摘要
在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)中,氧化应激可导致外周循环内皮功能障碍。在肺中,氧化应激可导致肺泡损伤。本研究作者假设OSA患者具有肺泡壁通透性增加的生物标志物证据。
观察了11例其他健康OSA患者和10例对照组的睡眠特征、肱动脉血流介导的舒张功能和血浆KL-6水平。
OSA患者血浆KL-6水平中位数(四分位范围)高于对照组:317 (232-506)U·mL−1.对226年(179 - 257)U·毫升−1.,分别。较高的血浆KL-6水平与睡眠时间更长(氧合血红蛋白饱和度<90%)、较低的最低点饱和度、睡眠时>较频繁的去饱和(4%)和下肱动脉血流介导的扩张有关。调节最低点饱和度或血流介导的扩张降低了血浆KL-6水平与OSA之间的关系。
一些阻塞性睡眠呼吸暂停患者的循环KL-6水平升高,可能反映肺泡壁通透性增加。
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA),一种以睡眠相关上呼吸道阻塞为特征的慢性疾病1.,与氧化应激增加有关,氧化应激导致外周循环内皮功能障碍2.然而,氧化应激对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)患者肺部的损害作用尚不清楚。
肺泡内的氧化应激可导致上皮细胞和内皮细胞损伤3.,增加肺泡壁的通透性,严重时会引起肺水肿4..而肺水肿在犬OSA模型中是常见病5.在美国,这种情况在人类OSA患者中很少被报道6.. 因此,如果OSA损伤肺泡,这种损伤将是轻微的,只会导致肺泡壁通透性适度增加。本研究作者假设,通过测量KL-6的循环水平,可以检测OSA亚临床肺损伤。KL-6是一种粘蛋白样整膜糖蛋白,定位于II型肺泡上皮细胞,在肺损伤患者血液中持续升高7.–9.
方法
研究设计和研究对象
本文作者回顾性研究了哥伦比亚大学(New York, NY, USA)一项前瞻性研究中11名OSA患者和10名对照者。2.. 简而言之,新诊断的OSA患者,定义为≥每小时睡眠5次阻塞事件,且无已知影响血管内皮的情况,符合前瞻性研究的条件。排除标准包括心血管疾病或危险因素、肺部疾病、近期吸烟和药物使用2..
对照组受试者为通过广告从社区招募的不吸烟健康成年人,并按性别、年龄(±4)与OSA患者匹配 所有对照受试者均进行了正常的体格检查和实验室检查,并进行了夜间多导睡眠描记术。
本研究纳入所有参与前瞻性研究期间提供血浆的研究对象。哥伦比亚大学医学中心机构审查委员会批准了这项研究。
研究协议
如前所述,所有研究参与者在哥伦比亚大学接受夜间多导睡眠描记术2.. 美国睡眠医学学会概述了呼吸暂停、低通气和睡眠分期的定义10. Epworth嗜睡量表得分如前所述计算11.空腹时,在多导睡眠描记术后48小时内,在09:00-11:00之间采血和血流介导扩张(FMD)(见在线补充材料)12. 在700℃下通过离心法从柠檬酸化的血液中分离出贫血小板血浆 每分钟10分钟 分钟,然后在1800时离心 每分钟6分钟 敏。
KL-6测量
血浆KL-6检测采用三明治式ELISA法,采用KL-6抗体试剂盒(Sanko Junyaku and Eisai Co. Ltd, Tokyo, Japan;参见在线补充材料)。均值±sd健康人KL-6水平为239±102 U·mL−1.参考范围为40–438 U·mL−1.[13].
统计分析
连续数据用平均值±表示sd或中位数(四分位数范围)。分类数据以频率表示。适当使用Wilcoxon秩和检验和Spearman相关系数。通过线性回归回归KL-6水平对OSA的影响,探讨KL-6水平与OSA相关的潜在混杂因素和中介因素。鉴于样本量小,我们也使用偏Spearman相关系数来检验与KL-6的校正相关性。由于两种分析结果相似,因此仅给出线性模型的结果。
假设KL-6平均水平为239 U·mL−1.在控制和sd102 U·毫升−1.,估计有80%的功率检测平均378 U·mL−1.双侧Wilcoxon秩和检验[13]。统计学意义定义为双尾p-值<0.05。
结果
在前瞻性研究中,30名OSA受试者中有11名和15名对照者中有10名有血浆可供分析,并被纳入当前研究(见在线补充资料)。受试者的平均年龄为40±12岁 年,52%为男性。平均体重指数为31±6 千克·米−2.. 受试者在年龄、性别和BMI方面都很匹配(表1) 1.⇓).
OSA患者血浆KL-6水平中位数(四分位范围)明显高于对照组,317 (232-506)U·mL−1.对226年(179 - 257)U·毫升−1., (p = 0.03;图1⇓).
血浆KL-6水平越高,AHI越高,脉搏血氧饱和度测量所需时间越长(sp、 O2.)<90%,较低的最低点sp、 O2.,更频繁的氧合血红蛋白去饱和>每小时4%的睡眠和下肱动脉FMD(表2⇓;图2⇓).
与对照组相比,OSA受试者的KL-6平均增加137 U·mL−1.(95%置信区间25-245;p = 0.03). 最低点调整sp、 O2.或FMD降低了这种差异,提示低氧血症和/或内皮功能障碍可能是导致OSA患者KL-6水平升高的原因(表3)⇓).非参数方法显示了类似的结果(见在线补充材料)。
一名对照受试者的血浆KL-6水平低于检测下限。当这个对象被排除在外时,结果几乎是相同的。同样,当被试的KL-6水平最高(673 U·mL .)时,被试的KL-6水平最高−1.)排除在外,结果仍然显著。
讨论
在目前的初步研究中,作者发现与年龄、性别和BMI匹配的对照组相比,一些OSA患者的循环KL-6水平升高,KL-6是肺泡壁通透性增加的标志。根据肱动脉FMD测定,KL-6水平与夜间低氧血症和外周内皮功能障碍密切相关。这些因素似乎至少部分解释了阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者KL-6水平升高的原因。
本研究结果提示,阻塞性睡眠呼吸暂停患者肺泡壁通透性可能增加。OSA增加肺泡壁通透性的机制之一是通过肺泡内周期性局部缺氧和复氧产生氧化应激。这种间歇性缺氧被认为是阻塞性睡眠呼吸暂停患者血管和全身炎症的诱因2.,14. 在本研究中,夜间低氧血症越严重,循环KL-6水平越高,夜间低氧血症的程度似乎至少可以解释OSA患者KL-6水平升高的部分原因。鉴于样本量较小,必须谨慎解释当前结果。然而,结果表明,局部间歇性缺氧在OSA肺泡壁通透性增加的发展中起作用。未来的研究应该检查间歇性和持续性缺氧对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和慢性肺疾病(如慢性阻塞性肺疾病)循环KL-6水平的相对贡献。
除了缺氧-复氧外,机械拉伸是肺上皮或内皮细胞损伤的直观机制。胸腔内压的动态变化(Mueller动作)伴随阻塞性呼吸暂停和低通气,并可能使肺泡上皮细胞和内皮细胞变形,反映呼吸机诱导的肺损伤的变化15可能导致内皮细胞的应激性衰竭16.在未来的研究中,测量健康对照组在常氧和低氧条件下Mueller操作前后的循环KL-6水平,可能会揭示机械拉伸在OSA中的损伤作用。
循环中较高的KL-6水平与肱动脉内皮功能障碍之间的关联意义尚不清楚。一种解释可能是肺泡损伤和外周内皮损伤(如氧化应激)的共同前因。或者,这种关联可能表明肺内皮功能障碍和/或炎症在OSA肺泡壁通透性增加的发展中起作用。对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)肺内皮功能障碍和损伤的进一步研究可能澄清这一发现。
目前的结果表明,OSA可能是亚临床肺损伤的一个新的危险因素。多年来每晚重复发生的这种伤害的后果尚不清楚。对于易感个体,可以推测,在Mueller操作中,这种损伤可能随后出现异常的伤口愈合和易发生局部缺氧和机械拉伸的区域的局部纤维化。有趣的是,最近有报道称,阻塞性睡眠呼吸暂停与特发性肺纤维化(一种以外周下叶纤维化为特征的疾病)有关17.目前的研究结果将促进对这种关联的机制(和混杂因素)的进一步研究。
本研究有几个局限性。首先也是最重要的是,在一个中心只检查了11名阻塞性睡眠呼吸暂停患者,这使得机会和选择偏差似乎可以解释结果。然而,该队列是从连续的怀疑睡眠呼吸障碍的患者中招募的,循环KL-6水平与夜间低氧血症和内皮功能障碍相关,其机理与上述研究一致先天的假设。然而,目前的结果应该在更大的队列中得到证实,更大的力量进行多变量调整,并检查上皮和内皮损伤和功能的标记物。其次,没有直接测量肺泡壁的通透性。相反,目前的作者依赖于一种循环生物标志物,该标志物一直被证明在肺损伤患者中升高。最后,阻塞性睡眠呼吸暂停患者循环KL-6的增加是适度的,尽管其范围与急性肺损伤幸存者相似7..
综上所述,阻塞性睡眠呼吸暂停患者循环中KL-6水平升高,提示阻塞性睡眠呼吸暂停患者肺泡壁通透性可能增加。更多的研究应该集中于确定这一发现的位点、机制和后果。
支持声明
D.J. Lederer获得了美国国立卫生研究院(Bethesda, MD, USA;批准号K23 HL086714)。
利益陈述书
有关本研究的兴趣声明,请访问www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
致谢
作者感谢Sanko Junyaku和Eisai Co.Ltd(日本东京)友好地进行KL-6分析。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2008年10月5日。
- 认可的2008年12月15日。
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