抽象的
我们旨在研究对细菌感染的生物标志物的胸腔流体浓度是否,即在骨髓细胞(STREM-1),ProCalcitonin(PCT),脂多糖结合蛋白(LBP)和C反应蛋白(CRP)上表达的触发受体可能会识别传染性积液和鉴别复杂(CPPE)和简单的粉末折叠(UPPES)。
308名不同原因胸腔积液患者的胸腔积液标本被用来测量这四种生物标志物。接收机工作特性分析确定了新试验的准确性。
与其他病因组相比,CPPE组胸膜液中CRP、sTREM-1和LBP水平显著升高。c反应蛋白(CRP)、sTREM-1、PCT和LBP的曲线下面积分别为0.87、0.86、0.57和0.87。关于非化脓性CPPE的鉴别相对UPPE,多变量分析发现胸膜流体葡萄糖≤60mg·dl-1那枸杞多糖≥17 μg·mL-1CRP≥80 mg·L-1是最好的参数。单独而言,在标记CPPE时,没有一个新的生物标志物具有比pH、葡萄糖或乳酸脱氢酶更好的性能特征。
总之,CRP升高,和的sTREM LBP的胸水水平确定患者的感染性积液,特别是那些与CPPE。PCT具有用于胸腔积液的鉴别诊断没有价值。
快速和准确的诊断仍然是怀疑胸膜感染患者的主要临床挑战。由于临床数据可能难以捉摸,胸膜液中生物标志物的测量可能为估计感染概率提供可靠的工具1.此外,寻找Parapneuxinon术(PPES)预后不良的生物标志物对于更好的识别胸腔空间引流是强制性的患者至关重要2.
一般来说,C反应蛋白(CRP)被认为是检测炎症状态的首选生物标志物,无论是否由感染触发。较新的循环标志物,如髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM-1)、降钙素原(PCT)和脂多糖结合蛋白(LBP),似乎在炎症宿主对微生物感染的反应中起着关键作用3.那4..因此,我们假设当在胸膜液中测量时,它们可能有助于诊断或排除感染性积液以及识别复杂的肺炎旁积液(CPPEs)。
本研究的目的是测量胸腔积液不同原因的患者的CRP,STREM,PCT和LBP的胸腔流体浓度,并探讨其在预测传染病学和鉴别PPE的亚组之间的用途。
方法
研究人群
自1994年以来,我们已经前瞻性地维持了在阿南亚·维兰诺瓦大学医院(Lleida,Spain)的诊断胸腔饱和度的所有患者身上的数据库,以及处理并储存在-80°C的胸膜胸部含有液体样本。诊断胸腔海饱的指示是存在不确定源性临床显着的胸腔积液。在住院期间提交超过一个胸腔周边的患者中,只考虑了第一次水龙头的结果。立即分析胸腔液的样品进行常规生物化学毒弹(例如pH、葡萄糖和乳酸脱氢酶(LDH)),而上清液在4小时内冷冻 h收集,直到研究结束时测量生物标记物。
对于本研究中,收集的2004至2008年308个胸水样品随机选择的生物标志物测定。;,非化脓性CPPE(68名患者)漏出(40例),恶性胸腔积液(40例),结核性胸膜炎(50名患者),不复杂parapneumonics(60例UPPE):根据胸腔积液的原因患者分为七组,脓胸(30例)和杂项渗出物(20例)。在恶性积液原发性肿瘤为肺癌(14例),乳腺癌(8例),未知原发(6例),淋巴瘤(4例),卵巢(3例),胃肠道(3例)和间皮瘤(2例)。其中杂分泌物,有五个创伤后,三特发性,三周后冠状动脉搭桥手术,二心包炎,二肺栓塞,二腹腔脓肿,一个胰腺炎,腹腔后一个手术,一个系统性红斑狼疮。
当地的伦理委员会(Arnau德维拉诺瓦大学医院,西班牙Lleida)批准了这项研究,所有患者知情同意的标本保存为今后的研究分析。
诊断标准
如果在胸膜液或活检标本的细胞学检查中发现恶性细胞,则将胸腔积液归类为恶性。如果Löwenstein胸膜液培养、痰液或胸膜活检标本阳性(26例),胸膜活检标本显示胸膜壁层肉芽肿(5例)或具有高腺苷脱氨酶水平(>40 U·L)的渗出性淋巴细胞积液,则诊断为结核性胸膜炎-1)抗结核治疗后清除(19名患者)。渗出液为继发于心力衰竭(30例)、肝硬化(6例)、肾病综合征(2例)或肺不张(2例)的渗出液。PPE指的是与细菌性肺炎相关的疾病,分为三组:UPPE(仅用抗生素治疗缓解)、非感染性CPPE(需要进行侵入性手术,如胸腔造口术治疗)和脓胸(脓进入胸膜腔)。胸腔积液的其他原因由公认的临床标准确定。
生物标志物的测量
对储存的胸膜液标本的无细胞上清进行CRP、sTREM、PCT和LBP四种炎症标志物检测。所有的样本都是随机进行的,并由在研究结束时对患者的临床诊断不知情的技术人员进行测试。
采用颗粒增强免疫浊度法(CRPLX, Tina-quant;Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)用于罗氏自动化临床化学分析仪。采用夹心ELISA法测定胸膜液中sTREM-1浓度。R&D Systems Europe, Abingdon, UK), PCT通过双位点免疫光度分析(Liaison Brahms PCT;DiaSorin, Saluggia,意大利)和LBP的固相酶标化学发光免疫测定(Immulite 2000 LBP;西门子,洛杉矶,CA,美国),根据制造商的说明。sTREM-1的样品分两份检测。
数据分析
连续数据作为中位数(四分位数)呈现。与Kruskal-Wallis测试和DUNN的多重比较进行了组之间的比较事后测试连续变量,并与卡方检验事后分类变量的调整残差分析。构建受试者操作特征(ROC)曲线,以说明CRP、sTREM-1、PCT和LBP的各种临界点的预测价值。选择敏感性和特异性总和最大的点作为阈值。我们比较了四种胸膜液炎性生物标志物在区分感染性(细菌性和分枝杆菌性)方面的表现相对非缺陷的湿度,结核病相对恶性肿瘤,PPE相对非PPE和CPPE相对uppe。测试效能度量包括敏感性,特异性和似然比。为了调整混凝剂,向后条件逐步逻辑回归模型估计每种生物标志物的同时撞击,以及其他生化流体发现在预测非常规CPPE的预测中。使用双尾测试,在P <0.05处设定了显着性水平。使用统计软件包(SPSS版本13.0; SPSS Inc,Chicago,IL,USA)进行分析数据。
结果
辨别不排出的潮流感染性
最佳歧视的四种生物标志物的阈值,这些阈值在传染病(PPE和结核病)和非排感的潮流之间如下:CRP≥20mg·l-1,sTREM-1≥80 pg·mL-1,PCT≥0.25ng·ml-1和LPB≥7. μg·mL-1(表2⇓).虽然PCT没有歧视性质(下曲线(AUC)0.57区域)的sTREM-1(AUC 0.86),CRP和LBP(两者的AUC 0.87),表现出良好的能力,从非感染性状态分开感染。然而,对于这些三种生物标志物的重叠95%置信区间的值指示没有单独一个可以被识别为优于其他。
鉴别结核与恶性积液
用于区分结核性和恶性胸腔积液的每种胸腔积液生物标记物的AUC(用上述分界点计算)如表所示 3.⇓.在对比PCT(AUC 0.52),这是没有用的,CRP,的sTREM-1和LPB最好的AUC该均值相似(所有的AUC> 0.80)。
区分个人防护用品与其他病因
在discriminating PPE from the other aetiologies, the respective AUCs generated from the use of CRP, sTREM-1, PCT and LBP were 0.83, 0.79, 0.63 and 0.80 (table 4⇓).因此,PCT缺乏PPE标志物的功效。
鉴别非常规CPPE的uppe
桌子 5.⇓显示了四种生物标志物在最佳分界点上鉴别UPPE和非脓性CPPE的诊断准确性。将它们与pH、葡萄糖和LDH在文献中推荐的临界值进行比较。除PCT (AUC 0.59)外,所有参数在组间的鉴别上都很好(AUC ~ 0.80)。然而,由于AUC和似然比的95%置信发生率值的重叠,无法选择一种明显对非化脓性CPPE具有最高鉴别属性的优良检测。
当表5中列出的所有变量⇑被进入多变量逐步逻辑回归模型,最佳区分uPPE的非特异性CPPE的参数如下:葡萄糖(调整后的似然比(LR)+ 5.2,95%CI 2.1-8;调整后的LR-0.10,95%CI 0.02-0.44),LBP(调整后的LR + 4.6,95%CI 2.1-7.1;调整后的LR-0.14,95%CI 0.04-0.44)和CRP(调节的LR + 3.4,95%CI 1.4-6.1;调整后的LR-0.22,95%CI 0.07-0.69)。该模型的AUC为0.88(95%CI 0.82-0.94)。
讨论
已经鉴定了许多细菌感染的生化标记,但它们在胸腔液中测量的有效性仍不清楚。我们在大量系列患者中的研究结果提供了一些这些生物标志物的价值和准确性的数据(IE。CRP、sTREM和LBP)检测以诊断感染性积液,特别是来自CPPE。
c反应蛋白
CRP是一种从肝脏释放的急性相反应物,是医院实验室内的常见诊断测试,用于筛查或监测感染和非缺陷炎症疾病。已经在胸膜液中研究了CRP水平,并且已被发现比其他类型的渗出或经过轮顾性积液更高5.-7..我们发现胸膜液CRP水平>80 mg·L-1认为存在PPE (LR+ 7.4),而CRP水平<20 mg·L-1是对抗感染性胸腔积液的有力指标,无论是细菌性还是分枝杆菌性(LR-0.22)。事实上,许多研究支持使用CRP作为结核性胸膜炎的诊断辅助手段;胸膜CRP水平低(<30 mg·L-1)使这一诊断不太可能,而在患者更加指示恶性肿瘤与渗出液8.-10.此外,我们的发现补充稀缺以前的文献上CRP的应用识别CPPE11那12.该生物标志物作为多变量分析中的非常规CPPE的独立预测因子,尽管其调节的LR +低于葡萄糖和LBP的LR +。
可溶性髓样细胞表达的激发受体-1
TREM-1,免疫球蛋白超家族的受体,通过其过度表达和随后激活中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的炎症反应响应于微生物产品。TREM-1也由活性吞噬细胞的膜脱落,并且可以在体液中以可溶性形式发现。
很少有研究研究了胸腔积液中的strem-1的临床意义13-18.全部包括小样本尺寸(45-109名患者),由ELISA或其他技术测量的STREM-1,发现PPE或脓胸的患者表现出该生物标志物的最高胸腔流体浓度。然而,有关其歧视性的差异以及其最佳截止点存在差异。例如,在一项研究中,STREM-1截止值为768.1 pg·ml-1对23例细菌性积液(包括17例脓胸)和88例其他病因性积液的鉴别敏感度为86%,特异性为93%,AUC为0.9317.相比之下,我们的研究结果产生了0.79的AUC,用于鉴定PPE在80 pg·ml的最佳截止值-1.第一个系列中脓胸的过度代表(74%相对19%的PPE)可能有助于解释这些差异,而不同的sTREM-1浓度和截止点可能反映了ELISA技术缺乏标准化。在第二项研究中,临界值为114 pg·mL-1在区分17个脓胸和72个其他病因的胸腔积液时,sTREM-1的敏感性为94%,特异性为93% (AUC 0.966)18.我们认为通过测量sTREM-1来鉴别脓胸是没有意义的,因为这种诊断很容易通过简单的检查得到。最后,在另一项研究中,胸膜sTREM-1的临界值为374 pg·mL-1yielded a sensitivity of 93.8%, a specificity of 90.9% and an AUC of 0.93 in discriminating bacterial pleural infection (n = 22) from tuberculous pleuritis (n = 16)14.根据我们的结果(敏感性80%,特异性56%,临界值为180 pg·mL-1,AUC 0.64;数据未显示),我们不支持此特定指示使用的sTREM-1测量。此外,个人防护用品和结核性胸腔积液区分的能力通常不会造成在临床实践中的一个问题。
总之,我们的数据表明,sTREM-1胸膜液水平可能足够准确,有助于区分感染性积液和非感染性积液(AUC 0.86)。值得注意的是,两项研究表明胸膜液中sTREM-1的水平大大超过血清16那17,提示胸膜腔募集的炎症细胞在局部产生sTREM-1。
降钙素原
据报道,PCT,一种急性期霍尔因子,更准确地用于区分细菌感染和炎症的非缺陷原因而不是其他生物标志物19.血清水平的严重细菌感染PCT增加。A PCT serum concentration of 0.5 ng·mL-1已在临床实践指南中推荐排除细菌感染1.有在胸腔积液PCT水平一点有用的信息。One study found that the median pleural fluid PCT levels were significantly higher in 26 patients with bacterial infection (0.67 ng·mL-1)恶性胸腔积液80例(0.14%) ng·mL-1)心脏积液33例(0.06%) ng·mL-1)和17例病毒积液(0.007 ng·mL-1)20.然而,作者并没有完全描述研究人群的诊断标准,也没有计算出PCT的任何判别界限值-1区分45个ppe和37个非ppe,敏感度为67%,特异度为77%,AUC为0.75221.有趣的是,血清PCT最好诊断准确性比胸膜PCT和肺炎的严重性两者相关。
我们的研究未能证明PCT的胸腔积液水平与胸腔积液的具体原因之间存在任何牢固的关系。这些令人失望的结果可以通过将PCT视为一种状态或综合征的潜在生物标志物来解释(例如严重脓毒症)而不是疾病的标志。事实上,有研究报道,PCT作为细菌感染的标志物并不比CRP好22. 然而,就其本身而言,它被认为是相当有用的关于感染严重程度的标志物。
枸杞多糖
LBP是一种主要在肝细胞中产生的糖基化58-kDa蛋白,最近被认为是一种很有前景的新诊断细菌感染的标志物22. 据我们所知,胸膜液LBP浓度以前没有被评估过。我们观察到胸腔积液LBP水平<7 μg·mL-1大大降低了传染性病学的可能性(LR- = 0.22)。这可能具有例如在结核性和恶性生效的差异诊断中的影响。此外,LBP>17μg·mL-1在识别非常规CPPE时赋予了4.6的调整后的LR +,这种性能类似于目前使用的测试,例如葡萄糖或pH。
选择测试
在不同的诊断检测方法中选择一种方法不仅取决于其准确性,而且还取决于财政成本和技术考虑。CRP、sTREM-1、PCT和LBP的一次测量成本分别约为1、4、14和6 \#8364;。相反,CRP和LBP测量的劳动强度小于PCT和sTREM-1。因此,考虑到测量PCT的效用不足,以及其他三种检测方法在准确性上的相似性,如果需要进行选择,成本效益和技术原因将支持使用CRP进行诊断。
研究限制
本研究应在某些限制的背景下解释。首先,使用医生判断作为表明CPPE中胸腔引流的需要的黄金标准可能导致患者的错误分类,从而损害了胸腔液测试的诊断准确性。然而,不存在对不完美金标准引入的偏差的令人满意的校正。其次,除了鉴定非纯粹的CPPE,我们还没有将新测试的优势与替代测试进行了比较;也就是说,我们尚未回答新测试是否优于当前诊断标准的问题。尽管如此,我们的主要目标只是为了确定新的生物标志物是否准确且可靠地鉴定了明确的人群中明显的传染病病例。这些生物标志物是否提供超出通常可用的其他信息是猜测问题。最后,我们的研究结果基于回顾性分析,应在独立验证队列中进一步评估。
结论
总之,CRP,STREM-1和LBP测量值可用作评估胸腔积液的附加工具,以支持传染性和非排感性嗜睡症之间的差异诊断。然而,在最具挑战性的临床环境中,例如鉴定需要管胸腔的非潜PPE,三种生物标志物的准确性与经典胸膜流体生物化学症的精度相当,例如pH,葡萄糖或LDH。因此,我们预测即使采用了这些新测试,它们也不会对临床实践产生重大影响。
支持声明
该研究得到了西班牙马德里赛马德·萨拉德卡洛斯三世的授予支持(FIS 06/0725)。S. Bielsa是一项由马德里Fondo deInvestigaciónSanitaria(FIS CM07 / 00020)提供的授予的研究员。
兴趣表
没有宣布。
- 收到了2008年12月29日。
- 公认2009年6月5日。
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