抽象
流感疫苗有效性的估计大多是由非随机研究中得到的,因此可能混淆。目前研究的目的是评估在预防老年人的死亡率,同时服用测量的和未混杂考虑流感疫苗的有效性。
来自乌得勒支电脑化全科医生数据库的年龄≥65岁患者的8个流感流行期和夏季期的信息被汇总,以评估流感疫苗在预防死亡方面的有效性。夏季期间(在此期间不预期接种疫苗的效果)被用作控制流行病期间未测量的混杂的参考。
使用多变量回归分析、倾向评分匹配和倾向评分回归分析对测量的混杂因素进行调整后,流感疫苗接种分别降低了死亡率风险(优势比(ORs) 0.58(95%置信区间(CI) 0.46-0.72)、0.56(95%置信区间0.44-0.71)和0.56(95%置信区间0.45-0.69)。在对未测量的混杂因素(如夏季期间观察到的)进行额外调整后,流感疫苗接种与死亡风险之间的相关性降低(OR 0.69 (95% CI 0.52-0.92))。
我们的结论是,在对典型的混杂因素(如年龄、性别和共病状态)进行最新的调整后,未测量的混杂因素仍然是对流感疫苗有效性的有偏估计。在将未测量的混杂因素考虑在内后,流感疫苗接种仍然与死亡率风险的显著降低相关。
每年,流感流行的高死亡率有关,尤其是中老年人1,2。自从引入流感疫苗,只有一个随机双盲试验已经(年轻)老年人中进行的,和流感感染的疫苗组减半安慰剂组相比3.。大型试验评价更严重的后果,如病死率不到位,部分原因是必要的,也是由于道德约束的大样本。相反,一些非随机观察性研究已着手估计对老年人的严重后果流感疫苗接种的效果4,5。在2007年,结果公布10年美国健康维护组织的数据集中工程,包括比所有的荟萃分析提供更多的观察,并大幅削减相同幅度的死亡率的调查结果在以前的研究中观察到6。然而,最近出现了有关调查结果从这些非随机研究的有效性的争论7,8。主要的担忧是,在日常实践中选择接种流感疫苗的患者导致了无可比拟的接种组和未接种组,这可能导致了相当大的混杂偏见9,10。
已经提出了几种方法来调整测量的混杂因素,但未测量的混杂因素可能会导致残留偏差。例如,功能健康状况是一个重要的潜在混杂因素,而这并不是医学数据库中常规收集的数据11,12。尼科尔等。6使用敏感性分析对这种未测量的混杂剂的潜在影响进行了量化,并表明只有在不太可能的混杂情况下,流感疫苗接种与降低死亡率无关。
另外,还建议使用参考期来量化未测量的混杂因素,因为可以认为在这些时期疫苗的有效性是已知的7。例如,在预流感7,13,14,或夏季时间6,15,16在流感病毒活性较低或几乎不存在的情况下,疫苗的效力预计也会较低或不存在。然而,流感前(或流感周)流行期不能被视为首选参考期,因为流感病毒活性较低(并非不存在)。2因此,预期的影响尚不清楚。因此,建议使用没有流感活动的夏季作为有效的参考期来量化未测量的混杂15,17。本研究在荷兰的一项回顾性队列研究中评估了社区老年人接种流感疫苗后8个流感季节的死亡风险,同时考虑了测量和未测量的混杂因素。
方法
研究人群
Until 2007, the Dutch immunisation guideline on influenza vaccination recommended vaccination for specific patient groups with high-risk medical conditions and for all persons aged ≥65 yrs. In the Netherlands, the uptake of influenza vaccination among elderly persons has been high, with levels well over 70% after 19955,18。荷兰乌德勒支大学医学中心的计算机化医学数据库,全科医生(GP)的研究网络,包括与33名全科医生入伍~60,000患者的统计信息。关于使用用于研究目的和医疗数据的指引荷兰的数据库符合规定已经被证明是接种流感疫苗的研究有效5,19。诊断按国际初级护理分类(ICPC)编码系统进行编码。
For the present study, we obtained clinical information on all elderly persons aged ≥65 yrs over eight influenza epidemic periods (1995/1996–2002/2003). In accordance with previous studies, influenza epidemic periods were defined as periods of at least two consecutive weeks in which each week accounted for at least 5% of the season’s total number of influenza isolates2,20。分离株的数量与荷兰临床病毒学工作组每周哨站系统在实验室进行的监测一致。重要的是,流感高峰期与呼吸道合胞病毒(RSV)高峰期有很大的区别2。此外,在其中流感分离株不频繁或不存在(1996年至2003年)八个连续时间段夏季获得类似的信息。夏季期间被定义为20周的期间,直到每年40的一周。这一时期被选作参考期间,我们预计疫苗接种提供任何好处,因为流感没有在这个夏天期间循环6,7,17。在与其他观测研究的协议,我们收集了暴露于季节性流感疫苗接种和潜在混杂因素,如年龄,性别,合并症和以前的医疗保健消费为每个观察期的大量信息。疫苗接种情况业经ICPC代码R44.1的登记确认。Earlier studies have shown a high agreement between the presence of this code in the medical database and vaccination status (κ = 93%)5。共病状态基于每年流感流行期前12个月ICPC代码的登记:心血管共病(急性心肌梗死(代码K75)、充血性心力衰竭(K77)、其他心血管疾病(K74、K76、K78-80、K82-84)或中风(K90);肺共病(肺癌(R84、R85)、哮喘或慢性阻塞性肺疾病(R91、R95、R96));糖尿病(T90);恶性肿瘤(B72、B73、B74、D74-77、S77、T71、U75-77、X75-77、Y77)。此外,还记录了每个流感流行期前一年的医疗消费(全科医生就诊次数)和药物使用情况5。
样本大小
基于以前的研究中,我们预期70%的接种率18和死亡率的1%在流感流行期间2。为了检测相对死亡风险降低至少30%,而80%的统计功效和0.05双尾α级,所需的最小样品尺寸为观察51000个周期。
方法,以调整所测量的干扰因素
被定义混杂因素的三个层级套。第一组只包括人口统计学(年龄和性别)。所述第二组中加入先前医疗用途(GP访问次数)所设定的人口统计信息。第三组加在合并症状态(对心血管和肺部合并症,糖尿病和恶性肿瘤),并在药物的使用信息。我们使用三种方法(倾向评分匹配,倾向得分回归分析和多变量回归分析)来调整所测量的干扰因素,并且在每个三组混杂因素而使用各种方法8。所有方法均在流感流行期间,以及夏季期间的数据使用。
倾向得分匹配
倾向分数估计被暴露的概率,独立于结果状态21,22。使用多变量逻辑回归模型,计算接种倾向评分,包括潜在混杂因素作为预测模型。我们为每组混杂物开发了不同的模型。倾向评分分析的主要目的是平衡接种组和未接种组之间对于不同层次的倾向评分(从0到1)的混淆分布。倾向评分在五等分中分层,受试者在五等分中对接种情况进行配对。在匹配的数据集中,使用条件逻辑回归分析来估计效果。这个匹配和分析的过程重复了1000次,得到的效果估计分布提供了总体效果估计(平均值)和95%置信区间(CIs)。
倾向分数回归分析
与倾向评分匹配程序类似,倾向评分是针对不同的混杂因素集计算的。这些分数被作为一个单独的、连续的协变量纳入到一个逻辑回归模型中,该模型估计了流感疫苗接种和死亡率之间的关系。
多变量回归分析
多因素Logistic回归分析来计算效应估计。模型中的潜在混杂因素的夹杂物是基于对两个疫苗接种状况和死亡率的单变量关联。三个层次模型构建,基于上述套的混杂因素。
主题有助于观察更多的时间来研究。这些周期被假定施加倾向评分的方法和逻辑回归分析时是独立的。一个主题中后面的流感流行期间可能,但是,不能独立。这是通过广义估计方程(GEE)技术,手段,其可以被认为是纵向逻辑回归分析来验证23,以评估潜在的人与人之间的依赖关系的影响。
随着GEE,潜在的内部人依赖由承担者中观测的相关结构考虑。我们使用限制最少的相关结构,即。非结构化相关结构23。显然,如果多变量逻辑回归分析和GEE分析的结果相似,那么受试者内的依赖性并不影响估计值,并且假设同一受试者内的不同观察值可以被认为是独立的。
方法调整未经测量的混杂物
对每一种方法和每一组混杂因素在流感流行期间和夏季期间进行了效果估计。后者用于调整流感期间获得的效果评估,以进行未观察到的混杂研究。在夏季期间,接种疫苗的预期优势比(或)(作为关联的一种衡量方法)为1.0,预期接种疫苗不会带来任何好处6,7。因此,在夏季期间,这些关联与预期或(1.0)的偏差被用来量化未测量的混杂偏倚。根据夏季期间测量的未观察到的混杂测量量,对流感流行期间计算的效果估计进行了调整,如下:
或ADJ=或流行性/要么夏天= exp(β流行性-β夏天)
其中β表示用于流感疫苗的回归系数24。为了估计这个or比率的95% CI,我们对流行病和夏季期间的效应估计分布进行了100,000次抽样。通过每次取两个采样数的比值,我们得到了一个基于100,000个比值的分布。该分布的2.5%和97.5%的五分位数分别表示or比值的95% CI的上下限。所有的分析都在Windows的R中进行(版本2.5.1;统计计算基金会,维也纳,奥地利)。
结果
汇集不同流感流行时期的数据,得出50,906个观察期。其中37,501(73.7%)个期间接种了流感疫苗。接种疫苗的受试者年龄较大,不同类型的共病患病率较高,而且在接种流感疫苗之前的12个月内,他们更常去看家庭医生(表1)⇓)。这些数字并没有实质性的被研究的个别年份有所不同。In total, 415 subjects died during the influenza epidemics (1.04 per 1,000 weeks of observation). Pooling of consecutive summer periods resulted in 50,069 periods of observation and, in 36,757 (73.4%) periods, influenza vaccine was administered in the vaccination year preceding the summer period. During the summer periods, 854 subjects died (0.85 per 1,000 weeks). Without adjustment for confounders, influenza vaccination did not show a clear effect on mortality risk during influenza epidemic periods (OR 0.86, 95% CI 0.69–1.06), whereas during summer periods influenza vaccination was associated with increased mortality risk (OR 1.20, 95% CI 1.02–1.40). Adjustments for age, sex and prior healthcare use as confounders resulted in a decreased OR of the association between influenza vaccination and mortality risk compared with the crude association in all three methods (fig. 1⇓)。重要的是,附加的潜在混杂因素、高危共病的存在和药物使用并没有进一步影响校正后的相关性,即使这些协变量与疫苗接种状态和死亡率是单变量相关的(表1)⇓)。
采用多变量逻辑回归分析进行全面调整后,OR值为0.58 (95% CI 0.46-0.72)。倾向得分回归分析(OR 0.56, 95% CI 0.45-0.69)和倾向得分匹配(OR 0.56, 95% CI 0.44-0.71)显示出类似的相关性(表2)⇓)。Confounders were well balanced between groups of vaccinated and unvaccinated subjects among different propensity score quintiles (table 3⇓)。In accordance with table 1·,本组病例最高倾向得分(那些被接种的概率最高)有共病的患病率最高。在倾向得分的五分之一,接种疫苗和未接种对象为相对于人口和合并症的地位相媲美。
调整测量的混杂因素后,流感疫苗在夏季期间降低死亡率,即使没有效果,预期(例如OR 0.84,95%CI 0.71-1.00,多变量回归分析)。夏季期间每个估计关联被作为用于施加各自的调整方法和特定组混杂因素未观测到混杂的量度。After adjustment for this unmeasured confounding, the OR of the association between influenza vaccination and mortality risk stabilised at ∼0.7 for all sets of confounders and all methods applied (table 4⇓图 1·)。
对于测量的混杂,年龄≥75岁(或多变量回归分析为0.66,95% CI 0.50-0.86)的人在流感季节的疫苗有效性调整估计值略低于65-74岁(或0.45,95% CI 0.30-0.67)的人,尽管95% CI很大程度上重叠(相互作用的p值0.74)。在对夏季参考的未测混杂因素进行额外调整后,65-74岁人群(或0.57,95% CI 0.33-0.98)的疫苗有效性仍然高于≥75岁人群(或0.76,95% CI 0.54-1.06)。
以潜在的内部人的依赖关系考虑通过GEE的手段并没有实质性的影响效果评价:全面调整的测量混杂因素后,并采取相关考虑,多变量回归分析流行期间引致或0.58(95%CI 0.47-0.72)周期,以及用于夏季数据OR为0.84(95%CI 0.72-0.99)。
讨论
占地数年的观察老年人之间的这种大的队列研究表明,用于衡量和不可测混杂的调整,接种流感疫苗是用在约30%的死亡风险降低相关联后。由于充分的调整,对测得的混杂因素只,导致疫苗效果在减少的〜40%的死亡风险,在此观察到的效果的10%可能被健康用户偏压引起的更高的估计。
在杰克逊最近发表的研究报告等。14在接种流感疫苗对社区获得性肺炎的风险的影响,没有发现关联(OR 0.92,95%CI 0.77-1.10)。在本研究中,预流感数据被用于选择潜在的混杂因素为一个多变量模型,使得该模型提供1.0的OR。然后使用该模型在流感流行期间,评估流感疫苗接种的效果。由于流感病毒活性的过程中预先流感时期低2流感疫苗接种与肺炎风险之间的预期联系可能不是1.0或1.0。因此,基于流感前数据的多变量模型的协变量选择可能是有偏见的。此外,那些可能在接种疫苗后不久即在流感流行之前死亡的受试者通常不会申请接种疫苗。对典型混杂因素如年龄、性别、共病状态和医疗保健使用的调整可能无法控制这种混杂13。然而,健康状况等可能恶化的影响可能由流感疫情开始的时候已经消失。在夏季期间,但是,(短期)的理由不采取疫苗将可能对死亡率比影响较小的过程中预先流感时期,因此,这些基准期已经先前建议,以提供更有效的估计不可测量的混杂6。
我们研究的一个重要发现是,在夏季期间,流感疫苗接种出现在的〜16%,死亡率下降有关,调整测量混杂因素后。这一发现与以前的研究协议,并可能指示不可测的潜在混杂13,15,16。通过Ortqvist例如,在一个人口为基础的队列研究了三个流感季节等。15,针对各种原因的死亡率流感疫苗的有效性被估计为44,40和37%的不同的季节。通过夏期的手段调整这些数字降低至14,19和1%。在2000/2001冬季低1%的有效性可能是由于有限的流感病毒活性。我们的研究规模是适当的回答我们主要研究的问题,但不足以在流感季节流感个体流行期间或在选定时间段进行分析(例如或在流感病毒活动高和低的季节之间进行比较。Ortqvist等。15定义流感季节为周期12月1日至4月30日,而在我们的研究中流感流行期间是基于流感病毒的相对数量隔离每周2,表示流感活动明显的时期。因此,在Ortqvist的研究中等。15的影响估计可能会被稀释,因为包括非流行周。由于荷兰是一个相对较小的国家,全国性的监测数据适合用来表明研究区域的流行期。此外,由于在荷兰几乎所有公民都是按特定的一般惯例登记的,而全科医生是第二次护理的切入点,对绝大多数受试者来说,几乎所有医疗数据(包括医院出院证明)都记录在初级护理中。因此,不太可能对疫苗接种状况、混淆因素或死亡率进行错误分类。此外,我们的研究人群包括居住在社区的老年人,而瑞典的研究也包括养老院的病人。最后,在荷兰,一个没有大规模肺炎球菌疫苗接种的国家,接种肺炎球菌疫苗不会对我们对流感疫苗有效性的估计产生实质性影响。
在Mangtani的研究中等。17,其中十流感流行和夏季时间段的数据被汇集,在夏季期间没有观察到流感疫苗接种的效果,调整观察到的混杂因素后(OR 1.01,95%CI 0.96-1.06)。在流感季节,接种流感疫苗12%(OR 0.88,95%CI 0.84-0.92),死亡风险降低了因呼吸系统疾病。这估计是比流感疫苗接种我们估计有30%的减少各种原因的死亡率低,可能是由于受Mangtani研究纳入养老院居民等。17。此外,在这个英国的研究,流感疫苗接种的效果可能已经在流感季节低估了因RSV活动。在我们的研究中,流感高峰期在很大程度上从高峰时期的RSV分离2。
在夏季期间接种流感疫苗与死亡风险之间的关联的观测或低于预期(即。低于1.0),可能是由于健康用户偏压。然而,不可测量的混杂因素的产量这种偏见还不清楚。功能性健康状况已被提议作为一个重要的混杂因素。相比之下,在荷兰的老年人群的研究没有表明作为一个混杂因素功能的健康状况25。另一种解释可能是,尽管在夏季很难检测到流感活动,但仍有少量病毒存在并活跃,从而降低了接种者的死亡风险。由于报告的分离株数量在这些时期很低,这似乎是极不可能的。第三种解释可能是,在流感流行期间,功能健康状况在流感病程中恶化,甚至在流感流行结束后几个月仍然受损26。如果该恶化是由流感疫苗接种预防,可以流行期间后观察死亡率较低,即。在夏季期间。最后,选择偏差可能是暑假期间所观察到的关联的原因。只有存活在夏季期间促成了意见流感流行期间对象(无论是接种疫苗或接种疫苗)。然而,从流行和夏季期间的接种和未接种疫苗的受试者基线特征相似。Furthermore, the association between influenza vaccination and mortality, adjusted for both measured and unmeasured confounding, remained constant for different sets of observed confounders (fig. 1·),因为对测量混杂因子的调整在流感流行和夏季期间都有相同的效果。因此,假设一个选定的亚群在夏季期间被纳入是不现实的,因此残留的混淆或选择偏差不太可能对流感疫苗有效性的估计相关性产生重大影响。
我们使用三种方法来调节观察到的干扰因素,即多变量回归分析,倾向评分匹配,并且包括倾向得分作为回归分析协变量。这些方法产生相似的结果和也是近似相等地精确。这些调查结果符合先前的研究表明这些方法给出大致相同的结果10,27- - - - - -29。在样本容量有限的情况下,倾向评分方法可以减少多变量模型中包含的协变量的数量。不幸的是,倾向评分方法和多变量回归分析只能对测量的混杂因素进行调整。对于流感疫苗接种等干预措施,参考期可用于调整未测量的混杂。在其他情况下,无法测量的混杂的可能影响可以通过敏感性分析来量化6,三十,31。
综上所述,关于流感疫苗有效性的非随机化研究容易产生混淆性偏见。测量的混杂可以通过几种方法进行调整。利用夏季参考期是一种考虑未测量混杂因素的有效方法。在对测量和未测量的混杂因素进行调整后,接种流感疫苗可使老年人流感流行期间的全因死亡率降低30%,应继续努力为这些高危人群接种疫苗。
什么是已知的关于这一主题
由于老年人的死亡率降低方面流感疫苗有效性的证据大多已经从非随机研究得出,选择患者接种流感疫苗可能会引起混淆偏差,因此,疫苗的作用可能被高估了。夏季时期已被使用作为基准周期来量化不可测量混杂。
这项研究补充了什么
在本研究中,汇总了8个流感流行期的数据,通过估计夏季参考期流感疫苗的有效性,考虑了未测量的混杂因素。在对测量和未测量的混杂因素进行调整后,流感疫苗接种仍然与大幅度降低死亡风险相关。
支持声明
这项研究是E.鹤的个人资助,研究混杂在观察干预研究,来自荷兰的科学组织的一部分(海牙; NWO-VENI没有916.56.109)。
感兴趣的语句
无declared.None声明。
- 收到了2008年12月16日。
- 接受2009年1月19日。
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