摘要
肺外病理显著损害慢性阻塞性肺疾病(COPD)的临床结果。
过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)参与调节系统性COPD病理的几个特征,包括恶病质、氧化肌肉代谢降低、氧化应激和全身炎症。
最近研究显示,在中重度COPD和肌无力患者的外周骨骼肌中,PPARs及相关辅助因子的表达降低。
目前的作者假设,受损的过氧化物酶体增殖物激活受体信号可能是慢性阻塞性肺疾病中的一些肌肉紊乱的基础。本文将概述提出的机制,以及过氧化物酶体增殖物激活受体调节在治疗骨骼肌功能障碍中的治疗潜力。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以不可逆气道阻塞和气道异常慢性炎症反应为特征的肺部疾病。主要症状是呼吸困难和运动能力受损。这些症状导致进行性残疾和健康状况不佳,但与肺部局部损害的严重程度相关性不高。令人惊讶的是,即使在最新的国际COPD诊断指南中,分期仍然仅基于气道梗阻的严重程度1.然而,文献中越来越多的证据表明,COPD不应被视为一种局部肺部疾病,而应被视为一种涉及多个肺外组织病理的系统性疾病。典型的全身特征是慢性低度全身炎症和蛋白质代谢改变,在重度COPD患者亚组中,最初仅导致肌肉萎缩(通常称为肌少症),后期还导致恶病质2,3..肌肉萎缩与死亡风险增加相关,与疾病分期无关4.除了肌肉萎缩外,中重度COPD患者的剩余肌肉也存在结构和代谢的内在异常。肌肉萎缩和肌肉功能障碍都会导致肌肉力量和耐力的降低,这反过来又限制了运动能力。最近的一项荟萃分析显示,中重度COPD患者的骨骼肌纤维类型从I型氧化纤维转变为II型糖酵解纤维5.此外,患者骨骼肌的特点是氧化能力降低,最近在体外线粒体呼吸功能受损甚至出现在体重过轻的严重COPD患者身上6.
目前尚不清楚COPD肌肉损伤的分子机制是由疾病特异性因素还是慢性消耗性疾病的共同特征决定的。阐明这些机制是开发旨在改善这些患者功能和健康状况的特定疗法的关键一步。有趣的是,骨骼肌的氧化能力和纤维类型组成受过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)核受体家族的信号控制或影响。7.此外,ppar还被证明具有重要的抗炎特性,通过核因子(NF)-κB通路调节炎症信号8.这些联合作用可能使ppar成为旨在缓解COPD骨骼肌无力的治疗干预的有吸引力的靶点,这将在本文中强调。
ppar和copd
PPAR可分为α、β/δ和γ三种亚型。所有这三种都表现出组织特异性表达,配体特异性激活和与视黄醇X受体异二聚体的能力,导致靶基因的转录。在过去的十年中,ppar已涉及多个生理过程,如脂蛋白和脂质代谢的调节,葡萄糖稳态,炎症反应和细胞分化9.
PPAR-α在许多氧化组织中表达,包括骨骼肌。PPAR-α在骨骼肌中的主要作用是调节脂肪酸稳态和脂质调节基因的转录控制10.此外,PPAR-α通过下调血液和组织支链氨基酸水平参与调节氨基酸代谢11.PPAR-α激活的其他作用包括通过抑制NF-κB驱动的基因转录来减弱炎症反应12.有趣的是,在慢性肺部炎症小鼠模型中,PPAR-α激活后,肺部炎症介质的分泌减少13.PPAR-α由许多天然存在的脂质衍生分子激活,包括长链脂肪酸、类二十烷酸和白三烯B4,而贝特类降血脂药物,包括非诺贝特和吉布罗齐,可作为合成PPAR-α配体。
虽然PPAR-γ在脂肪组织中含量最多,但在骨骼肌中表达量较低。有趣的是,从肺的角度来看,PPAR-γ也在人类的肺中表达。PPAR-γ调节脂肪组织中脂肪的储存,并降低2型糖尿病动物模型以及人类的血浆葡萄糖,脂质和胰岛素水平14.与PPAR-α一样,PPAR-γ通过减少NF-κB DNA结合和抑制NF-κB抑制剂蛋白(IκB)激酶复合物活性来抑制NF-κB活化,从而参与炎症反应的衰减12,15.在哮喘和其他呼吸道疾病(如COPD)的实验模型中,PPAR-γ激活在肺中的抗炎作用一直得到证实16.PPAR-γ是噻唑烷二酮(TZD)类胰岛素增敏药物的主要靶点,目前是治疗2型糖尿病的主要药物。除了这些合成配体外,PPAR-γ还可被几种天然化合物激活,如前列腺素J2衍生物和多不饱和脂肪酸(PUFAs)。17.
PPAR-δ是几种组织中脂肪酸利用和能量稳态的强大调节因子,包括心脏和骨骼肌7.与这种作用一致,PPAR-δ蛋白含量在以脂肪酸利用升高为特征的生理条件下增加,如体育锻炼或禁食。然而,由于ppar是转录调控因子,它们的功能不仅由丰度决定,还由它们的活性决定。这可能解释了短期禁食后骨骼肌中PPAR-δ表达增加的明显矛盾的报告与较长时间禁食后PPAR-δ表达降低18,19.因此,选择不同的时间点,以及PPAR丰度和活性的测量对于阐明代谢适应过程中骨骼肌中事件的实际顺序是必要的。PPAR-δ的过表达或其被合成激动剂激活,不仅通过上调参与这一代谢途径的基因,而且通过诱导线粒体生物发生和促进氧化纤维的增加,强烈增加骨骼肌的脂质分解代谢活性20..PPAR-δ的特征是其配体结合口袋的大小,与其他核激素受体相比,它允许与更多种类的激活剂相互作用。PPAR-δ可被PUFAs、前列环素和合成分子激活,如苯氧乙酸衍生物(如。GW 501516和GW 0742)17.
目前作者最近发现,与健康对照组相比,COPD患者骨骼肌中PPAR-δ蛋白含量降低21.此外,PPAR共激活因子1α (PGC-1α)是PPAR-γ共激活因子和线粒体生物发生的主要调节因子,COPD患者的PPAR共激活因子1α的mRNA水平低于对照组,而病质患者的PPAR-α mRNA水平明显低于非病质患者21.肌肉氧化表型受PPAR-δ、PGC-1α和PPAR-α的正向影响,COPD患者的肌肉氧化表型降低6.这表明,该疾病中PPAR-δ和/或PPAR-α含量或功能的降低可能与观察到的肌肉氧化能力降低有关,甚至可能导致线粒体功能障碍。COPD的许多病理特征已被证明对PPAR的表达和活性产生负面影响。缺氧和炎症可能是导致PPAR表达水平或蛋白含量降低的原因,因为有几份报告表明这些参数对PPAR水平有负面影响22- - - - - -24.此外,由于疾病特异性的限制,COPD患者经常采取久坐的生活方式,也可能导致骨骼肌中PPAR和PGC-1α水平的降低,因为已经表明,身体活动水平是调节这些因素的重要因素25,26.有趣的是,在其他疾病模型中,如充血性心力衰竭和糖尿病,都以全身炎症和身体活动不足为特征,骨骼肌氧化能力的降低也与PGC-1α、PPAR-α和PPAR-δ的表达降低有关,mRNA表明炎症和身体活动水平在控制PPAR和PGC-1α水平方面起着重要作用27- - - - - -29.此外,研究PPAR和PGC-1在COPD不同阶段的表达水平,以增加对COPD患者骨骼肌氧化能力下降的病因和病理机制的认识将是有趣的。
ppar与骨骼肌功能调节
炎症
全身炎症是体重减轻和肌肉萎缩的重要发病因素30.- - - - - -32.许多炎症反应是由NF-κB信号传导介导的。在非活性状态下,NF-κB与其抑制剂IκBα结合并位于细胞质中。活化后,NF-κB被释放并转移到细胞核,在那里它启动其靶基因的转录,包括那些编码炎症介质的基因33.NF -κB激活本身是否足以诱发肌肉萎缩34.相反,抑制NF-κB在一些实验性萎缩模型中恢复了肌肉质量,包括去神经和癌症恶病质34.有趣的是,严重体重不足的COPD患者骨骼肌中NF-κB的激活表现为IκBα含量降低,NF-κB的DNA结合增加35.然而,有关炎症基因表达与NF-κB活化相关的数据缺乏。此外,一些研究报告了COPD患者骨骼肌中包括肿瘤坏死因子(TNF)-α蛋白在内的炎症标志物水平的升高36,37,而其他人则没有38.这种差异可能与COPD表型和所研究肌肉的差异有关。其他研究测量不同COPD表型(恶病质与非恶病质)需要阐明炎症信号在COPD骨骼肌萎缩和恶病质过程中的确切含义。
已描述了不同PPAR亚型的强抗炎特性。研究表明,特定的PPAR-α激活剂有效地降低了NF-κB的激活,并重新控制了各种小鼠组织中促炎细胞因子的产生,如白介素(IL)-6和TNF-α39.此外,还发现PPAR-α激活剂可诱导原代平滑肌细胞IκBα的表达40.PPAR-γ也可能在炎症的调节中发挥重要作用。一些PPAR-γ配体已被证明具有抗炎特性。例如15d-PGJ2可抑制人单核/巨噬细胞产生基质金属蛋白酶-9、IL-1β、IL-6和TNF-α41,42.TZD曲格列酮降低肥胖受试者血浆TNF-α水平,并有效降低单个核细胞中NF-κB的核定位,提示NF-κB介导的转录减少43.除了抑制核易位外,PPAR-γ激活还可以通过竞争转录辅因子的机制干扰NF-κB信号通路44.此外,PPAR-γ激活可以通过降低NF-κB dna结合活性和阻止IκBα降解来抑制NF-κB活性45.关于PPAR-δ抗炎作用的报道很少。然而,最近的一项研究表明,C2C12小鼠骨骼肌细胞中PPAR-δ的激活显示出抗炎特性46.
总之,有说服力的数据表明炎症是恶病质的一个触发因素,这可能是由全身给药PPAR激动剂通过抑制骨骼肌中的炎症和随后的萎缩信号来调节的(图1)⇓).
氧化应激
COPD骨骼肌萎缩的发生和进展也与活性氧(ROS)产生和抗氧化能力之间的不平衡有关47,48.氧化应激在COPD患者的骨骼肌中既有局部性也有全身性49.实验研究表明,ROS可增加肌肉蛋白水解,抑制肌肉特异性蛋白表达,增加肌肉细胞凋亡50- - - - - -52.此外,多项研究表明,COPD患者骨骼肌中的亚硝化应激标志物也有所增强。几项独立研究发现,COPD患者骨骼肌中诱导型一氧化氮合酶表达和/或硝基酪氨酸形成增强,这表明,除了氧化应激外,骨骼肌也暴露于亚硝化应激,这也可能有助于蛋白质降解过程35,37,53.相反,研究表明,适量的一氧化氮(NO) (即。当它似乎作为信号分子引起可逆的翻译后修饰时),通过激活AMPK/SIRT1/PGC-1α/PPAR-δ信号通路,刺激代谢活性新线粒体的形成54,55.基于后者,不能排除NO可能在以肌肉变性为特征的疾病(如COPD)中起到抵消线粒体功能障碍的作用,需要进一步的研究来正确解决这一问题。
大量证据表明PPAR-α对氧化应激具有抑制和衰减作用。PPAR-α激动剂可以通过阻止ROS的产生来直接减弱氧化应激,因为研究表明,PPAR-α激活小鼠可以恢复受损的细胞氧化还原平衡,这可以通过降低组织脂质过氧化和消除构成性活性NF-κB来证明39.此外,喂食鱼油和给药非诺贝特可激活PPAR-α,降低肝脏中ROS生成的羟基甾体标记物56.一些研究表明PPAR-α的激活在活的有机体内也会导致一些抗氧化酶的上调,包括过氧化氢酶,铜(II)和锌(II)超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽途径的介质57.最近的研究证实了先前的报道,大鼠体内PPAR-α的激活增加了抗氧化能力,从而调节了氧化剂-抗氧化平衡,有利于后者58,59.此外,心脏特异性PPAR-α缺乏伴随着心脏锰SOD表达和活性的降低,以及随后氧化/亚硝酸盐损伤的增加60.除PPAR-α激动剂外,PPAR-γ激动剂也能减少ROS的形成61,62.发现两种不同的PPAR-γ配体可增加内皮细胞过氧化氢酶mRNA的表达和活性63.此外,与未治疗的糖尿病动物相比,PPAR-γ激活后,糖尿病兔心脏中的谷胱甘肽和抗坏血酸水平升高64.PPAR-α和PPAR-γ激动剂减少氧化应激的确切机制仍然难以捉摸。
氧化应激一直在COPD患者的骨骼肌中得到证实53.由于PPAR激活可以减少多个组织的氧化应激,因此有理由预期骨骼肌也有类似的效果,这可能有助于缓解COPD骨骼肌功能障碍。
氧化代谢
据报道,COPD患者周围骨骼肌中I型慢氧化肌纤维减少,II型快收缩糖酵解纤维随之增加,表明氧化能力向糖酵解能力的相对转变65.由于II型肌纤维对疲劳的抵抗力较低,这种纤维类型的转变可能导致耐力降低,如COPD患者的周围骨骼肌所观察到的那样。根据这种纤维类型的转变,酶活性的分析也揭示了这些影响肌肉底物代谢的患者周围骨骼肌中糖酵解的整体增加和氧化活性的降低6,66.
促进脂质基质选择性利用的肌肉基因的表达在与增加全身游离脂肪酸输送相关的生理状态下增强,如运动。有趣的是,许多相同的肌肉基因也被上调在活的有机体内PPAR-α激活剂的管理。观察到,PPAR-α蛋白含量通过运动训练和肌细胞分化诱导而增加,这两种情况的特征是氧化能力的增加67,68.此外,PPAR-α在原代人骨骼肌细胞中调节脂肪酸利用和脂肪酸β氧化相关的几个基因的表达。69.骨骼肌表达高水平的PPAR-δ, δ亚型的激活增加了脂肪酸β-氧化,以及几种经典PPAR-α靶基因在啮齿动物和人类骨骼肌细胞中的mRNA水平70.在C2C12肌管中过表达PPAR-δ导致合成配体激活后脂肪酸氧化增加71,72.此外,对PPAR-δ亚型选择性激动剂GW 501516处理的大鼠肌管的分析显示,PPAR-δ通过调节脂肪酸运输、β-氧化和线粒体呼吸参与的基因来控制脂肪酸氧化73,74.这些结果显示,PPAR-α和-δ在功能上有显著的重叠,表明这两种亚型在介导脂质诱导的氧化途径调节中发挥重要作用。
最近的一项研究检查了肌肉中过度表达PPAR-δ的小鼠,结果表明琥珀酸脱氢酶(SDH)阳性纤维(作为氧化纤维的衡量标准)的数量在各种肌肉中显著增加。这种重塑是由于sdh阴性纤维的增生和/或转化为sdh阳性纤维,类似于在耐力训练中观察到的情况71,75.这些组织学观察证实,肌肉特异性PPAR-δ过表达导致其他氧化酶,如柠檬酸合成酶和β-羟酰辅酶A脱氢酶的增加。此外,线粒体生物发生也得到了增强。相反,糖酵解酶活性保持不变75.在过度表达PGC-1α的转基因动物中,糖酵解纤维转化为氧化纤维也有报道,PGC-1α是PPAR共激活剂和线粒体生物发生的主要调节因子。值得注意的是,来自PGC-1α转基因小鼠的推定II型肌肉也表达I型纤维特征的蛋白质,如肌钙蛋白I(慢)和肌红蛋白,并表现出更强的抗疲劳能力。这些数据表明,除了PPAR-δ外,PGC-1α也是调节肌纤维类型测定和骨骼肌运动能力的主要因素76.
鉴于PPAR和PGC-1α在骨骼肌氧化表型调控中的强烈参与,COPD骨骼肌氧化表型受损的事实,以及COPD患者骨骼肌中PPAR表达水平降低的观察,很容易提出PPAR激活剂在COPD肌肉代谢中的可能治疗作用。
慢性阻塞性肺病中ppar活性是如何被调节的?
COPD管理需要针对肺部和肺外表现采取综合方法。除了旨在减轻原发性肺损伤的治疗外,越来越多的证据表明,针对骨骼肌功能障碍的治疗对生活质量有显著的积极影响,甚至可能提高生存率。实验研究表明,PPAR-α和PPAR-γ可以在肺室发挥抗炎作用,随着进一步的研究,这可能在COPD肺病理背景下转化为一种有趣的治疗途径13,66,67.此外,根据本文所述的证据,人们很容易认为ppar的含量和活性降低可能是COPD中一些肌肉紊乱的基础。营养干预和运动对骨骼肌PPAR含量和活性有积极影响。间接支持这一观点的是肺康复对线粒体(脂肪)氧化能力的有益影响,从而对COPD患者骨骼肌中的骨骼肌功能产生有益影响77.PUFAs是富含脂肪的鱼和橄榄油的常见成分,是已知的PPAR激活剂。有趣的是,最近的一项随机临床试验表明,与安慰剂治疗组相比,COPD患者在运动训练中补充PUFAs的营养补充剂显著增强了运动能力78.PPAR激活剂干预的几个方面必须牢记。必须记住两个不同的方面。首先,PPAR激活剂对骨骼肌氧化能力的积极影响,其次,这些剂的强大抗炎能力。关于对肌肉氧化能力的影响,其基本原理是在临床上将PPAR激活剂引入那些日常生活活动受到下肢骨骼肌氧化能力下降限制的患者。相反,PPAR激活剂可用于缓解COPD患者的炎症状态,例如,COPD加重后或晚期,可改善全身炎症过程。此外,可以想象,如果在疾病发展的早期阶段应用PPAR激动剂,可以延缓或抑制疾病特异性过程,如炎症。
总之,单一或联合过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂可能是一类新的药物,有助于慢性阻塞性肺疾病的治疗。
支持声明
A.H. Remels得到了Numico Research的资助。H.R. Gosker的研究得到了荷兰哮喘基金会的资助(项目号3.2.05.038)。P. Schrauwen的研究得到了荷兰皇家艺术与科学学院的奖学金,而R.C. Langen则获得了荷兰科学研究组织的Veni资助。
权益声明书
没有宣布。
- 收到了2007年6月8日。
- 接受2007年11月4日
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