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股四头肌功能障碍在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中被广泛认识,并与运动能力受损和死亡率增加有关1.在功能上,QuadRiceps的特征在于,与肌纤维萎缩和朝向更多糖浆肌肉纤维(类型1-2)的开关相关,血管纤维萎缩和耐久性降低,疲劳性和耐久性降低。COPD中Quadriceps功能障碍的潜在分子机制并不熟悉。
肌生长抑制素是转化生长因子-β家族的成员,是肌肉质量的有效负调控因子,这在自然发生的动物和人类基因突变以及遗传小鼠模型中得到了证实2.因此,肌生成抑制素可能是以肌肉萎缩为特征的疾病(包括慢性阻塞性肺病)中肌肉质量的候选调节剂。
关于肌肉生长抑制素在慢性阻塞性肺病中的作用的数据很少,但最近的一项横断面研究显示肌肉生长抑制素在慢性阻塞性肺病中的作用增加了3倍股外侧肌与健康对照组相比,有明显股四头肌无力的慢性阻塞性肺疾病患者肌肉生长抑制素mRNA转录本3..然而,四头肌肌肉生长抑制素表达与肌肉功能特征之间的关系尚不清楚。我们假设在COPD中肌肉生长抑制素表达与股四头肌力量和运动能力负相关。
18名COPD患者从皇家布朗普顿医院(伦敦,英国)的诊所登记。排除标准包括过去4周内病情加重,同时存在心脏、肾或肝衰竭,或全身性炎症或代谢紊乱。通过广告招募了16名年龄匹配的健康对照组。所有参与者均给予书面知情同意,方案由当地研究伦理委员会批准。
以下是对研究参与者的测量:肺功能测试;无脂肪质量指数,由生物电阻抗计算并归一化到身高的平方;股四头肌的肌力,通过测量同侧主用手的仰卧等距最大自愿收缩(MVC)进行评估,并校正体重指数(MVC/BMI);股四头肌耐力,非自愿评估通过重复磁刺激股神经,如最近所述4;6分钟步行距离(6MWD),按照美国胸科协会(ATS)的指导方针进行30米水平的课程5;健康状况,使用圣乔治呼吸问卷进行评估;以及每天12小时的身体活动,使用三轴加速度计(Dynaport活动监测器)(McRoberts BV, The Hague, The Netherlands)进行测量−1计算平均运动时间(Loc)。根据这一临界值的预后意义,四头肌无力被定义为MVC/BMI <1.21,股四头肌耐力定义为股四头肌力量下降到基线的80%所花费的时间(T80)。4.
经皮穿刺活检股外侧肌采用Bergstrom技术在局部麻醉下进行。提取RNA,生成第一链cDNA。采用SYBR®Green quantitative Kit (Sigma Aldrich, Poole, UK)和引物对(2 pmol·μL)进行10 μL实时定量PCR,对每个cDNA样本进行肌肉生长抑制素基因和内参基因人类RPLPO(大核糖体蛋白)的实时定量分析−1).肌生成抑制素mRNA水平与人RPLPO正常。进一步的细节和引物序列在在线补充材料中。
用Spearman秩相关法比较肌生长抑制素mRNA水平与临床变量之间的关系。采用Mann-Whitney试验比较患者与对照组、股四头肌无力与力量保持组之间的肌生长抑制素mRNA水平。采用GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA)进行统计分析。显著性设置为双尾p值<0.05。
基线特征总结在表1.在研究参与者中,18名COPD患者中有10人,16名对照组中有3人有股四头肌无力。与力量保持者相比,股四头肌无力者的肌生成抑制素mRNA表达显著升高(中位数为0.0012)与0.0006非盟;p < 0.005)。
在COPD患者中,肌肉生长抑制素mRNA转录本与股四头肌强度之间存在显著的负相关(r = -0.50, 95% CI -0.79 -0.02, p = 0.04),在COPD患者和健康对照者中存在显著的负相关(r = -0.46, 95% CI -0.70 -0.13, p = 0.006)。此外,在COPD患者中,肌生成抑制素表达与T80 (r = - 0.53, 95% CI -0.81 - -0.05, p = 0.03)、6MWD (r = -0.62, 95% CI -0.85 - -0.21, p<0.01)和Loc (r = -0.54, 95% CI -0.82 - -0.04, p = 0.03)呈显著负相关(r = - 0.53, 95% CI -0.81 - -0.05, p = 0.03) (图1).
本研究量化了COPD患者和年龄匹配的健康对照组中四头肌肌生长抑制素mRNA的表达。这是一项新发现,在COPD患者中,股四头肌肌生长抑制素mRNA表达与股四头肌力量和其他临床相关生理指标(包括6MWD、日常体力活动和股四头肌耐力)呈负相关。通过直接寻找肌肉肌肉生长抑制素表达和临床相关生理结果测量之间的重要关系,我们的数据补充了现有的COPD四头肌活检研究,这些研究的重点要么仅仅是分子方面,或者临床生理学和分子测量之间的关系尚未被报道。
一些肌肉质量明显增加的牛品种已被证明具有肌肉生成抑制素基因的自然突变6.小鼠肌肉生长抑制素基因的敲除会导致肌肉质量的急剧增加2.导致COPD骨骼肌功能障碍的推定因素包括运动不畅和皮质类固醇。在正常小鼠中,导致肌肉萎缩的固定诱导肌肉肌生成抑制素表达显著可逆上升7与野生型小鼠相比,没有肌肉生长抑制素的小鼠似乎对糖皮质激素诱导的肌肉萎缩有保护作用8.
尽管肌生成抑制素似乎是一种生物学上可信的肌肉质量候选调节因子,但对慢性阻塞性肺病的研究很少。植物et al。3.发现与对照组相比,非常虚弱的COPD患者的四头肌中肌生成抑制素转录本的表达显著增加。刘易斯et al。9与安慰剂相比,COPD患者在有或无睾酮或仅睾酮的肺康复后,肌肉生长抑制素mRNA转录本有“适度下降的趋势”。这没有达到统计学意义,但相对较小的样本量增加了II型错误的可能性。最近,Troosterset al。10结果显示,与常规治疗相比,在住院期间完成7天阻力训练的COPD患者中,四头肌肌肉生长抑制素mRNA显著降低。
我们推测肌肉生长抑制素是特定患者肌肉萎缩的驱动因素。这一概念得到了图1.在股四头肌力量保持、6分钟步行或每日运动时间不变的患者中,肌生成抑制素mRNA未见上调。然而,肌肉生长抑制素的表达在一些但不是所有的股四头肌力量、运动能力或日常体力活动较低的患者中可见。需要进一步的工作来阐明COPD中肌生成抑制素的上游和下游信号通路,包括肌生成抑制素蛋白水平的量化。
虽然我们的横断面研究显示了一种关联,而不是因果关系,但之前的研究至少表明,这在生物学上是合理的。这提出了肌生成抑制素作为治疗靶点的有趣可能性。至少有一种肌生成抑制素抗体在人体中被发现是安全的,尽管它在增加肌肉萎缩症患者的肌肉尺寸方面被证明只是部分有效11.
总之,我们的研究已经证明了股四头肌肌肉生长抑制素表达与强度之间的负相关,提示肌肉生长抑制素在COPD患者骨骼肌表型中可能的生物学作用。为了阐明肌肉生长抑制素在COPD骨骼肌功能障碍中的作用,还需要进一步的工作,包括纵向研究和相关信号通路的更深入的调查。
致谢
w .直流。Man是国家健康研究所(NIHR)的临床科学家。S. a . Natanek是Wellcome Trust临床研究员。该项目是在英国皇家布朗普顿和哈里菲尔德国民保健制度基金会信托和伦敦帝国理工学院的英国国家卫生研究院晚期肺病生物医学研究组进行的;m.i.b olkey部分由生物医学研究小组资助。在本出版物中表达的观点是作者的观点,不一定是NHS、国家卫生研究所或卫生部的观点。
脚注
这篇文章有补充材料可从www.www.qdcxjkg.com
支持声明
w .直流。Man是国家健康研究所(NIHR)的临床科学家。S. a . Natanek是Wellcome Trust临床研究员。该项目是在英国皇家布朗普顿和哈里菲尔德国民保健制度基金会信托和伦敦帝国理工学院的英国国家卫生研究院晚期肺病生物医学研究组进行的;m.i.b olkey部分由生物医学研究小组资助。在本出版物中表达的观点是作者的观点,不一定是NHS、国家卫生研究所或卫生部的观点。
兴趣表
肯普和波尔基的兴趣声明可以在www.erj.esrjournals.com/misc/statements.dtl
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