抽象
支气管扩张的特征是高分泌和粘液清除功能受损。400毫克的吸入甘露醇可以改善粘液清除,但是其他剂量的效果尚不清楚。
A total of 14 patients, aged 63.3±5.7 yrs, were studied on five visits. Mucus clearance at baseline and with mannitol (160, 320 and 480 mg) was measured using technetium-99m-sulphur colloid and imaging with a gamma camera over 45 min, followed by a further 30 min involving 100 voluntary coughs. A control study assessed the effect of cough provoked by mannitol during the intervention.
45分钟全右肺清除率在基线和对照组分别为4.7±1.2和10.6±2.6%,在160 mg甘露醇、320 mg甘露醇和480 mg甘露醇的作用下分别上升至16.7±4.2、22.8±4.2和31±4.7%。在480mg甘露醇的作用下,45分钟的清除大于320和160 mg的清除。甘露醇给药后75 min总清除率分别为36.1±5.5、40.9±5.6和46.0±5.2%,甘露醇分别为160、320和480 mg,与基线(24.1±6.0%)和对照组(13.1±3.0%)比较均有显著性差异。与160毫克相比,480毫克甘露醇在75分钟内的总清除更大。
综上所述,随着甘露醇剂量的增加,痰液清除率增加,支气管扩张患者咳嗽可进一步增加痰液清除率。
支气管扩张患者平时有所增加,与纤毛运输受损,沿着持续黏液分泌,其结果黏液积聚,咳嗽,反复感染1- - - - - -5。多数患者支气管扩张是由疾病困扰和对生活质量差6,7。粘液纤毛功能障碍的治疗主要包括药理学治疗和物理治疗,目的是减少粘液分泌或增加粘液清除8- - - - - -12。在由纤毛和咳嗽行动粘液的清除的改善可通过增加气道水合和通过优化粘液的粘弹性和表面特性而实现。这已经mucoactive剂,如渗透剂,包括甘露醇的作用。
之前的学习4,5已证实吸入400毫克甘露醇可使支气管扩张症患者的粘液清除明显增加,并可在24小时以上。此外,甘露醇可改善2周以上支气管扩张患者的健康相关生活质量13,14。
虽然很清楚,400毫克甘露醇在改善粘液清除方面是有效的,但尚不清楚这种效果是否依赖于剂量。为了测试,清除粘液增加而增加剂量的甘露醇和可以实现显著的清除粘液<剂量400毫克的甘露醇,本研究调查的影响增加剂量的甘露醇,仅在与咳嗽,支气管扩张患者的粘液的清除。
材料和方法
主题
共有14名稳定型支气管扩张患者参与了研究(表1)⇓)。支气管扩张被诊断出高分辨率的计算机断层扫描(HRCT)扫描。基于该HRCT扫描,除此之外的所有受试者涉及至少下叶广泛性支气管扩张,两侧。在只有一个主题,支气管扩张变化定位于左下叶和被报告为轻度。受试者均无囊性纤维化的诊断和所有有长期支气管扩张的症状。All subjects withheld their regular medication (table 1⇓),每个学习日约20小时。所有研究对象都是从不吸烟的人,在研究期间,没有人因为病情恶化而接受抗生素治疗。
本研究获得了澳大利亚悉尼西南地区卫生服务伦理审查委员会的批准;协议没有。(X05 0259),并根据澳大利亚治疗药物管理局临床试验通报计划(CTN No. 2005/602)进行。获得所有受试者的书面知情同意。
这项研究的设计
筛选:1访问
按照批准的方案对潜在受试者进行甘露醇气道刺激试验15为了识别气道高反应以干粉甘露醇。受试者有资格进入到随后的访问,如果他们在FEV下降1低于基线FEV的15%1在用甘露醇挑战气道后。记录受试者的病史和用药情况。
粘液清除研究:随访2-6次
研究共5天:1)第1天为基线;2)第2天,口服甘露醇160mg;3)第3天,给药甘露醇320mg;第4天,给药480毫克甘露醇;第5天,控制。研究时间为1-4天。
每个研究日的程序如下:1)肺量测定;2)radioaerosol吸入;3)超过15分钟的动态成像,以评估放射性气溶胶的初始沉积和清除;4)干预,包括休息时呼吸,甘露醇剂量160、320或480毫克或咳嗽控制15分钟;5)动态成像30分钟以上,以评估干预后使用甘露醇和不使用甘露醇的清除率;6)再持续30分钟动态成像,以评估第1-4天咳嗽的效果(在此期间,受试者被要求自愿深度咳嗽100次,相当于约4次咳嗽·min−1);和7)肺活量。
在基线研究日,受试者在干预期间以坐姿休息。在对照组,在干预期间,受试者被要求通过装有空胶囊的设备吸气,并咳嗽,在甘露醇测试日计算的自发性咳嗽的最大次数。因此,最后进行对照研究。另外,对照组作为最后30分钟的无咳嗽对照;因此,在这段时间内不要求自愿咳嗽。
干粉甘露醇
采用低阻干粉吸入器从胶囊中吸入甘露醇(Pharmaxis Ltd, Frenchs Forest, Australia) (RS 01;Plastiape Osnago、意大利)。甘露醇的剂量为160毫克(4粒40毫克)、320毫克(8粒40毫克)和480毫克(12粒40毫克)。
肺功能测定
使用SpiroScore®卡(Bird Healthcare, Melbourne, Australia)测量肺活量。所有受试者临床稳定,肺功能测定值可重复(表1)⇑)。成人预测值从Quanjer取等。16。
粘液清除率测定
用放射性气溶胶技术和双头伽玛相机(Biad;特里奥尼,特温斯堡,哦,美国)。radioaerosol,99米Tc-sulphur colloid (CIS-US Inc.; Bedford, MA, USA) was generated by a jet nebuliser (mass median aerodynamic diameter of the particles of 6.3 µm, span 2; Medic-Aid, Peckham, UK) at 8 L·min−1。主题inhaled the radioaerosol with a controlled breathing pattern following a target volume of 450 mL and a target inspiratory time on a computer screen aimed at maximising deposition in the conducting airways4,5,17。The breathing pattern aimed at a peak inspiratory flow rate of ∼40 L·min−1。Approximately 5 min after the radioaerosol inhalation, simultaneous anterior and posterior dynamic imaging were commenced with a 1-min frame rate and the patient in the supine position. The lung fields of the subjects were delineated from a transmission scan with a cobalt-57 sheet source.
所有图像均按成像开始时间进行衰减校正。将前后透射发射图像合并为几何平均(GM)图像18。右肺分为中央,中间和边缘区域19。初步的肺放射性气溶胶分布(即。穿透指数)的特征是在吸入放射性气溶胶5分钟后获得的GM发射图像的边缘每像素计数与中心区域每像素计数的比值。
使用非线性最小二乘法(IDL 5.0, Research Systems Inc, Boulder, Co, USA)对从动态GM图像中得到的每条曲线拟合一个单指数或双指数函数。第一张发射GM图像中全右肺和界定区域的总计数为100%保留。在动态发射GM图像中,干预前和干预后测量的全右肺和限定区域的计数以初始计数的百分比表示。百分比保留曲线给出了从开始的总间隙的总体估计(100%保留)。未被保留的活动已被清除。使用百分比保留曲线的最佳拟合计数来计算在指定间隔内的总间隙百分比,如下所示:
(在区间计数的计数开始,在间隔的端部)×在间隔开始100 /计数(1)
统计分析
一个单因素方差分析与重复测量在上五学习日同指定的时间间隔计算出的总清除率执行。事后采用Fisher保护最小显著差异进行了分析。p值<0.05被认为是统计学显著。数据表示为平均值±扫描电镜并在适用情况下报告95%置信区间(CIs)。
结果
整个右肺
基线日黏液清除率很差,前60分钟无任何干预,为5.2±1.4%,如保留率曲线所示(图1)⇓)。与基线和对照组相比,随甘露醇剂量的增加,粘液清除率升高(图1⇓表2,⇓)。
总显像时间超过90分钟的14例支气管扩张患者的平均保留百分比曲线a)全右肺,b)右中央,c)右中间和d)右周边区域,共5次随访,涉及:基线(〇);控制(▵);160毫克甘露醇(•);320mg甘露醇(□);和480毫克甘露醇(▪)。箭头表示干预期。在最后30分钟,受试者被要求自愿咳嗽100次。对照访视包括干预期间甘露醇引起的最大咳嗽次数,但不包括最后30分钟的咳嗽。结果表明,与基线和对照相比,所有剂量甘露醇均可提高清除率。随着甘露醇剂量的增加,中心区和中间区清除率升高,而周边区清除率不升高。
Clearance over the 45-min period from the start of intervention increased with increasing doses of mannitol in the majority of subjects (table 2⇑, 图。 2⇓)。480 mg的净空明显大于160和320 mg甘露醇的净空(表2)⇑, 图。 2⇓)。甘露醇剂量从160 mg增加到320 mg时,45 min绝对清除率(95% CI)增加6.1% (1.1-11.1%;p = 0.07),当增加到480 mg时,为14.3% (7.6-21.1%;p < 0.0001)。甘露醇剂量从320 mg增加到480 mg时,清除率增加8.2% (3.2-13.2%;p < 0.02)。更重要的是,与对照组相比,每剂量甘露醇在45分钟内的清除率增加了6.1% (0.5-11.7%;p = 0.07), 12.2% (5.7-18.7%;p<0.001, 20.4% (12.4-28.4%);p<0.0001)分别为160、320、480 mg。
![图2-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/31/4/765/F2.medium.gif)
Clearance over 45 min, measured since the start of the intervention, in the whole right lung of 14 subjects with bronchiectasis. Clearance increased with increasing doses of mannitol in the majority of subjects. Mean±se基线、对照、160、320、480 mg甘露醇在45 min内的清除率分别为4.7±1.2、10.6±2.6、16.7±4.2、22.8±4.2、31.0±4.7%。
在干预后30分钟开始的30分钟内,对100个要求的自愿咳嗽(平均值±SE 108±2%)的响应进一步提高了粘液的清除。在这30分钟期间计算的咳嗽清除率与基线研究日的清除率(分别为基线日的21.3±5.9、24.3±4.3、24.4±5.2和23.0±3.8%,以及160、320和480 mg甘露醇的清除率)无剂量依赖性和差异;p > 0.5)。然而,从干预开始算起,总清除时间超过75分钟,包括30分钟咳嗽期,160、320和480毫克甘露醇比基线和对照天的清除时间更大(表2⇑)。总清除480毫克甘露醇比160毫克大10% (p<0.03)。
区域粘液清除
Clearance increased with increasing doses of mannitol in the central and intermediate regions, but not in the peripheral region (fig. 1⇑表3,⇓)。In the central and intermediate regions, clearance with 480 mg mannitol was greater than clearance with 160 mg and 320 mg mannitol. In contrast, the increase in clearance in the peripheral region was similar with all doses.
干预开始后45分钟的基线每日清除率很差(表3)⇑)。与所有区域的基线相比,在此期间所有剂量的甘露醇均显著提高了清除率(表3)⇑)。在干预期间,对照日的咳嗽清除率(包括在干预期间不使用甘露醇的咳嗽)在这45分钟期间在任何区域都没有显著高于基准日清除率。除最低剂量甘露醇(160 mg)外,所有区域所有剂量甘露醇的清除均大于对照组(表4)。除最低剂量甘露醇(160 mg)外,所有区域甘露醇的清除均大于对照组(表4)⇓)。除干预后外,在干预期吸入甘露醇后,清除开始增加,在干预期外外周区开始增加。
Clearance with all doses of mannitol was further increased in all regions after the 100 voluntary coughs over 30 min. However, the cough clearance over the 30-min period was not dose dependent and not different, in any region, to the clearance on the baseline study day. In the central region, cough clearance was 28.2±6.8, 31.1±5.9, 32.7±6.4 and 31.4±3.9% on the baseline day and with 160, 320 and 480 mg mannitol, respectively (p>0.4). Total clearance over the 75 min, taken from the start of intervention, was significantly increased with all doses compared with baseline in all regions (table 3⇑)。Total clearance with 480 mg was almost double compared with baseline and triple compared with control in all regions (fig. 1⇑and table 3⇑)。
吸入甘露醇引起咳嗽的次数和所有自发咳嗽的次数如图3所示⇓。有在由甘露糖醇(P> 0.06)引起自发咳嗽次数没有显著差异。此外,有间隙之间在整个右肺和中心区域和在介入期间或在45分钟内从吸入甘露醇(P> 0.6)的起始咳嗽次数没有显著相关性。
Number of coughs a) during intervention, b) post-intervention and c) in total over 45 min from the start of the intervention on the five visits. The control involved the maximum number of coughs provoked by the mannitol doses during the intervention. The horizontal bars are mean values. The median values are: a) 3, 27, 14, 23 and 22 for baseline, control, 160, 320 and 480 mg mannitol, respectively; b) 0 for all conditions; and c) 4, 33, 15, 24 and 28 for baseline, control, 160, 320 and 480 mg mannitol, respectively.
Radioaerosol沉积
The initial radioaerosol distribution in the whole right lung was similar on all study days (22.2±2.4, 26.1±2.9, 26.3±3.6, 25.4±3.0 and 25.4±3.4% for baseline, control, 160, 320 and 480 mg mannitol, respectively; p>0.2). The radioaerosol deposition was consistent with the FEV1%在所有研究日预测相似(基线、对照、160 mg甘露醇、320 mg甘露醇和480 mg甘露醇分别为76.7±3.6、76.5±3.7、77.0±3.7、76.0±3.4和76.6±3.7);p > 0.4)。
讨论
本研究探讨粘液清除的急性作用,响应于三个剂量甘露醇。本文所找到的关键是粘液用递增剂量的甘露醇增大该间隙,并且间隙可以通过自愿咳嗽的患者支气管扩张进一步增强。
The majority of subjects had extensive bronchiectasis and poor baseline clearance (<10% over 60 min), consistent with previous findings1- - - - - -5。然而,大多数受试者的清除率有所提高,这与甘露醇后的剂量有关。干预开始后45分钟的清除率分别增加到16.7、22.8和31%,甘露醇剂量分别为160、320和480 mg。这些结果与先前关于高渗盐水(3,7和12%)在囊性纤维化中浓度增加的研究结果一致,尽管与对照组相比,7和12%的高渗盐水清除率的增加非常相似20.。
甘露醇提高了肺所有区域的清除率,这与以前的清除率研究一致5并与沉积的研究21,22,显示甘露醇在肺内呈弥漫性分布。在这些支气管扩张患者中,清除增加的幅度在中央和中间区域呈剂量依赖性,但在外围区域不存在。在480mg甘露醇的作用下,中心、中间和周围区域在45分钟内的清除率分别为34min、29min和20%,而基线时为∼5-8%。
It is evident that the highest dose of mannitol used in the present study (480 mg) increased clearance of mucus the most in the majority of subjects compared with other doses of mannitol (160 and 320 mg). The 95% CIs showed an overlap in the increase in clearance between the doses used. However, the increase in clearance with each dose above the control, suggests that the effect was quite distinct between doses of 160 and 480 mg mannitol. Apparently, a dose difference of 160 mg was too small to achieve a sufficiently distinct increase in clearance to avoid overlap in the 95% CIs.
The clearance over 45 min with 480 mg is very similar to the clearance found with 400 mg in different groups of bronchiectasis patients4,5。更重要的是,480mg的肺间隙在45分钟内约为30%,这是在年轻健康的受试者中发现的基线肺间隙率23,24。短期临床试验13,14在患有支气管扩张症的患者中,每天两次使用400毫克甘露醇提供证据表明,这一剂量足以改善与健康有关的生活质量。在这些研究中纳入了严重程度不一的支气管扩张患者13,14,但没有相应的分类。由于本研究发现黏液清除依赖于剂量,对于支气管炎严重程度不同的患者,剂量<400 mg的甘露醇的临床效果尚需研究。
在回应甘露醇粘液清除的增加可能是由于许多因素。粘液患者支气管扩张比的固体含量通常比例较高,反映脱水13。粘液的脱水可以作为分泌的粘液的负荷和水之间的不平衡可在气道表面上的结果25。脱水粘液是粘性的,粘,不易清除。甘露糖醇是一种渗透剂,它创建用于水外排的驱动力到气道腔。有证据表明,甘露醇降低的固体含量的比例,并提高痰的表面特性13,26。
用增加剂量的甘露醇中的间隙的增加可涉及水的更大流出到气道管腔响应于较高的渗透力。而甘露醇沉积之后的增加的气道流体的渗透压很可能是短暂的,由于重新建立渗透平衡的,在气道管腔中的水的体积增加应持续只要甘露醇存在。甘露醇不被吸收,它具有低的磁导率;因此,除非它与痰吐出,它应保持在管腔内,维持其效果,对于一些小时27。
在给药期间和给药后吸入甘露醇引起咳嗽;然而,在使用甘露醇干预期间出现的清除增加不太可能是由它引起的咳嗽造成的。这是因为在对照日干预期间,咳嗽次数更多,但与任何甘露醇剂量相比,清除率明显更低,假设自愿咳嗽的强度和有效性与自发咳嗽相同。此外,剂量效应与咳嗽无关的证据是,清除率与剂量有关,但干预期间的咳嗽频率与剂量无关(即。不管甘露醇的剂量如何,都记录了相似的咳嗽频率。此外,由甘露醇引起的咳嗽次数与粘液清除之间没有相关性,这与之前的研究结果一致4,5。
甘露醇具有令人愉快的味道和甘露醇具有良好的耐受引起咳嗽。多数患者支气管扩张接受理疗。理疗也引发咳嗽,旨在分泌物过多的帮助排痰。Therefore, mannitol could also be used as a help to physiotherapy treatment in patients with bronchiectasis, especially since voluntary coughing, 30 min after inhalation of mannitol, further enhanced clearance in all regions. Most of these subjects had a well-preserved expiratory airflow, which is required for the cough to be effective in clearing mucus28。然而,从目前的研究中可以明显看出,甘露醇与咳嗽动作联合使用的清除效果是不使用甘露醇的清除效果的两倍,这种增强甚至在周围区域也可以看到。在甘露醇存在的情况下,很可能是气道管腔中水分的增加和痰性质的改变导致了总体清除的增加。
有的患者支气管扩张有气道高反应甘露醇。高反应性的患者服用支气管扩张吸入糖皮质激素的患病率是18.9%,而在那些27.6%没有采取他们29。在本研究中,三个科目谁曾在FEV下降1>15%后,吸入635毫克甘露醇,按照批准的方案15,被排除在研究。强烈建议患者之前,以便接收与吸入甘露醇治疗,避免支气管收缩评估。
综上所述,本研究证实了在支气管扩张患者吸入甘露醇后,粘液清除的急性增加。这些发现已经被扩展到表明甘露醇对粘液清除的急性有益作用随着剂量的增加而增加。目前和以前的研究结果支持使用>400 mg甘露醇清除基线清除的三倍粘液,以及实现支气管扩张患者的长期临床结果。目前的研究结果是否支持低剂量甘露醇在轻到中度疾病中的临床应用是有争议的。然而,较低的剂量,如320毫克,可能被证明是对轻中度疾病患者的临床有效。有效清除黏液所需的甘露醇剂量可能因疾病的严重程度不同而有所不同。
此外,间隙可以进一步如果甘露醇施用后,不久后,一些咳嗽演习提高。本数据提供关于甘露醇的用于治疗患者的支气管扩张和用于与受试者更大数量的临床试验剂量,以显示与甘露醇的每个剂量的长期临床效果的指导。
支持声明
这项研究得到了澳大利亚国家健康和医学研究委员会的资助。
感兴趣的语句
对所有作者和研究本身的兴趣报表,可以发现www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
致谢
本文作者要感谢正电子发射断层扫描和皇家阿尔弗雷德王子医院核医学,坎珀当,澳大利亚的部门的技术人员的帮助下,患者在参加研究和医生转介病人。
- 收到2007年9月9日。
- 接受2007年11月10日。
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