引入长效β-agonist(腊八粥)药物在1990年代被认为是一个重大进步与证据表明他们使用支气管扩张剂治疗导致肺功能和生活质量的改善1,2。也有潜在的安全优势由于每天两次,固定剂量的使用,减少过度使用β-agonist疗法的风险严重恶化的情况。随后引入腊八粥的组合/吸入激素(ICS)产品有增加的潜在价值确保病人收到相伴ICS治疗同时提高遵守ICS治疗3,4。
然而,可能的风险的担忧腊八疗法被引入临床实践后不久,与常规的证据腊八使用有可能减少支气管扩张剂β-agonists敏感性5,6和诱导bronchoprotective效果7,这可能不会恢复ICS的并发使用8。人们还清楚地发现,患者使用腊八可能严重恶化的风险如果症状控制实现腊八使用ICS治疗停药导致9。也有潜在风险的担忧的死亡率全国氟替卡松加沙美特罗监测研究10。在这个英国>研究的25000名受试者中,有一个无意义的三倍的风险增加哮喘死亡主题与氟替卡松加沙美特罗与常规舒喘灵治疗;然而,没有增加住院或危及生命的事件。这导致了kayak氟替卡松加沙美特罗多中心哮喘研究试验(聪明),安慰剂对照研究氟替卡松加沙美特罗在成人哮喘不稳的安全11。这次审判是一个临时的分析26000例后停止,因为它显示出统计学意义,与氟替卡松加沙美特罗哮喘死亡率增加到了原来的4倍。不幸的是,由于低功率,它是不可能确定风险扩展到患者伴随的ICS治疗,因此风险是否局限于不稳定的患者使用氟替卡松加沙美特罗作为单药治疗哮喘没有得到常规的医疗保健。相比之下,在一个大型英国病例对照研究没有积极的腊八粥,哮喘死亡之间的联系12;在这项研究中,∼95%的英国哮喘病人接受腊八治疗co-prescribed ICS治疗13。
由于冲突的证据,美国食品和药物管理局(FDA)证实了氟替卡松加沙美特罗和formoterol的可用性,但要求黑盒警告他们的产品标签上14。美国食品和药物管理局还建议,还需要进一步的研究来提高理解的性质和大小腊八治疗的风险。由于死亡的罕见哮喘临床试验,一个有用的方法是进行所有的临床试验的荟萃分析特定腊八疗法。这种方法已经由西尔斯et al。15的荟萃分析哮喘死亡率的风险与formoterol发表在最新一期的188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志。在他们的数据库AstraZeneca-sponsored formoterol哮喘随机对照试验,有10 68000名随机患者与哮喘有关的死亡。主要的结果变量,哮喘与formoterol治疗相关死亡率的风险(问题),率比为1.57(95%可信区间(CI) 0.31 - -15.1)和调整率比,控制试验效果,为2.68 (95% CI 0.53 - -13.5)。虽然这些结果符合增加死亡的风险由于哮喘,置信区间宽,差异没有统计学意义。结果,分析没有足够的权力来检测产生影响,如果它真的存在,重要的是,也有足够的证据没有伤害!
主要次要结果变量与formoterol哮喘死亡率的相对风险管理结合ICS相比单独使用ICS (b)的问题。在我们看来,这种分析比结果更临床相关的问题,因为所有当前的指导方针建议腊八只能用于结合ICS16- - - - - -18。分析发现,在病人处方ICS,哮喘死亡率的相对风险与formoterol为2.32 (95% CI 0.30 -105)。虽然这个发现表明,伴随使用ICS治疗可能无法防止哮喘死亡率相关的潜在风险formoterol(问题),这也不能解决研究中以明确的方式由于电力不足。
有一些方法时需要考虑的问题解释西尔斯的分析et al。15。首先,许多分析都是基于事件的总数和人力在所有试验。本质上,这个假定的数据来自一个研究中,所以它不允许不同的基线风险不同的人群。最好是结合率比率从每个审判,为荟萃分析是司空见惯的。这可以部分解释为什么点估计增加哮喘死亡率较高(2.7 -允许审判与1.6倍)。其次,有一个迹象表明,患者接受formoterol和ICS治疗支气管哮喘死亡率不同根据是否有non-LABA比较臂。手臂与non-LABA试验比较,患者的哮喘死亡率formoterol和ICS三倍比那些没有non-LABA比较臂(5个9800与两个11900人每年;见补充数据)。如果这种偏见是真的可以影响率比哮喘死亡率,在总体分析和病人接受基线ICS治疗。例如,如果分析仅限于研究non-LABA比较的手臂,formoterol的速度比是2.53 (95% CI 0.45 -26;6个10900与两个9200(见补充数据),相比之下,报告率比为1.57。同样,在分析对象规定伴随ICS,发病比率与formoterol + ICS与non-LABA + ICS是3.67 (95% CI 0.41 -174;五9800与一个7200白细胞数量;见补充数据),相比之下,报告率比为2.32。因此,哮喘死亡率的风险发表与formoterol可能低估了实际的风险。
由于低功率,一个重要的问题不能解决在分析不同政权的formoterol是否使用与微分有关风险。制度包括一个固定的每天两次,可维持剂量,用于缓解症状的要求,维护和使用的要求,不定地作为单独的formoterol和组合formoterol / ICS治疗。这个问题很重要,因为“救援所需的症状”政权有潜在风险的过度使用formoterol哮喘严重发作的情况。相反,使用组合formoterol /布地奈德治疗有可能减少的风险,因为它确保formoterol不能作为单一疗法使用,可能导致改善符合ICS治疗3,4。
一个相关问题,可能没有收到充分考虑到目前为止是否组合ICS /腊八疗法的广泛使用可能导致哮喘死亡率的减少通过使用更多的ICS治疗。这个问题不能解决在随机对照试验中,因为它与处方模式,受到患者和医生偏好组合腊八/在单独的ICS ICS治疗或其他治疗政权。观测数据可能支持这个假说是逐渐减少哮喘死亡率在美国自2000年以来,在腊八显著增加的设置使用,主要是联合治疗19,20.。在此期间的双重增加ICS使用已经完全是因为进步联合治疗的使用,增加到2006年代表∼88%的所有腊八ICS和50%的所有规定19。因此,结合腊八/ ICS治疗可能导致哮喘死亡率的减少通过更大的处方和遵守ICS治疗。
死亡率的相对风险应该被更广泛的安全上下文直观的一个预计药物减少严重恶化由于哮喘降低死亡的风险。住院的观察是减少与formoterol广泛临床试验数据库15放心,住院是一个公认的标志哮喘死亡率的风险21,22。然而,当观察到氟替卡松加沙美特罗全国监测研究10哮喘的风险增加死亡率可能发生在没有观察到住院的风险或危及生命的攻击。减少住院的风险符合Cochrane荟萃分析的使用腊八结合ICS治疗23,24萨尔皮特,但不是的荟萃分析et al。25,这是由聪明的研究11再次,暗示,腊八疗法是在何种情况下使用是一个风险因素。也是可能的,虽然大多数哮喘人口受益腊八ICS治疗一起使用,有一个小组的风险增加。
那么这项研究添加到当前的辩论关于腊八哮喘死亡率的潜在风险?研究结果并不让人放心,尽管他们受限于电力不足,严格控制随机对照试验的数据表明formoterol可能增加死亡的风险,并且这种影响可能不会阻止的伴随政府ICS治疗。迫切需要呼吁“澄清事实”了3年前依然存在26。这将需要制药行业的重大承诺,监管当局、医学界和哮喘患者进行所需的研究来解决这个重要的问题。优先考虑临床研究将调查腊八/ ICS治疗的风险组合,代表腊八治疗的首选和最常用的形式。这样的研究需要在对象患有严重疾病,腊八粥的人口组合/ ICS治疗是优先推荐和死亡率可能足够高的基线风险检测产生影响,应该存在产生影响。由于实际困难与足够的力量进行随机对照临床试验来确定这样一个罕见的结果的风险死于哮喘,还需要考虑设计良好的病例对照研究。另一个,更直接的方法是进行的综合分析阿斯利康,诺华公司和葛兰素史克公司数据库formoterol和氟替卡松加沙美特罗一起数据库的其他公司出售通用的腊八粥。我们邀请这些制药公司分享他们的数据库分析欧洲呼吸学会的领导下。188bet官网地址与此同时,我们建议从业者应该意识到真正的安全隐患腊八疗法,并敦促他们遵守当前哮喘指南建议使用ICS控制器作为第一线治疗,保留联合治疗的受试者对ICS治疗不充分控制16- - - - - -18。
最后,总之我们赞扬阿斯利康使其临床试验安全数据库中可用的概要形式。现在在公共领域和可用的数据进行进一步的分析,已开展和发表。
感兴趣的语句
语句对r·比斯利是马丁内斯,K.F.瑞芭,P.J.斯德克已与r .也有可以找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
脚注
可以从这个手稿补充材料www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2008年10月29日。
- 接受2008年10月29日。
- ©人期刊有限公司