文摘
有显著的最新进展对肺动脉高压的病理生理学的理解,和越来越多的可用药物已经成为治疗医生。传统方法的诊断和监测这个条件由超声心动图和右心catheterisation,除了功能的措施,比如6分钟步行试验的测试功能类和估计。越来越多的生物标记已经被描述,在肺动脉高压升高,这可能帮助临床医生在诊断和评估疾病严重程度和对治疗的反应。
本文详细说明了更重要的生物标志物,其潜在的应用程序和证据支持他们的使用。
肺动脉高压系列”:基本概念在实际管理”
编辑M.M. Hoeper A.T. Dinh-Xuan
在本系列5号
肺动脉高压(PAH)是一种罕见的进行性疾病,导致肺血管阻力增加,右心衰和过早死亡1。非特异性表现症状,诊断常常是延迟了,平均2年2;生存中值治疗疾病是2.8年,估计有34%的时间埋葬的生存3。通常使用trans-thoracic超声心动图诊断或疑似因为转移因子但相对正常的肺容积减少呼吸功能测试。右心catheterisation所需的明确诊断。肺动脉高压(PH)被定义为平均肺动脉压力> 25毫米汞柱在休息或> 30毫米汞柱与锻炼4。随后的调查制定了进一步描述疾病。原因的PH值如表1所示⇓。6分钟步行试验(6 mwt),运动能力的测量,和纽约心脏协会(NYHA) /世界卫生组织(世卫组织)功能分类、严重程度的指标,用于按照临床过程而接受治疗,而这些都与疾病的严重程度和预后5。多环芳烃的病因学是不完全理解;有几个因素参与其发病机理,包括遗传易感性和暴露于毒素和/或炎症介质6。肺血管张力保持平衡的神经刺激,氧含量,钾离子通道和内源性血管活性的物质,其中一些,如。利钠肽和内皮素1 (ET),提供基础治疗靶点和诊断测试,我们将会讨论在目前的手稿。
目前的指南建议结缔组织疾病的血清学检测和检测艾滋病毒在不明原因的情况下多环芳烃7。否则,血液测试是不经常使用的诊断或后续的多环芳烃。然而,最近一系列的描述了在多环芳烃生物标志物,这可能是未来的诊断和预后意义。这些包括标记的心脏衰竭,内皮和/或血小板功能障碍,心脏肌细胞损伤和氧化应激。在本文中,那些最相关的概述及其临床应用进行了讨论。
标记
利钠肽
心房利钠肽(ANP)和脑利钠肽(BNP) (b型)是释放肽激素到达心脏压力和体积过载8。ANP在心房组织释放存储颗粒,而法国从心室分泌组织本构的方式。ANP分泌刺激心房容量超负荷引起的心房伸展;法国巴黎释放反应室。利钠肽作用于肾脏,引起尿钠排泄和利尿、血管平滑肌放松,导致动脉和静脉的扩张,导致降低血压、心室前负荷9。ANP、BNP释放激素原然后裂解成活性肽和一个不活动的氨基端片段(图。1⇓)。
法国巴黎是PH值升高的各种类:特发性(IPAH)10;多环芳烃与结缔组织疾病有关11、先天性systemic-to-pulmonary分流术12高歇氏病和治疗13;和PH值与慢性阻塞性肺疾病有关14间质性肺疾病15、慢性血栓栓塞疾病16,17和急性肺栓塞物18,19。法国巴黎银行(BNP水平与血流动力学参数10,15- - - - - -17,20.- - - - - -23,运动能力和NYHA功能类21。法国巴黎是IPAH预后的意义10在慢性肺病24在肺栓塞18,19。在一项研究中,法国巴黎测量基线60 IPAH患者,反复后平均3个月;患者平均随访24个月10。通过多变量分析,基线BNP是死亡率的独立预测指标,通过接收器运行特性分析,基线BNP的预后力量相当,甚至优越的血流动力学参数。
最近,兴趣转向了法国巴黎的氨基端片段(中位数水平以上病人)作为一种生物标志物法国巴黎,因为它似乎提供相同的信息25,而在稳定性方面优于法国巴黎的标志,内部分析的准确性高26。有许多最近的研究调查这个标记的作用在不同类型的博士Andreassenet al。27测量61例PH值中位数水平以上病人的不同类别进行正确的心脏catheterisation和心肺运动试验。等离子体水平更高的病人在PH值的光谱与控制相比,和与血液动力学的相关参数和峰值摄氧量。在多变量分析,中位数水平以上病人和峰值摄氧量是死亡率的独立预测指标。通过kaplan meier分析,患者supramedian中位数水平以上病人生存水平明显低于那些水平较低。另一项研究中,患者也检查不同的PH值类,在病人与对照组发现水平升高28。中位数水平以上病人权利核心catheterisation与血液动力学的相关参数,超声心动图指标的右心室过载和6 mwt的距离。基线水平的标记与不良预后相关。类似的关系被发现只有IPAH患者的亚组分析。这与早期的观点,小22 IPAH患者的研究29日。
连续测量的角色中位数水平以上病人在急性vasoreactivity测试IPAH病人的评估在一个小研究30.。中位数水平以上病人增加点后吸入一氧化氮的杰出人员从nonresponders灵敏度特异性为50%和100%(阳性预测值38%,阴性预测值100%)。中位数水平以上病人也被评为分层疾病严重程度的一个工具。结果之间的小型研究发现水平显著不同的中位数水平以上病人病人在每个功能类,暗示潜在作用的标志患者根据疾病的严重程度31日。这些结果有待验证在一个更大的人口。
在系统性硬化症,中位数水平以上病人升高患者的多环芳烃,与肺血液动力学32,33。水平升高在镰状细胞病的患者与健康相比,黑色的控制,在这些PAH患者更高34。回顾性分析显示,中位数水平以上病人死亡率的独立预测因素。
血浆ANP在PH值的不同目的和显著增加,像法国,与血液动力学的相关变量35- - - - - -38。ANP可能更好地反映短期血液动力学的变化,由于不同模式的合成、分泌和间隙比法国巴黎23。
中位数水平以上病人已被评估为标志的多环芳烃在40系统性硬化症患者,早期使用超声心动图诊断32。这里,高负面预测值的96%被发现但阳性预测值较低为69.2%,表明中位数水平以上病人可能在扣除更多的使用而不是诊断条件。然而,最近的一项研究在大量的硬皮病患者,在他右心catheterisation执行,发现较高的阳性预测值为95%,阴性预测价值低56.5%33。在39肺纤维化患者的筛查研究目的不同,法国巴黎银行(BNP水平预测敏感性moderate-severe PH敏感性为100%和89%15。最近发表的一项研究的230例镰状细胞病中位数水平以上病人的水平相比,超声心动图诊断相伴PH值34。研究者发现的敏感性为57%,特异性为91%,阳性预测值为78%。
利钠肽也被用于监测对治疗的反应。BNP水平平行肺血液动力学和运动能力的发展在PAH患者血管舒张药治疗22,23,可以用epoprostenol预测对治疗的反应39。BNP水平镜像血液动力学的改善慢性血栓栓塞肺动脉高压患者进行术前动脉内膜切除术前环前列腺素治疗17动脉内膜切除术后,持续升高的法国表明持续的PH值在手术后的时期16。
有很多的混杂因素解释的利钠肽水平,包括心脏病,性别、年龄和肾脏功能障碍40。因为大多数研究排除了心脏病和肾功能障碍患者,可能有问题,推断这些结果less-selected人口。有些作者试图解决这个问题通过计算比例正常化BNP和中位数水平以上病人测量值除以按年龄和sex-adjusted正常的价值观41。最近的一项研究评估肾损伤的诊断准确性的影响中位数水平以上病人的血流动力学状态作为参数41。它发现,而中位数水平以上病人不如法国作为后续参数的肌酐清除率的患者血流动力学变量< 60毫升·分钟−1生存,这是优于法国巴黎作为一个参数,因为它综合血流动力学障碍,肾功能不全,这本身就是一个死亡率增加的迹象。还应该注意,因为高浓度的钠尿肽意味着心室壁应力高,他们应该被认为是“末”疾病的标志。不能正常的法国巴黎/中位数水平以上病人水平,因此,用于排除PH值的存在。
Endothelin-1
ET-1是一个强有力的内源性血管收缩剂和增殖的细胞因子。ET-1基因翻译prepro-ET-1然后裂解,通过一个细胞内肽链内切酶的作用,形成了大ET-1生物活性。ET-converting酶进一步打通这个形成功能性ET-1(图。2⇓)。有两个ET受体亚型,称为类型(等一个),主要位于血管平滑肌细胞,和B型(等B),主要表达于血管内皮细胞,还对动脉平滑肌。激活的受体亚型,当位于血管平滑肌,导致血管收缩和细胞增殖。此外,内皮等B受体介导的血管舒张和ET-1间隙。
在患者的血浆ET水平升高的PH值42- - - - - -45还有增加ET-1蛋白质和mRNA的表达影响患者血管内皮细胞的PH值46。在21个IPAH患者ET-1水平升高与右心房压力和肺动脉血氧饱和度37。有人提议大ET-1的活动可能是一个更可靠的指标ET-1系统,由于半衰期更长和更少的组织提取47。鲁本斯et al。43发现在16个水平显著升高血浆ET-1和大ET-1 IPAH患者;等离子体ET-1和大ET-1呈显著正相关与肺血管阻力和平均肺动脉压力,并与心输出量和心脏指数显著负相关,因此,疾病严重程度。也有强烈的负面关联ET-1和大ET-1 6 mwt。大的比例在桡动脉ET-1肺动脉iloprost吸入后降低48:建议增加肺间隙或减少生产账户。这表明监测治疗反应的潜在作用,尽管在这一领域后续工作尚未出版。没有公布的数据使用ET-1筛选。等离子体的比例ET-1相关肽ET-3不仅与多环芳烃的血流动力学和临床指标,但也与预后有关49。许多潜在的混杂因素时必须考虑解释ET-1级别:非洲种族,男性性别和年龄与提高等离子ET-1;而血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类药物,β-blockers和血管舒张药减少ET-1等离子体50。
尿酸
尿酸是嘌呤代谢的最终氧化产品。血清尿酸水平可能增加氧化代谢受损的条件。尿酸水平升高一直被认为是一个贫穷的急性疾病的预兆51。几项研究表明,高尿酸盐水平PH值与疾病严重程度有关52- - - - - -56。在一项研究中,90名患者IPAH接受正确的心脏catheterisation和血清尿酸估计,并随后平均31个月54。血清尿酸盐在多变量Cox比例风险独立相关死亡率的分析。kaplan meier生存曲线表明,血清尿酸高患者死亡率明显高于那些低血清尿酸。血清尿酸盐水平减少IPAH患者的内皮成功的治疗53。尿酸盐水平取决于年龄和性别,并影响肾功能损害和利尿剂治疗;因此,他们在一些病人的解释可能是困难的。
肌钙蛋白T
心脏肌钙蛋白是薄的调控蛋白肌动蛋白丝的心脏肌肉。破坏心脏肌细胞的膜会导致释放他们,他们可以检测到化验外周血中高度敏感。肌钙蛋白T和我已经形成的急性冠状动脉综合征的预后标记57。一项研究PH值的肌钙蛋白T预后不良有关58。严重PH患者不同的类,可检测肌钙蛋白T,有更高的心率,降低混合静脉氧饱和度,更高的中位数水平以上病人和短6 mwt。他们有更高的死亡率在6、12和24个月。肌钙蛋白成为察觉与成功的治疗和返回随着疾病的进展,尽管这是显示只在一小群病人。作者建议监测血清肌钙蛋白T可能帮助管理决策的时机,如肺移植的清单。与利钠肽,肌钙蛋白水平升高代表更先进的疾病,因为它们表明心肌缺血。因此,不能指望他们敏感的早期疾病的标志。解释肌钙蛋白T水平PH值可能会混淆,并发心脏病和肾功能损害。
一氧化氮
一氧化氮酶产生的一氧化氮合酶(NOS)在内皮细胞的转化l精氨酸,l-citruline和一氧化氮(NO)。它扩散到邻近的血管平滑肌细胞和可溶性鸟苷酸环化酶结合,刺激生产环鸟苷酸(cGMP),导致肌肉放松59。没有呼出空气中是可以衡量的60;现在接受反映气道炎症和代表肺没有生产。它主要来自气道上皮细胞与肺脉管系统的一个组件61年。呼出没有(eNO)已被证明是IPAH患者低62年- - - - - -64年,虽然有冲突的研究表明没有区别eNO与控制65年,66年或增加水平67年。这些不同的结果可以解释为方法论的差异。当测量支气管肺泡灌洗液IPAH患者的生化反应的产品没有(硝酸盐、亚硝酸盐和年代-nitrosothiol蛋白质)明显低于控制病人和反向关联与肺动脉压力和多环芳烃的持续时间63年。eNO水平提高后静脉的起始64年和吸入65年环前列腺素治疗,同时建立了应用波生坦治疗后,非选择性ET受体拮抗剂62年。在解释eNO的结果,医生必须考虑一些潜在的混杂因素包括年龄,性别,特异反应性、感染和某些药物,包括一些用于治疗PH值、等l精氨酸68年。
不对称dimethylarginine
最近越来越多的兴趣不对称dimethylarginine (ADMA)作为标记的内皮功能障碍和潜在的中介肺血管疾病69年。号的有力竞争抑制剂,ADMA来自含有甲基精氨酸残基的蛋白质的分解代谢。ADMA由肾脏排泄(肾功能衰竭,从而积累)或代谢的酶dimethylarginine dimethylaminohydrolase,抑制了同型半胱氨酸的活动70年。
作为生物标志物,ADMA已经在几个不同的评估类IPAH博士的等离子体水平明显高于健康,匹配控制71年。在这样的病人,血浆ADMA关联与右心房压力积极,消极和混合静脉氧饱和度,中风,心脏指数和生存。逐步多元回归分析,ADMA死亡率的独立预测因素,患者使用kaplan meier生存曲线,supramedian ADMA水平明显恶化生存比inframedian水平。
先天性心脏病患者和PH值、血浆ADMA高与先天性心脏病患者,但相比正常肺动脉压力,和控制72年。
在最近的一项研究中,135例慢性血栓栓塞PH值、血浆ADMA当时测量初始的心catheterisation73年和水平重新在病人肺部动脉内膜切除术。ADMA在病人与对照组显著升高,与血流动力学参数。肺部动脉内膜切除术后,ADMA水平降至一系列类似于健康对照组。通过接收机操作曲线分析,ADMA预测死亡的敏感性为81.1%,特异性为79.3%的截止值0.64μmol·L−1。作者认为,这个值可以作为代理的标志小血管动脉病在慢性血栓栓塞的PH值。
环鸟苷酸
cGMP的胞内第二信使,缓激肽和利钠肽74年。它是由酶的激活鸟苷酸环化酶,是一种间接的标志利钠肽或没有生产。尿cGMP水平明显高于严重IPAH与呼吸道疾病患者相比没有PH值和正常健康对照组75年;浓度较高的患者严重血流动力学障碍和反向与心脏指数和混合静脉氧饱和度,因此,可以提供疾病严重程度的一项指标75年。患者血浆cGMP水平更高PH值和减少iloprost吸入后38。在20 PAH患者的不同目的,一个非常重要的基线之间的相关性血浆cGMP和肺血管阻力已经观察到(r = 0.62, p < 0.0001)36。在这些患者中,cGMP水平显著增加发生在应对不吸入,但是这个响应的大小没有区分反应者和nonresponders。因此,cGMP测量不能代替对心脏catheterisation测试时没有反应。
肺动脉栓塞
原位血栓形成是一个杰出的发现PAH患者76年。肺动脉栓塞,以ELISA法,是一种特定的标志交联纤维蛋白,可能代表微血管血栓形成。IPAH,患者的肺动脉栓塞已被证明是高架与控制77年,78年和与疾病严重程度,以NYHA类,血氧饱和度和肺动脉压力。肺动脉栓塞也与生存相关的负1年。然而,这些结果尚待验证在一个更大的患者群。
应用程序
筛选
筛查项目的要求之一是,一旦发现情况,一个有效的治疗或干预的存在。这是最近在PAH治疗进展的情况。多环芳烃在普通人群的发病率很低,这违背了普遍筛查项目的必要性。然而,有一些高危人群中多环芳烃的可能性更大,而在这些人需要筛选。PH值的黄金标准的诊断是正确的心脏catheterisation仍然强制建立疾病的存在。然而,这是一种外科器械手术和作为一个筛选试验是不切实际的。多普勒超声心动图不如心导管敏感和具体但更可行的和侵入性较小。超声心动图的灵敏度可以通过锻炼改善考试期间,生物标志物的和额外的测量。当前建议建议多普勒超声心动图对病人认可高危人群在诊断的情况下,可能会导致进一步的评估和/或变更的管理4。这样的一个高危群体是有限的硬皮病患者,在他的流行PAH估计≥12%26。中位数水平以上病人已被评估为系统性硬化患者早期多环芳烃的一个标志32,33。中位数水平以上病人也被用于筛查患者的PH值与镰状细胞病34。法国巴黎可能是有用的预测PH患者的肺纤维化15。
预后
评估患者的预后的PH值是很重要的,因为它影响医学疗法,在适当的地方,推荐对肺移植的时机。的组合时,必须考虑不同的因素估计生存,包括NYHA功能类,6 mwt和心脏导管或超声心动图指标85年。许多研究试图定义生物标志物的预后价值在博士几个标记已被证明在PAH死亡率的独立预测因子,包括血清尿酸54,法国巴黎10和中位数水平以上病人28。心肌肌钙蛋白T是一个独立的预测患者的死亡率的各种类的PH值58,在镰状细胞病升高中位数水平以上病人死亡的主要危险因素34。等离子体vWF83年和肺动脉栓塞77年也被证明能够预测患者的死亡率博士最近IPAH患者的回顾性研究表明,动脉二氧化碳张力较低(< 4.25 kPa)是一个独立的预后标记类似的预测价值6 mwt和右心房压力吗86年。生长分化15倍的防晒系数,改变成员增长factor-β总科,已被证明是患者的预后价值的non-ST海拔急性冠脉综合征87年和心脏衰竭88年。初步结果表明,该标记可能PH患者相似的值(M.M. Hoeper,汉诺威医学院,汉诺威,德国;个人沟通)。
限制
生物标记成为接受临床使用,其效用应该始终在大型前瞻性研究。这是实现生物标记在急性冠脉综合征的背景下90年和心脏衰竭91年,研究通常涉及成百上千的科目。然而,这样的数据不存在生物标志物在PH值:大部分研究< 50主题。一些研究表明截止值,参照接受者操作特征分析,但这些数据外推到更广泛的人口必须小心尝试,PH值给定的少量病人派生。的患者数量很少的PH值可用于任何一个单元学习,相对于急性冠脉综合征或左心衰,例如,它可能是一个协作,多中心生物标志物分析方法将成为未来意味着建立验证生物标志物的仍然是一种罕见的疾病。
许多生物标记受到多个混杂变量,如。肾功能衰竭或心脏疾病,研究通常排除这样的病人。这可能影响这些结果的适用性更广泛,“真实”人口。
生物标志物的时态特征需要考虑当评估他们的效用。许多目前可用的标记,如。法国巴黎/中位数水平以上病人和肌钙蛋白,可能被认为是“末”标记的疾病,因为他们意味着高心室壁应力和局部贫血,分别。一个“正常”水平的这些标记不会,因此,排除早期疾病的存在。
结论
近年来已经有了显著的进步对肺动脉高血压的病理生理学的理解,并在可用的治疗有明显的改善92年。有越来越多的兴趣使用生物标志物的筛查和诊断,描述疾病的严重程度和预后,监测过程中肺动脉高血压及其对治疗的反应。理想的生物标志物将快速、廉价和容易衡量;它是高度可再生的,是普遍适用的一系列不同疾病类,没有混杂效应并存病,年龄,性别,等。这将是高度敏感和特定标记的值的变化将是一个可预见的变化在病人的临床状态。本文中讨论的标记可以被描述为理想,但有越来越体积的证据来支持他们在临床实践中使用。他们中的一些人,特别是脑利钠肽,n端pro -脑利钠肽和,也许,肌钙蛋白T,可能很快就会成为标准的检查和随访患者的肺动脉高血压。
感兴趣的语句
一份声明中对d·h·耶茨可以找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
确认
作者感谢a基奥和大肠Kotlyar(澳大利亚悉尼圣文森特医院)为他们的有用的评论。
脚注
本系列之前的文章:没有。1:Dupuis J, Hoeper毫米。在肺动脉高血压内皮素受体拮抗剂。欧元和J2008;31日:407 - 415。2号:Gomberg-Maitland M, Olschewski h .环前列腺素治疗肺动脉高血压的治疗。欧元和J2008;31日:891 - 901。3号:贝洱J, Ryu JH。在间质性肺病肺动脉高压。欧元和J2008;31日:1357 - 1367。4号:威尔金斯先生,沃顿J, Grimminger F, Ghofrani公顷。磷酸二酯酶抑制剂治疗肺动脉高压。欧元和J2008;32:198 - 209。
- 收到了2007年11月28日。
- 接受2008年4月3日。
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