抽象
一氧化碳的单次呼吸扩散能力存在很高的实验室间和实验室内变异性(DL,CO)测试。为了检测扩散的多中心临床试验的能力的微小变化,精确测量是必不可少的。本研究评估是否正规DL,CO模拟器测试维持或改进的仪器的精确度和在多中心试验可变性减小。
125个肺功能检测实验室是参加了AIR®吸入型胰岛素验证的临床试验和监测的准确性其DL,CO使用的测量装置DL,CO模拟器,其产生已知的目标值的任何装置。设备测量模拟DL,CO不同于靶细胞>3 mL·min-1·mmHg−1失败的测试情况,并提供服务。装置的精度进行了评估随着时间和在几个变量对于差异。 EMPH>
最初,31(25%)的实验室有一个DL,CO设备故障模拟测试。固定或更换设备后,124(99%)的实验室已传递装置。测试失败的百分比随着时间的推移显著下降。在地理区域,设备类型,屏气时间,温度和压力的差异不与有意义的差异相关联的DL,CO设备的精度。
的肺一氧化碳模拟器测试的常规扩散容量允许肺功能测试实验室,以保持它们的弥散能力测量的精度,从而导致减少的可变性跨实验室多中心临床试验。
肺功能测试(PFTs),如肺活量测定(一秒钟用力呼气量和用力肺活量)、肺容积测量(总肺活量)和一氧化碳的单次呼吸扩散能力(DL,CO),是评估哮喘、慢性阻塞性肺疾病及其他肺部疾病的新疗法疗效或评估经肺途径进行治疗的安全性的关键1,2。该DL,CO,这已经是疾病诊断的有用工具3.- - - - - -6,也用来标识在临床试验中扩散能力吸入疗法的微妙的不利影响的一个重要的测量。
虽然效用DL,CO已经非常成熟,面对大规模的调查,多中心临床试验的一个问题是这种测量高之间和内部实验室的变异7- - - - - -9。测量DL,CO是一个复杂的过程10,高度自动化的现代设备和实验室间变异性的来源包括在设备的差异,试验气体,软件11和测试程序。内的单个实验室,气体或体积测量的精度可能随时间漂移和温度和气压需要每天的变化被占8,12。在变异性的增加减少的灵敏度DL,CO在试验人群中检测吸入产品的潜在有害或有益影响的测量。
要控制的准确性和重复性DL,CO在临床试验的数据,用于质量控制过程必须成立。为此,对于AIR®吸入型胰岛素的临床试验(Alkermes公司,公司,剑桥,MA,USA)使用了集中的质量保证程序,在其中执行的PFT每个实验室是合格的,独立的品质在整个研究期间控制13。为了减少之间和内部实验室的变异由于仪器仪表,PFT实验室被要求先认证和然后监控的准确性其DL,CO使用的模拟装置(汉斯鲁道夫,堪萨斯城,MO)的设备。该DL,CO模拟器创建一个精确的已知的,可重复的DL,CO在任何设备值。比较测量DL,CO与目标值DL,CO值允许设备的准确度和精度进行评估。使用DL,CO模拟器定期有助于早期检测技术人员或设备问题,可能导致测试失败。
本研究的目的是要表明,建立质量保证程序,其包括DL,CO模拟器测试可以建立和维护的准确性DL,CO在全球多中心临床试验的设备,从而减少之间和内部实验室的变异。报告的整个人类胰岛素粉雾剂的临床试验进行模拟测试的结果。趋势这些差异测量值和目标值之间的绝对差,以及随着时间的推移,进行了分析。此外,精度DL,CO测量评估了室温、气压、屏气时间(BHT)、区域、机器类型和目标模拟器值的变化。
方法
学习规划
共有来自北美(加拿大和美国),欧盟125个PFT实验室(欧盟,比利时,保加利亚,克罗地亚,德国,匈牙利,意大利,波兰和葡萄牙),中/南美(阿根廷,巴西,智利,哥伦比亚,墨西哥和波多黎各)和亚洲(印度,菲律宾,新加坡和台湾)被招募为AIR®吸入型胰岛素的临床试验。DL,CO测量在整个试验中受试者的安全性评价进行。
在试验期间,每个实验室都使用了aDL,CO模拟器to demonstrate that their device’s measurements were accurate to within 3 mL·min−1·毫米汞柱−1。患者在测试之前,要求所有实验室通过初始认证测试符合本标准。一个fter passing the initial certification, laboratories performed simulator testing weekly for 3 months, and then bi-weekly for the duration of the trials (fig. 1⇓)。任何时候不符合本标准的设备在使用前都要进行固定或更换并重新测试。
每个肺功能实验室需要证明肺其扩散能力的一氧化碳的准确性(DL,CO)使用模拟器的测量装置。每次测试使用四罐气体/吸气容积(V我)组合:4.5 L或3.5 LV我和高或CO的浓度低。如果实验室发现它的设备来测量一个DL,CO不同于目标>3 mL·min−1·毫米汞柱−1,它使用的模拟器测试和附加测试的结果到故障源隔离开来。认证设备后,病人测试可以开始了。定期模拟器测试继续进行试验的持续时间。
模拟测试
模拟器测试程序已经在前面描述过11。该DL,CO模拟器提供灵感来自著名的卷(V我CO)和呼出浓度和示踪气体(氦,甲烷或氖)。两个CO浓度(低0.1%和高0.13%)和两个V我(3.5 and 4.5 L) were used to generate four tank gas/V我组合。每个模拟使用一个油箱V我组合。目标DL,CO在考虑BHT、温度和气压的情况下,计算了这种组合的值。肺泡体积目标值(V一个)也计算。所有的测量值和目标值之间的绝对差被用作精度的措施。在精度随时间的变化进行了评估。不同的区域,设备类型,BHT,温度和压力对精度的影响DL,CO还分析设备。
统计分析
所有站点的数据合并。离群值从数据集合中删除。表示这些数据点非生理值或值,这将是不可能获得在模拟器测试和可能是一个输入数据错误的结果,或者在模拟器和之间的连接中的泄漏DL,CO测量装置。异常值定义如下:测量和目标DL,CO值< 5毫升·分钟−1·毫米汞柱−1or >60 mL·min−1·毫米汞柱−1;V一个values <1 L or >7 L;V我值小于模拟值V我or >7 L; simulated expired CO concentration >100%; measured expired CO concentration <5% or >120% of the simulated CO concentration; simulated expired tracer gas concentrations <0.10%; measured expired tracer gas concentrations <50% or >150% of the simulated value.
科克伦-阿米蒂奇趋势测试用于检测模拟测试失败百分比随时间变化的趋势。评估随时间的准确性变化或区域、设备类型、BHT、温度和压力的影响DL,CO精度,重复测量模型,利用网站作为随机效应和以下协配:从最初的认证测试和罐气岁/V我结合;区域和区域和罐气/V我组合相互作用(以评估区域的效果);设备类型和设备类型和罐中的气体/V我组合交互(评估设备效果);BHT和BHT,以及罐气/V我组合相互作用(以评估BHT的效果);温度,压力和温度和罐中的气体/V我组合相互作用(以评估温度和压力的影响)。化合物对称性用作协方差结构。这不是在0.05水平显著交互项从模型中取出。类似的模型被用来评估在精度变化为V一个,V我和CO,并用下面的协变量示踪气体浓度:从最初的认证测试和罐中的气体年/V我组合。双侧检验p值<0.05为差异有统计学意义。
结果
最初的DL,CO肺功能实验室设备性能
本研究共招募了125个PFT实验室。最初,31个(25%)站点有DL,CO装置,其测量一个DL,COvalue >3 mL·min−1·毫米汞柱−1从目标不同,被认为是失败。失败的初始认证的网站中,24(19.8%),更换部件和/或维修设备后通过。在之后的新设备通过六(4.8%),其他站点的设备购买。一(0.8%),网站无法保证其DL,CO并被取消研究资格。在纠正设备问题或购买新设备后,有124个站点(99%)的设备正在测量DL,COwithin 3 mL·min−1·毫米汞柱−1的数值。
DL,CO随着时间的推移设备性能
一个fter the initial certification test, these 124 PFT laboratories tested their equipment using the simulator weekly for 3 months and then bi-weekly for the duration of the trials. When devices were found to be malfunctioning, they were serviced. Data was collected from 9,083DL,COsimulation tests and for up to 3 yrs after certification. After outliers were removed, data for 9,025DL,CO测量,7271V一个测量,8810V我测量,7770过期CO浓度测量和8300过期示踪气体浓度测量进行分析。
我n figure 2⇓,设备失败的所有模拟器测试的百分比,从初始认证测试之日起,每隔2个月显示一次。在从第一个间隔(0-2个月)的5.0%到第二个间隔(2-4个月)的7.1%的短暂增长之后,从最初的认证测试到12个月至36个月的所有测试,测试失败的比例显著下降到3.1% (p<0.001)。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/4/828/F2.medium.gif)
该percentage of simulated measurements that were different from the target by >3 mL·min−1·毫米汞柱−1在初始认证测试后的2个月时间间隔内绘制。随着时间的推移,失败测试的百分比显著下降。科克伦-阿米蒂奇趋势检验,双边概率:p<0.001。
更仔细地检查有多好网站保持了设备的精度,所有模拟测试的结果随着时间的推移进行了分析。与来自目标的绝对差A回归线DL,CO每个测试的值和每个站点的初始认证测试以来的时间都与来自所有四个油箱的数据相吻合V我组合(fig. 3⇓)。一开始是平均值±SEabsolute difference from target for all tests was 1.54±0.05 mL·min−1·毫米汞柱−1和decreased significantly by -0.13 mL·min−1·毫米汞柱−1·年−1(p = 0.0002). A similar analysis was used to examine trends in the accuracy of the measured values forV我,V一个,过期CO和示踪气体的浓度。在均值±A下降SE测量和目标之间的绝对差V一个和V我of -13.03±4.61 mL·yr−1(p = 0.0047)和-16.14±2.07 mL·yr−1(p<0.0001), respectively, was observed (table 1). There was no significant change in the accuracy of measured expired CO concentration or tracer gas concentration.
扩散肺一氧化碳值和测量值的容量目标之间的绝对差减小,平均来说,随着时间的推移对所有四个罐中的气体/启发体积(V我)组合。一)V我3.5 L, CO浓度高;b)V我3.。5 L, low concentration of CO; c)V我4。5 L, high concentration of CO; d)V我4.5 L, CO浓度低。每个图上都显示了绝对差异随时间(自初始认证测试以来的年份)的变化的回归线。这条线的斜率是-0.13 mL CO·min−1·毫米汞柱−1·年−1。
DL,CO设备精度与各区域有关,储罐气/V我组合和设备类型
模拟器测试的结果也被用来检验在几种不同条件下的变化对精度的影响DL,CO设备。For geographical regions, the average absolute differences between measured and target simulator values ranged from 1.1 to 2.0 mL·min−1·毫米汞柱−1(北美1.2-1.7,中/南美洲1.2-1.8,1.2-1.8欧盟和亚洲1.1-2.0)。对于每一个罐中的气体/V我联合使用时,测量值与靶值的平均绝对差为1.2 ~ 1.7 mL·min−1·毫米汞柱−1(table 2⇓)。
每个站点使用DL,CO在整个试验过程中,他们选择了一种测量设备,总共有12种设备类型在所有的试验地点使用。对于大多数DL,CO设备类型,所测量的与目标之间的平均绝对差DL,CO值范围为0.6 ~ 2.1 mL·min−1·毫米汞柱−1(fig. 4⇓)。Only one of the devices made measurements that were on average 3.7 mL·min−1·毫米汞柱−1从在四个罐中的气体的一个目标的不同/V我组合(V我4.5,CO的高浓度)。
对测量肺一氧化碳扩散能力的所有12种装置的准确性进行了评估(DL,CO使用)的位点在本研究中,通过计算平均测得的与目标之间的差的绝对值的DL,CO值。平均绝对差加95%置信区间都对每一台机器在每个罐中的气体/启发体积的(V我)组合使用。一)V我4.5 L, CO浓度低;b)V我4。5 L, high concentration of CO; c)V我3.。5 L, low concentration of CO; d)V我3.。5 L, high concentration of CO. Manufacturers of the devices were as follows. Zan300: nSpire Health, Longmont, CO, USA. Spirotech: VIASYS Healthcare, Yorba Linda, CA, USA. SensorMedic: Sensor Medics, Yorba Linda. SandMKeystone: S&M Instruments Co., Doylestown, PA, USA. Piston: Piston, Budapest, Hungary. MediSoft: Medisoft, Dinant, Belgium. MedGraph: Medical Graphics Corp., St Paul, MN, USA. Lungtest 1000: MES, Krakow, Poland. Jaeger: Jaeger, Würzberg, Germany. GansHorn: Ganshorn Medizin Electronic, Niederlauer, Germany. CosMed: Cosmed, Rome, Italy. Collins: Ferraris Respiratory, Louisville, KY, USA.
DL,CO装置准确度的范围内的压力,BHT和温度的
气压(range∼550-800 mmHg)和BHT (range∼1-15 s)的变化对测量结果的准确性影响不大DL,COdevices (p = 0.18 and p = 0.24, respectively). Although there was a statistically significant effect of variations in temperature (range ∼10–37°C) onDL,CO准确,这是唯一真正有两个模拟的目标值(V我3.5,CO的浓度高,并且V我4.5、CO浓度高;表3⇓),以及平均值±SEchange of -0.03±0.01 or -0.009±0.01 mL·min−1·毫米汞柱−1每增加1℃,可能不被视为对精度的效果有意义DL,CO设备。
讨论
报告的高之间和内部实验室的变异7- - - - - -9具有有限的有效利用的DL,CO临床试验中的测量。本研究报告的分析表明,为了收集质量DL,CO在大规模多中心临床试验数据,PFT实验室需要进行监测,并有规律DL,CO模拟器测试是用于维持装置的准确性和精确性用于临床试验的持续时间的一种有效方法。通过保持准确的设备,可变性DL,CO数据被减少,促进在测试群体弥散能力的小的变化的检测。
到目前笔者所知,本研究是第一个和最大的研究DL,CO模拟器测试期间的全球多中心临床研究中收集的数据。数据来自收集> 9000个模拟器测试在124个PFT实验室进行,在几个不同的国家,并使用几种不同的机器上几年。
值得注意的是,PFT实验室的25%,包括在本研究中没有测量DL,CO准确的校正干预前有针对性的程度之内。这对于任何多站点的临床试验,需要显著的影响DL,CO测量,因为它表明,现有的PFT实验室有很大比例DL,CO设备出现故障或使用不当。为了减少可变性到一个可接受的标准,模拟器测试是必要的,以识别这些实验室,并在纳入临床试验之前缓解它们的缺陷。
该124sites that passed the certification improved their ability to maintain the accuracy of their devices within the pre-defined guidelines (<3 mL·min−1·毫米汞柱−1从目标差)。尽管略有初始增加,失败的模拟测试百分比显著随着时间的推移下降。此外,提高网站的整体精度自己DL,CO随着时间的推移装置。所观察到的最初的模拟测试失败的增加可能反映了在认证后的最初几个月里技术人员在设备维护方面缺乏经验的水平。很可能模拟器测试提供的正反馈和负反馈帮助技术人员在维护和校准他们的设备方面变得更有意识和更有能力DL,CO装置,从而在模拟测试失败随时间的降低。
所述基于模拟器的质量控制程序是能够限制在一段时间和实验室之间和一个实验室内的变化,因而环境和操作条件的影响,在不同的区域和不同实验室收集的数据是高度媲美。一般,DL,CO测量made in different regions and by different devices were <2 and <2.1 mL·min−1·毫米汞柱−1分别为,DL,CO装置的精度是稳定在一定范围内的大气压力,温度和BHT的。
DL,CO装置的精度也横过槽气体稳定/V我中使用的组合。该罐气/V我组合被用来创建不同DL,CO目标值。目标值可以在考虑了设备的局部温度、气压和BHT之后计算出来。即计算出每种储气罐的实测目标与模拟目标之间的绝对差的平均值/V我相似的组合与临床试验的结果一致。旁遮普语et al。14分析了重复DL,CO患者由具有一定范围的阻塞性和限制性通气障碍测量。他们发现,差的绝对值反复DL,CO个别患者测量保持稳定,在很宽的范围DL,CO值。
对于大型,多中心临床试验的病人测试,维护准确的DL,CO设备和递减之间和内部实验室变异性可导致检测的较小的变化DL,CO随着时间的推移。这种敏感性的改善是特别重要的,因为一些吸入治疗药物的效果可能很小。据报道,吸入性胰岛素产品(胰岛素人(rDNA来源)吸入粉和人胰岛素吸入粉)平均可引起可逆性降低DL,COof 0.5–1.0 mL·min−1·毫米汞柱−1经过12-24周的治疗13,15- - - - - -17,难以的量可靠地评估没有的最佳性能DL,CO测试在所有研究地点的程序。
虽然模拟器测试降低了变异DL,CO由于仪器测量,它没有解决变异的所有来源。该DL,CO演习是复杂的研究对象,并需要大量的努力和合作10。每个主题都是可变性的另一个来源8,12,并已表明,患者可以解释30至60%之间的主体内变异DL,CO测量18。
为了尽量减少在多中心临床试验的变异的根源,额外的标准化是必要的病人的测试程序。另一项研究表明,病人测试结果的集中审查,规范的仪器和技术人员的证明能力一起,可减少变异DL,CO在多中心临床试验中对患者进行测试19。的6.0%的变化(RMSCV)的根均方系数被发现,相比与先前报道RMSCV> 9.0%在试验中未使用这些方法15,16。在AIR®吸入型胰岛素的临床试验,只有经验丰富的PFT实验室被用来收集在本研究中所使用的数据。此外,病人的测试数据进行整个审判独立审查。结合这些类型的标准,可以与病人测试DL,CO模拟器测试可以进一步降低的变异性DL,CO测量的多中心临床试验和临床试验。
本研究的结果表明,为了在多中心的全球临床试验中获得高质量的一氧化碳数据肺扩散能力,适当的监测扩散能力装置是必要的。使用扩散能力模拟器可以使肺功能测试实验室保持准确性,从而减少在整个研究过程中测量肺一氧化碳扩散能力的实验室间和实验室内的可变性。
感兴趣的语句
对所有的作者和研究本身的兴趣报表,可以发现www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
致谢
作者要感谢D. Shrom(礼来公司,印第安纳波利斯,IN,USA)和K.S.希尔兹(inVentiv临床解决方案公司,印第安纳波利斯)在这个手稿的准备支持。
脚注
对于编辑评论见722页。
- 收到2008年6月16日。
- 接受2008年11月25日。
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