抽象的
严重的社区或医院获得的肺炎中的死亡率非常高,范围为20-50%。尽管抗菌治疗和支持措施进展,但近年来,这种速度没有变化,表明其他因素也负责差的结果。局部和全身炎症反应的异常增加与结果不良有关,尽管抗生素治疗足够发生这种情况。
有证据表明皮质类固醇的急性施用降低了炎症反应,可能降低严重肺炎的死亡率。这已在一个小型随机对照研究中显示,由于干预臂中的死亡率为0%,过早地终止。此外,实验研究表明,糖皮质激素可降低肺炎炎症反应和肺部细菌负担,确认通过的结果体外调查。
虽然这些结果是有前途的并且表明血糖激素类固醇在肺炎中的新作用,但这些药物的固有风险和潜在的副作用需要进一步受控的临床试验,以便在它们在临床实践中的一般使用之前更好地定义目标群体。具体而言,剂量,给药期,滴定,逐渐变细,逐渐效应是需要调查的一些关键问题。
肺炎是最普遍的传染性呼吸道疾病。它具有高发病率和死亡率和大型医疗保健系统费用。社区获得的肺炎(CAP)是全球10个主要死因之一。大约20%的CAP患者需要住院治疗,其中25%的人被录取为重症监护股(ICU),并具有30-50%的死亡率1.
尽管生命支持措施和抗微生物治疗进展,但自20世纪90年代中期以来,严重肺炎的死亡率并未多变2那3.暗示其他因素对这种呼吸道感染的演变至关重要。
确定肺炎进展的关键因素之一是宿主炎症反应,似乎在非反应严重的肺炎中过度增加4.那5..本文的目的是回顾文献中支持糖皮质激素(GCs)作为重症肺炎辅助治疗的有益作用的证据。
与肺炎相关的炎症反应
众所周知,肺泡空间中病原体的到来产生复杂的炎症反应,其若干防御机制的相互作用和许多炎症介质和急性期蛋白的产生。这种炎症反应的目的是控制感染的进展和破坏微生物,包括几种促炎(肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-1β,-6和-8)和组成抗炎细胞因子(IL-10,IL-1受体拮抗剂和可溶性55-KDA和75-KDA TNF受体)。细胞因子通过对炎症部位的循环系统促进防水细胞的迁移,例如中性粒细胞,淋巴细胞和血小板6..
所有这个过程都是有益的,只要它限于对局部感染的控制。如果这种反应呈低产,则几种系统性后果对感染的临床进展产生了负面影响7..
这种过量的炎症反应与释放炎症介质的释放有关,其可以在血清或支气管肺泡灌洗液(BALF)中检测,并且已被证明具有诊断和预后价值。
促炎细胞因子的过度生产的关联,如TNF-α或IL-6,在脓毒症休克患者中的血清和致命性中证实细胞因子是严重程度的标志性,可能有可能参与化粪池休克发病机制的主要介质8..关于严重肺炎的研究表明,尽管炎症反应最初是划分的9.,还检测到血清炎性细胞因子水平的增加并与预后差有关10-13.
此外,最近由Yende进行了研究等等。14已经证明,在临床稳定性(感染前)患有高水平循环炎性细胞因子的患者具有较高的患有帽的风险,表明炎症反应在这种感染的致病性的各个方面的关键作用。
糖皮质激素和炎症反应:分子机制
GCS抑制许多细胞因子涉及与肺炎相关的炎症反应中的表达和作用。GCS主要在复合于转基质(或皮质类固醇结合球蛋白)和白蛋白的血液中运输,尽管小比例是在游离的代谢活化状态。游离GC分子容易将血浆膜交叉进入细胞质。一旦在细胞质中,GCS就与其特异性受体结合,GC受体(GR)α。GRα作为位于几乎所有人细胞的细胞质中的杂蛋白存在15.GCS的抗炎和免疫抑制作用是由于三种分子机制15那16.首先,使配体活化的GRα与特定DNA序列的同源二聚体结合,所谓的GR响应元件,通常位于靶基因的启动子区域中,以诱导转录,这是一种称为转移的现象。其次,通过GR蛋白相互作用实现基因表达(转型)的间接负调节。配体活化受体作为关键促炎转录因子的单体结合,例如活化剂蛋白-1和核因子-κB。所得复合物抑制相关基因转录的开始。该机制已被证明参与抑制在炎症中起着核心作用的不同基因产物(表1⇓).第三种机制是GC信号通过膜相关受体和第二信使(所谓的非基因组途径)。最详细描述的非基因组机制涉及内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的激活。GR对eNOS的非转录激活是GCs发挥快速抗炎作用的重要生理信号通路。GCs与GR结合可刺激磷脂酰肌醇-3 ' -激酶和Akt激酶,导致eNOS激活和一氧化氮依赖性血管松弛17.
糖皮质激素在严重肺炎中的作用
基于炎症反应在感染进展和GCS的抗炎潜力的基础作用,在临床实践中测试这些药物并不令人惊讶。迄今为止,结果一直存在争议,目前对其使用的明确指示稀疏。GCS的有用性似乎已在感染中证明了细菌性脑膜炎和肺炎引起的Pneumocystis jiroveci18.在败血症领域,令人兴奋反应对感染的关键作用得到了很好的证明。在这种关键的感染中,目前的建议支持在生理剂量下使用氢化可源(IE。200-300 mg氢化酶·日-1).这些建议是基于四项小试验的令人鼓舞的结果,随后进行一次更大的审判19-23..所有五项试验报告,收到GCS的患者中报告了较少的死亡。这些试验的荟萃分析表明,使用皮质类固醇的使用降低了死亡率24..随着有关脓毒症治疗的证据的平衡,为脓毒症震动转移到2008年发表的一个非常重要的调查,带来了比光的更多阴影。本研究代表了迄今为止对该主题进行的最大多中心随机安慰剂对照试验,涉及499例脓毒症休克患者。本研究的主要结果是生理剂量的氢化可源性不会降低脓毒症休克患者的一般人群死亡率,即使药物迅速逆转休克25..总而言之,有关GCS在脓毒症休克中的作用的实质性不确定性仍然存在,并且该领域的一些当局鼓励推出具有更高数量的患者的新试验,以避免产生进一步的不确定性26..
使用GCS作为严重肺炎的辅助治疗尚未如脓乳休克所迅速评估。Montón的试点研究等等。27.在需要机械通气的严重肺炎患者中,检测到GCS在肺炎中可能的免疫抑制作用。在本研究中,在从收到GCS作为Coadjuvant治疗的患者的患者中,在血清和BALF中观察到促炎细胞因子(例如IL-6和TNF-α)的降低(在大多数情况下,作为支气管扩张治疗与抗生素治疗有关)。此外,在接受GC治疗的患者组中,虽然该研究人口仅占20名患者,但也观察到了降低死亡率的趋势。
古代研究了严重肺炎,GC剂量和预后的炎症反应强度的关系等等。28..在这项研究中,评估了从长期接受GC治疗的严重肺炎患者的BALF和血清炎症反应(> 30天)。结果与一组严重肺炎患者的结果进行了比较,没有GC治疗,并且来自第三组肺炎患者的肺炎,他在短时间内接受了GC治疗(9±7天,在大多数情况下作为支气管扩张治疗)。这些作者观察到,通过这种相关的细胞因子作为IL-6或TNF-α测量的局部炎症反应(在血清中)和系统性炎症反应(在血清中测量,在患者中获得了更长的时间较长时间的患者显着减少对于那些没有接受这种治疗的人。此外,短期施用GCS在抑制炎症反应时具有中间作用。
已收到长期GC治疗的严重肺炎患者组的死亡率类似于没有收到GC治疗的患者。有趣的是,在短时间内接受GC治疗并显示出减毒炎症反应的患者表现出降低死亡率的趋势28..
这些结果表明,由于延长皮质类固醇治疗的炎症反应的深度衰减可以与夸张的炎症反应一样有害,但其通过短的皮质类固醇治疗的调节衰减可能是有益的炎症反应和疾病预后的调节.keh的研究等等。29.似乎确认了低剂量GC治疗的有益效果。这些作者证明,低剂量的氢化可血管静脉曲体在脓毒症休克患者中实现了快速的血液动力学稳定性。该研究证实,氢化可源性衰减炎症和抗炎反应,但对巨噬细胞和单核细胞的吞噬功能没有负面影响。
在ioanas的另一个工作中等等。5.,在一系列ICU获得的肺炎患者需要机械通风的患者中,作者发现,在第3天诊断和IL-6水平时,高水平的IL-6和IL-8是与缺乏有关的因素对经验抗生素治疗的反应,暗示,潜在炎症反应的调节也可能是有益的患者的亚组。此外,关于多变量分析可能与治疗缺乏响应有关的几个因素,作者发现,伴随的GCS施用是一种保护因子(差距(或)0.21)。
美爵士等等。30.调查延长甲基丙酮输注(1毫克·kg体重-1·天-1)在91例急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的随机试验中,由严重帽引起的43%。甲基妥甲酮治疗严重帽的患者显示出升高速率较高(61相对14%;P = 0.07)和较低的C-反应蛋白水平(2.5±1.8相对12.1±8.1 mg·DL-1;P = 0.06)。治疗与机械通气的中位持续时间无显著减少相关(5相对10天;p = 0.13)和医院死亡率(16.5相对42.5%;p = 0.3)30..
Annane的另一个随机研究等等。21.在脓毒性休克患者中,随机接受低剂量氢化可的松(n = 47)和安慰剂(n = 54)的严重CAP患者的28天死亡率分别为45%和65% (OR 0.44;95%置信区间(CI) 0.20-0.98;p = 0.044)。
最后,最近在308例严重帽患者(定义为预后严重程度指数评分的课程和v)的近期回顾性研究表明,在接受全身施用全身性皮质类固醇以及抗生素治疗的患者中,死亡率下降(或0.28;95%CI 0.113-0.732)31..
关于GCS在严重肺炎中的唯一随机对照研究在2005年由Confalonieri发表等等。32..这些作者在一项双盲随机安慰剂对照试验中评估了持续输注氢化可的松的有效性和安全性,该试验包括46例需要进入ICU的重症CAP患者。在这些患者中,23例接受静脉注射氢化可的松,剂量为200mg,灌注10mg·h-17天。这些作者展示了用氢化可源性处理的组的死亡率降低(0相对30%;p = 0.009),更好地调节系统炎症反应(由血清C反应蛋白水平确定)和主要临床终点的显着改善,如胸部放射线效果,多器官功能障碍得分(严重尺度),动脉氧气张力(P.啊,一个2)/吸气氧含量(F我,o.2“ICU和住院期间的比例和持续时间。
虽然通过GCS调节的炎症反应的内膜机制可能会干扰肺部感染并不熟悉,但体外动物的研究和实验工作已经为此问题提供了一些线索。本作者的组开发了一种实验模型假单胞菌铜绿假单胞菌通风猪感染肺炎10在该研究中,研究人员通过比较三组患有严重肺炎的动物(未接受治疗的、接受抗生素治疗的和接受抗生素治疗加使用抗生素治疗的)来研究GCs的效果。在这个模型中,与其他组相比,用抗生素加GCs治疗的猪在肺炎发病96小时后,局部炎症反应降低。此外,用抗生素加GCs治疗的动物在研究结束时,BALF和肺组织中的细菌计数都较低,这与一项组织病理学研究揭示的病变较轻的趋势有关33..在这个意义上,美爵等等。34.已经证明了体外研究,某些细菌菌株具有细胞因子IL-1β和TNF-α的受体,并且细菌暴露于这些细胞因子上增强了它们的生长和毒力。已经提出了GCS可能会恢复通过过度炎症产生的吞噬细胞的受损能力。暴露人单核细胞(U937)细胞逐渐较高浓度的脂多糖(LPS)增强了各种细菌的细胞内存活率和复制。更重要的是,当暴露于甲基己酮醇的甲基羟基甲醇的渐进浓度时,先前用LPS刺激的U937细胞能够以浓度依赖性方式抑制细菌复制。最后,通过用甲基己酮酮处理这种细胞,减少了LPS活化细胞中的TNF-α,IL-1β和IL-6 mRNA水平34..
从败血症和急性呼吸窘迫综合征学习的经验教训
虽然前面提到的发现似乎指出了GC治疗在严重肺炎中的有益效果,但需要对这些潜在益处的明确确认。从这个意义上讲,可以从患有脓毒休克和ARDS患者进行的研究中了解许多课程。
患有脓毒症和肺炎患者进行的第一项研究表明,患者接受GCS的患者症状的快速改善,尽管对死亡率的影响没有证明,但一些病例与副作用较多的副作用和一旦类固醇治疗一旦较差的预后有关被暂停了20..实际上,由于这些患者的GC治疗导致的有害副作用的可能性以及它们的逐渐变细在炎症过程的演变中的反弹效应是激烈辩论的主题35..长期使用GCs可以改变巨噬细胞和肺泡粒细胞的吞噬作用,这可以促进收购严重的细菌和机会主义感染36..涉及脓毒症和ARDS患者的几项研究表明,高剂量GCS增加了继发感染的风险37.-39.;然而,用于败血症的中等剂量GCS的Meta分析并未证实了这种观察40.由国家心脏,肺和血液研究所(Bethesda,MD,USA)促进的随机对照试验,其中包括188例ARDS患者,未检测甲基己酮组中的医院感染率增加41..实际上,在这项研究中,在安慰剂组中有更多的医院肺炎,脓毒症休克和阳性血液培养。ARDS网络协议没有包含感染监测,这使得无法估计未确诊的感染对结果的影响。在存在钝化的发热响应情况下对医院感染的失败或延迟识别是严重的威胁,并且可能比最初怀疑更常见。在掺入感染监测的两项随机试验中30.那42.,在没有发烧的情况下经常鉴定过医院感染(56%)。
另一个需要记住的重要方面是GC治疗抑制的持续时间。大量证据表明,如果促炎细胞因子水平再次升高,并且它们的受体继续受到抑制,那么快速减少GC治疗可诱发血液动力学和免疫反弹效应43..脓毒休克患者进行的研究表明,氢化可血液输注在依赖于转录因子核因子-κB等蛋白质的循环水平产生显着降低,例如磷脂酶a2,IL-6和-8,和可溶性E-Selectin29..这种治疗的抑制在大多数这些介质中引起反弹效应,这突出了氢化可的松的短作用抗炎作用以及提供长期治疗的需要,以实现持久的抗炎作用29.那44..正如ARDS网络试验的作者所承认的,甲基强的松龙的快速减量和去除可能导致了急性呼吸窘迫综合征的恶化P.啊,一个2/F我,o.2比例和较高的插管率在治疗组41..
另一个问题是GCS对肌肉功能的影响。当然,现在很好地理解了中等剂量GCs在患有细胞病患者中的影响。最近对接受辅助通风的患者的研究发现皮质类固醇治疗和肌肉无力之间的强烈关联45.那46..在ARDS网络试验中,临床疑似神经病的总体率在评估的两组中相似;然而,所有9例与神经病变或肌病相关的严重不良事件的报告都是用甲基己酮治疗的患者治疗41..
概括
总之,有证据表明GCS在严重感染中的疗效,包括严重肺炎。败血症和ARDS的延长GC治疗与各种生理和临床参数的显着改善均匀相关,例如改进P.啊,一个2/F我,o.2比例,加速逆转的休克和系统性炎症标记水平的显着降低以及机械通气持续时间和ICU持续时间47..
在严重的肺炎中,科学证据仍然稀缺。目前的信息表明,低剂量GC的治疗能够调节(或递减)与肺炎相关的炎症反应,并改善该疾病的预后,主要是在已经证明了增加的宿主炎症反应的情况下。
虽然严重肺炎的唯一随机对照试验葡萄质皮质激素表现出了死亡率的改善,但从败血症和急性呼吸窘迫综合征中学到的经验教训强加了相当大的谨慎行事。只有在进行更大的试验并考虑许多不同的关键点时,才有可靠的处理建议。这是最重要的,研究的设计不仅是为了更好地了解葡糖皮质激素在严重肺炎中的影响,而且还可以确定糖皮质激素(氢化可的松或甲基份子龙)的类型,待施用的剂量和持续时间和逐渐变细治疗。必须在新试验设计中实施一系列预防措施,以避免严重的有害二次效应,包括:1)强化感染监测,2)避免麻痹剂,3)避免过早停止治疗的反弹炎症,4)严格控制高血糖症。
兴趣表
没有宣布。
- 收到了2007年11月16日。
- 公认2008年2月18日。
- ©ers Journals Ltd