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首先,我们感谢编辑欧洲呼吸杂志(收获),感谢您给我们机会回复j·斯威格瑞斯和d·费尔克劳的来信。我们还要感谢J. Swigris和D. Fairclough阅读了我们的论文1兴趣并向编辑发送了一封通讯信收获。我们非常鼓励我们知道我们的论文受到兴趣。
正如J. Swigris和D. FairChough指出,就像有羽毛一样2在过去,临床试验数据的分析,尤其是纵向数据的分析,可以受到处理缺失数据的方法的影响。确实,处理缺失值没有完美的方法,并且在选择方法时,我们总是对具有挑战性的问题感到恼火。我们希望与信件中的建议同意混合模型方法应用于纵向数据的分析。我们还了解到前进的最后观察(LOCF)不一定是最好的方法,并且是有问题的方法,因为假设在辍学时观察的假设将保持在相同的水平与最后的观测时间,所需的情况下在没有偏见的估计中,非常严格,并且可能低估缺失数据的真正变异性并膨胀1型错误3.。
我们在本研究中采用LOCF方法的主要原因是我们在之前的研究中采用了相同的方法。其他原因如下:LOCF被广泛接受,其原理或程序相对简单,由于分析是使用每个患者最后一次观察的测量结果,我们可能会在很多情况下解释LOCF分析的结果,如果有偏差的话,考虑方向。我们拟采用LOCF法进行初步分析;然而,为了保证,我们也计划基于肺活量(VC)变化的重复测量进行可用的案例分析(或观察值分析),如我们的手册讨论部分所述。由于篇幅有限,我们仅给出了结论:“混合模型方法使用重复测量VC变化而不进行LOCF imputation作为敏感性分析,也显示了显著或边缘显著的处理效果,支持LOCF分析。”
在这里,我们将展示基于混合模型的分析结果。顺便说一下,所有的分析都在完整的分析集中进行,两边的显著性水平设置为0.1。在混合模型中,我们以VC的变化作为响应,指定治疗、时间(来访)和通过来访相互治疗作为固定效应,患者作为随机效应。协方差结构采用一阶自回归(AR(1))。结果显示在表1那2和3.。表2.结果显示,高剂量和低剂量吡非尼酮的效果显著优于安慰剂组(高剂量组和安慰剂组、低剂量组和安慰剂组的p值分别为0.0494和0.0461)。表3还显示出高剂量的pirfenidone(p值为0.1062和0.0435的略微且分别为0.1062和0.0435,分别为高剂量和安慰剂和低剂量和安慰剂组)。使用RAW VC数据作为响应的混合模型方法,还显示了使用VC的变化获得的类似结果(参见在线补充材料中的表E1 A,B和C)。此外,我们尝试使用除AR(1)之外的协方差结构进行分析VC的重复措施,例如复合方差分量或异质一阶归因(ARH(1))并获得类似的结果。
然后,我们检查了退出前轨迹的影响,退出原因是中断研究和最后一次访问,这是由J. Swigris和D. Fairclough要求的。起初,表2.在我们的论文中1被修改为包括患者的最后一次访问(或辍学时间)。通过停止研究,治疗药物和最后一次访问的原因分类的每种细胞中的患者的数量在线补充材料中显示表E2。VC的过渡局部通过停止研究的原因和最后一次访问的方法如图E1(在线补充材料)和图1, 分别。
从过渡地点发现原因,IE。图E1,各层中没有明显的向上或向下的轨迹。作为参考,VC各治疗组的平均值和终止研究的原因的过渡图见在线补充附录中的图A-F和表A-F。在每个治疗组中似乎没有特定的趋势。对于最后一次来访≤16周和>40周的退出患者,过渡情况似乎不同。即前者的均值在第16周下降,后者的均值在第48周上升。但仔细检查发现,这些患者VC的减少和增加取决于VC的观察次数。确实,对于最后一次来访≤16周和>为40周的患者,观察次数分别在第16周和第48周减少(表4.)。结果,这被认为是基于洛克夫和基于混合模型分析的结果之间的差异不大的原因之一。
如果本文中描述的检查结果,我们将很高兴有助于以任何方式表明Pirfenidone的疗效。在这项研究的过程中,很少有患者辍学;在这些研究中,缺失数据的处理起着重要作用。我们再次感谢收获编辑和J. Swigris和D. FairClough,用于对缺失数据的问题进行关注。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.www.qdcxjkg.com.
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