道,可能直接刺激未成熟的肺泡巨噬细胞,促进终末分化,提高积聚的表面活性剂和GM-Ab的局部清除,但不影响全身GM-Ab的产生。
为了测试这一假设,我们使用通过参与试验研究的患者通过可选的评估程序获得的保存BALF进行了回顾性研究(n = 1)[7, II期早期试验(n=6) [9[多期一期II试验(n = 12)[9GM-CSF吸入疗法。重要的是,每个病人接受支气管肺泡灌洗过程在同一支气管右侧中部叶的同一运营商同一研究所的1周内开始的,结束后,gm - csf吸入疗法期间根据统一标准程序协议前面描述的(9].Balf被送往Niigata University医院(日本Niigata),并进行集中分析。作为中位肺泡 - 动脉氧气张力差(PA-A,O213毫米汞柱)的改进,我们将参与者分成两组,高反应者与改善> 13毫米汞柱(n = 10)和低反应者与改善< 13毫米汞柱(n = 9),以评估治疗反应之间的关系和gm - csf水平变化或GM-Ab血清和BALF中。两组患者在咳嗽、呼吸困难等症状、人口统计学数据、肺功能测试等方面均无显著差异PA-A,O2或balf恢复利率。
为了确定在吸入处理过程中GM-CSF的化学计量,我们测量了总GM-CSF的浓度(即。自身抗体结合+游离GM-CSF)在BALF中,根据前面描述的方法[10.]为了排除GM-CSF吸入可能增加肺中内在GM-CSF的生产可能增加的可能性。GM-CSF的总GM-CSF在高响应者中吸入治疗期间没有改变(无花果。1A).因此,GM-CSF吸入与肺中GM-CSF的增加无关。值得注意的是,低响应者的BALF往往含有高水平的GM-CSF,可能导致驻留在肺泡空间中的GM-AB-GM-CSF复合物,因为> 99%的血清GM-CSF与GM-AB结合[10.].GM-Ab-GM-CSF复合物可能通过Fc受体进入肺泡巨噬细胞,而在aPAP中Fc受体显著减少[11.,因此,该建筑群的清理工作被认为受到了严重损害。
与我们的II期研究一致[9],ELISA测量的血清GM-AB水平[7]在高应答者和低应答者治疗期间均无变化(无花果。1B.).然而,BALF中的浓度在高响应者中显着降低,但在GM-CSF治疗后不低响应者(无花果。1C).低响应者的浓度倾向于高响应者,但这并不统计学意义。重要的是,GM-AB至GM-CSF在GM-CSF吸入之前和后GM-CSF的平均摩尔比为2.6×104和4.9×104分别表明大多数GM-AB能够在肺中结合GM-CSF。
使用GM-CSF依赖性细胞系TF-1估计对GM-CSF的血清中和能力进行估计[10.]在两组治疗期间没有改变(无花果。1D).然而,在高应答者获得的BALF中,容量降低,而在低应答者获得的BALF中,容量没有降低(无花果。1E).治疗期间BALF中和能力的下降可能是由于BALF GM-Ab浓度的下降,因为这两个参数在治疗前后显著相关(表格1).然而,肺中的GM-Ab被认为依赖于循环的GM-Ab,因为BALF中GM-Ab的浓度和中和能力与治疗前后血清中的这些参数密切相关(表格1).BALF治疗前后GM-Ab水平与BALF总免疫球蛋白G水平的比值呈正相关(r=0.708, p=0.0021),且在GM-CSF吸入治疗时显著降低(p<0.02)。加之治疗期间血清GM-Ab水平稳定,高应答者BALF中GM-Ab水平的降低可能是由于肺中终末分化巨噬细胞的局部清除能力恢复所致。
由于GM-CSF吸入给药与皮下给药在给药剂量和给药途径上有所不同,因此两种治疗方法的疗效机制可能有所不同。本研究表明,BALF中GM-CSF的量远远小于GM-Ab的量,因此,吸入GM-CSF与GM-Ab结合不太可能直接导致ELISA检测GM-Ab浓度的降低。由于aPAP肺病变典型呈斑片状分布,如高分辨率ct磨玻璃影的地理分布模式所示,吸入GM-CSF可首先到达肺部轻度受累的肺区域,改善这些部位的肺泡巨噬细胞功能障碍。功能改善的肺泡巨噬细胞可能有助于清除积聚的表面活性剂,减少扩散屏障、分流部分和/或通气灌注失配。相反,皮下注射GM-CSF可与GM-Ab结合,只有一小部分可直接到达肺部。大多数可能以GM-Ab免疫复合物的形式到达淋巴结或骨髓,这可能与免疫调节有关,包括抑制自身抗体的产生。
总之,我们证实,GM-CSF吸入与改良肺部的BALF中的GM-AB减少有关,这可能是由于清理的恢复,并且GM-CSF吸入可能不会影响自身抗体生产。我们认为本研究中提出的数据提高了我们对有效的GM-CSF吸入治疗机制的理解,并可为我们提供重要信息,以确定治疗方案。
致谢
作者感谢参与本研究的调查员和患者,C.Kaneko和H. Kanazawa有助于数据管理,M. Nakao和Y.Nakagawa进行肺泡巨噬细胞分析,为她的帮助进行准备稿件(来自生物科学医学研究中心,Niigata大学医院医院,Niigata,日本)。
脚注
支持声明
本工作得到了日本教育部,卫生部,日本福利部的赠款(H14-Trans-014至K.Nakata,H21-Nanchi-IPPAN-161至Yi),赠款- 援助科学研究(B 18406031至Y.Onoue,C 22590852类别C 22590852至R. Tazawa)以及日本的国家医院组织(A类网络)。
感兴趣的语句
没有宣布。
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