在图案识别受体(PRRS)中,已经显示出高级糖糖末端产物(RAGE)的受体结合许多损伤相关的分子模式(潮湿,也称为Alarmins)。由于感染性和非传染性创伤引起的组织损伤,湿度损伤,其中坏死细胞丧失膜完整性,导致它们的细胞内含量泄漏到周围空间中。此外,活化的免疫细胞和胁迫结构细胞(例如那些在氧化应激[1)能积极分泌alarmins。高迁移率组盒1 (HMGB1)是一种调节转录的核蛋白,是典型的DAMP。尿酸、DNA、热休克蛋白(HSPs)和钙结合S100蛋白的成员也具有DAMPs的功能[2].最终,Alarmins通过以下促进组织修复来恢复稳态:刺激细胞增殖和迁移;从干细胞室募集祖细胞;并施加促血管生成效应[3.].通过募集和激活先天免疫系统的PRR表达细胞,包括树突细胞,潮湿也促进适应性免疫[2那3.].实际上,危险信号可能是塑造免疫系统的进化力[4.].
愤怒是属于免疫球蛋白超家族的跨膜多配体受体[5.].RAGE结合多种配体,包括HMGB1、S100A8/9和S100A12(钙粒蛋白)、晚期糖基化终末产物(AGEs)和血清淀粉样蛋白A (SAA)。RAGE在肺中高度表达,被认为具有体内平衡功能[6.].事实上,RAGE被认为是肺泡I型(ATI)上皮细胞的标记物,通过介导与富含胶原的表面(如基板)的粘附,它似乎决定了ATI上皮细胞的扁平和扩散形态,这对确保有效的肺泡气体交换非常重要[7.].RAGE可能在肺组织组织中发挥关键作用,因为RAGE表达下调或缺失导致纤维化加剧[8.]及肺成纤维细胞和肺泡上皮细胞的增殖和迁移[9.].这与具有特发性肺纤维化的受试者的肺部观察到的粪便表达的减少[8.那9.]并且在非球体细胞肺癌中[10].有趣的是,多态性蒸机,编码愤怒的基因已经与增加的气流阻塞(1 s中强制呼气量(FEV)有关。1近期基因组协会研究中的/强制生命能力[11].
在呼吸医学领域,人们对危险信号的兴趣日益增长,新出现的临床证据表明DAMPs可能是慢性炎症的重要驱动因素。最近,有报道称吸烟者和慢性阻塞性肺疾病(COPD)吸烟者气道中HMGB1和RAGE表达增加[12].支气管肺泡灌洗液液体水平的HMGB1也升高并与炎症的标志物正面相关(例如白细胞介素(IL)-1β)和对肺功能负面的。已发表类似的发现对于哮喘:血浆中已发现HMGB1水平显着增加,并且诱导哮喘症痰,浓度与疾病严重程度正呈相关,肺功能负面相关(例如FEV1) [13那14].有趣的是,HMGB1在两种疾病中也与中性粒细胞的百分比相关,表明它是中性粒细胞招募的重要趋化因子[15].其他DAMPs可能在应激或损伤部位释放:COPD患者血清中各种HSPs水平升高[16],哮喘患者血浆和诱导痰中HSP70水平升高,与肺功能呈负相关,与中性粒细胞计数呈正相关[14].此外,已发现循环的SAA水平在COPD中升高[17].这些数据表明,肺和全身一个或多个DAMPs水平可能是有用的中性粒细胞炎症和呼吸功能的生物标志物。
年龄也可能涉及COPD,如COPD患者气道的增加表达式所表达[18].临床前和临床数据表明,哮喘和COPD气道易受氧化应激的影响[19那20.].AGEs是不可逆的加合物,在高血糖和促氧化环境中以加速的速度形成,并可以通过RAGE激活细胞内信号,众所周知,RAGE会产生活性氧(ROS),从而加剧氧化应激[21].最近,HMGB1也被证明可以从巨噬细胞诱导ROS释放,也许也通过RAGE [22].
RAGE激活已知会导致持续的细胞激活状态,这是由于RAGE配体在组织中的长时间存在,以及一个调节RAGE表达的正反馈环路[23].因此,其配体的抗激活,包括潮湿,可能会使气道炎症增强和扩增。此外,HMGB1可以将不同的分子结合并将其呈现给特异性受体,例如脂多糖[24],IL-1β[12DNA [25,从而增强效果。
炎症过程可以通过释放可溶性愤怒(SRAGE)的形式被捕,其可以通过膜结合受体的蛋白水解裂解或通过RNA转录物的替代剪接来产生[26那27].所提出的SRAGE的作用包括用作诱饵受体的用作与配体结合的膜结合症竞争,并且最近,在细胞表面处与膜结合的愤怒相关联,导致细胞内信号传导的阻碍[28]已被证明需要受体寡聚化[29].COPD患者血浆中sRAGE水平降低,与肺功能下降相关,表明sRAGE对呼吸功能具有保护作用[17].而且,与稳定的疾病相比,加剧期间血管率较低。在活性的免疫细胞或应激细胞中可能上调SRAGE表达,以便中断自我延迟的愤怒表达/活化环,这是一种可能在疾病中不堪重负的机制。目前尚不清楚遗传变化吗?蒸机可以解释这种不平衡或是否由其他因素(如炎症)驱动。
在哮喘中,肥大细胞本地化在气道平滑肌(ASM)中[30.],他们可能有助于ASM的变化(例如增加收缩力和质量)。肥大细胞已被证明在AGEs作用下会脱粒[21]和S100A12 [31.].钙颗粒蛋白在粒细胞中含量丰富,在炎症部位分泌[32.].在钙颗粒中,S100A8/A9复合物被认为是严重类固醇难治性哮喘中慢性气道炎症和气道重塑的基础[33.].可以假设DAMPs/AGEs诱导肥大细胞释放介质,有助于改变哮喘中观察到的ASM生理[34.].有趣的是,肝素含有肥大细胞颗粒并在损伤部位释放,是HMGB1的内源性拮抗剂[35.,也可以作为这个潮湿天气的另一个关闭信号。
系统性sRAGE曾被提出作为COPD气流阻塞严重程度的生物标志物[17].在这一期的欧洲呼吸杂志,S.ukkar.等。[36.]现在显示了哮喘和COPD患者气道中性粒细胞和肺sRAGE之间的强相关性,而HMGB1水平在所有受试者中是相似的。这项研究表明RAGE在气道疾病中起作用,并提示使用sRAGE作为预后工具可以扩展到预测中性粒细胞性哮喘和COPD。需要强调该研究与其他研究之间的不一致,因为其他研究最近报告了非中性粒细胞性哮喘与健康对照之间的sRAGE差异以及健康与疾病之间的HMGB1水平的差异,但这些明显的差异可能反映了不同的人群和抽样[13那14].支气管灌洗中性粒细胞是气道sRAGE的唯一独立预测因子,这一发现为理解中性粒细胞性气道炎症的发病机制提供了新的思路。有趣的是,作者还报告了与非中性粒细胞性哮喘/COPD相比,中性粒细胞性哮喘/COPD中sRAGE降解增加的证据。这些差异背后的机制还需要进一步的研究,但有可能的是蒸机涉及基因,表明该途径部分可以是中性粒细胞气道疾病的因果。或者,RAGE / SRAGE平衡的失调可能是气道环境异常具有上调的气道炎症,病原体持续性和损伤的后果。
在疯狂中,莎士比亚的李尔王“怒火中烧”。在哮喘和慢性阻塞性肺病中,由于环境和宿主防御之间复杂的相互作用,会出现一场炎症风暴。我们还没有充分认识到这些相互作用的复杂性,但进一步了解RAGE和DAMPs在哮喘和COPD中的作用将帮助我们更明智地对我们的患者表型和开始个性化治疗的方式。
脚注
感兴趣的语句
C.E.布赖特林的利益声明可在www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
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