文摘
气道炎症是呼吸道疾病的一个关键特性哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。有新兴的证据表明,结构细胞发挥关键作用在发展和延续的炎症反应和关键在气道结构的发展变化,导致气道重塑。
到目前为止,人们却很少关注的本地化气道炎性细胞结构或潜在的这些密切位于细胞之间的相互作用。然而,很可能炎症和气道结构细胞之间的相互作用对哮喘和慢性阻塞性肺病的病理生理学的重大贡献。
事实上,最近的证据表明,肥大细胞局部气管平滑肌包可能是重要的在哮喘气道高反应的发展。
在本文中,作者旨在总结:1)当前的理解气道炎性细胞定位结构;2)拟议的机制可能参与调节这microlocalisation;3)炎性细胞和结构之间的相互作用的可能的后果;和4)迫切需要调查是否调节这些交互是哮喘和慢性阻塞性肺疾病有益。
阻塞性气道疾病的患病率,即哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD),正在增加。哮喘影响10%的儿童和5%的成年人1,2慢性阻塞性肺病,到2020年,据预测,将是全球死亡的第三大主因3。定义了两种情况下的典型症状和气道生理异常,但它也承认,气道炎症和气道重塑是两种疾病的关键部件4,5。
哮喘的特点是(AHR)和气道高反应变量气流阻塞。哮喘的气道炎症是典型的嗜酸性增加辅助细胞(Th) 2型细胞因子的表达6。在哮喘气道重构包含几个气道壁结构的改变,包括网状膜和基底膜增厚,增加的数量:上皮下myofibroblasts和气管平滑肌增厚(ASM)质量7,8。
慢性阻塞性肺病是不可逆的气流阻塞的标志。病理上,慢性阻塞性肺病包括肺气肿和闭塞的小航空公司。这两种疾病是截然不同的,肺气肿可能发生没有缩小的小航空公司反之亦然通常,虽然条件共存9。小气道狭窄的结果由于粘液分泌过多,由于纤维化炎症和改造,并增加了ASM质量4。气道的炎性浸润在慢性阻塞性肺病包括t细胞的相对优势CD8 +细胞,巨噬细胞和中性粒细胞4,10。
尽管无序气道生理的特性,在哮喘气道炎症和结构变化和慢性阻塞性肺病,呼吸道疾病的这些组件之间的交互是知之甚少。到目前为止,很少有人注意的本地化气道壁结构隔间内炎症细胞。最近,热情认为microlocalisation阻塞性气道疾病是重要的推动研究表明炎症细胞在哮喘中的ASM11- - - - - -18和慢性阻塞性肺病19,但不是在正常控制。最值得注意的是,在哮喘ASM渗透由肥大细胞和肥大细胞的数量在ASM包与气道高反应性的程度有关11。
气道内的细胞之间的交流主要发生在距离只有几微米,许多炎症介质迅速灭活一旦他们离开电池。因此,直接和信息交互可能是调节细胞功能的关键。因此可能microlocalisation炎性细胞和结构之间的基本组织原则气道炎症和修复。
本研究将:审查的证据表明,炎症细胞定位结构细胞特别关注肥大细胞本地化ASM包;检查这些细胞之间的相互作用的功能后果;审查机制推动这种协同定位;考虑这些交互可能进一步研究;和推测的治疗潜力修改这些交互。
在气道炎症细胞MICROLOCALISATION结构组件
大多数免疫病理过程的描述哮喘和慢性阻塞性肺病都聚焦于浸润的炎症细胞数量的气道黏膜下层。通常,气道的结构组件被排除在外。人们越来越认识到,炎症细胞选择性的本土化在疾病不同的气道结构(如列于表1⇓)和生物,这microlocalisation具有重要功能的后果。例如,支气管收缩是ASM收缩的结果。因此,本地化ASM包内的炎症细胞调节和可变气流阻塞气道高反应性。
识别的重要性microlocalisation并不局限于炎性细胞和ASM细胞但同样与其他结构的交互的关键细胞,如上皮细胞、成纤维细胞、粘膜腺体和神经细胞。
炎症细胞本地化ASM包
在哮喘和,据报道,在nonasthmatic主题,ASM包由肥大细胞渗透,主要chymase-positive表型11- - - - - -18。桅杆cell-ASM交互在哮喘总结如图1所示⇓。肥大细胞遵循热切的ASM,部分通过肿瘤抑制基因在肺cancer-1异染的粘附分子和部分通过一个身份不明的Ca2 +独立的途径47。肥大细胞数量将积极与气道高反应性的程度11和支气管收缩的应对深灵感44,这表明桅杆cell-ASM细胞相互作用可能是中央在哮喘的无序生理学的发展。这个断言是支撑的力量的缺乏ASM包内肥大细胞嗜酸性支气管炎,是一种表现为慢性咳嗽,哮喘,但许多immunopatholgical股票的特性是不与气流阻塞气道高反应性或有关11,25,48- - - - - -50。尽管大多数研究报道的肥大细胞数量的增加ASM包在哮喘,一些无法证实这一观点42。然而,尽管Balzaret al。51没有报告在肥大细胞的数量显著增加ASM包在哮喘、观察到的人数两倍正常对照组,这几乎达到统计学意义(p = 0.06)。重要的是,有证据表明,肥大细胞浸润增加表达的ASM包被激活Th2细胞因子白介素(IL) 4和IL-1343。一个事后剖析致命的和非致命的哮喘的研究已经表明,肥大细胞脱颗粒有显著增加的ASM包在大型和小型航空公司12。另一项研究表明,肥大细胞的数量增加(脱粒和完整)与增加致命ASM缩短哮喘相关联37。有趣的是,有一个缺乏其他的炎症细胞,仅有一项研究报告中t细胞的存在ASM包18,这表明它主要是肥大细胞选择性地招募到ASM包。
肥大细胞被雇来的气管平滑肌(ASM)的影响下ASM-derived化学引诱物和贪婪地坚持ASM。在ASM包有一个适当的环境支持肥大细胞存活率和细胞相互作用导致细胞分化,ASM增生,招聘ASM的祖细胞和ASM收缩直接或间接。三地:CC趋化因子配体;CXCL:科学家趋化因子配体;LT:白三烯;IL:白介素。
炎症细胞本地化ASM包也是一种慢性阻塞性肺病的现象。Baraldoet al。19发现中性粒细胞增多和CD8 +细胞,但不肥大细胞,与慢性阻塞性肺病吸烟者的小航空公司,并指出肺功能的中性粒细胞数量呈负相关。这与早期的研究一致表明,中性粒细胞的数量在ASM包小航空公司吸烟者与困气由电脑断层扫描45。在后者的报告,也有困气之间的关系,反映出周边障碍物和渗透的ASM chymase-positive肥大细胞。这一结果表明,肥大细胞可能在慢性阻塞性肺病也扮演了一定的角色,至少在外围的水平。这张照片不是在大在COPD气道复制,尽管t细胞,巨噬细胞和肥大细胞在ASM包,炎症细胞的数量在ASM包不是不同主题与慢性阻塞性肺病(全球倡议阻塞性肺病(黄金)i ii)和non-COPD吸烟和不吸烟的控制39,42,46。然而,在对比研究哮喘、巨噬细胞、中性粒细胞和t细胞观察在ASM包低数字切除标本对象有无慢性阻塞性肺病。大多数这些研究对象的年龄和经历了肺切除癌症;因此,尽管航空公司研究被认为是未受影响的地区,仍有可能潜在的肺癌导致的炎性变化。然而,证据强烈表明,microlocalisation ASM包内的炎症细胞是一个重要的特性在小气道慢性阻塞性肺病和大、小气道在哮喘。
激活的炎症细胞在ASM包将预测对ASM功能有重要影响。肥大细胞脱颗粒后,介质组胺,前列腺素(PG) D2和白三烯(LT) C4被释放,所有的受体激动剂ASM收缩52。气道高反应性肥大细胞细胞因子可能会进一步导致。ASM包中的肥大细胞在哮喘,但不是在慢性阻塞性肺病,表达IL-1353。IL-13可以减弱放松β-agonists和增加乙酰胆碱的收缩性54,55。同样,肥大细胞蛋白酶在气道高反应性调制ASM收缩性和可能是重要的56。neutrophil-derived介质对ASM功能的影响尚不明朗,与矛盾的报告从动物研究表明,弹性蛋白酶可以增加和减少平滑肌反应57,58。
炎性细胞和ASM细胞之间的相互作用可能有更多的长期后果。肥大细胞培养ASM促进ASM分化与α-smooth肌肉肌动蛋白表达增加59。同样,肥大细胞分化向chymase-positive表型观察在ASM包可能是由桅杆cell-ASM交互。ASM的质量是一个完善的特性增加哮喘60和慢性阻塞性肺病10。大量的肥大细胞介质,包括组胺61年,类胰蛋白酶62年和有限公司463年,以及中性粒细胞弹性蛋白酶的产品64年,促进ASM扩散。另外,增加了ASM质量可能招募ASM祖细胞的结果。这个观点是由纤维细胞数量的增加,迁移到过敏原后气道的挑战65年。最近的证据表明,ASM迁移对ASM包是由激活的CC趋化因子受体(CCR) 7, ASM -肥大细胞衍生CC趋化因子配体(CCL) 1926。在哮喘、增加ASM质量主要发生在大在COPD气道,小航空公司。小ASM质量与post-bronchodilator呈负相关在一秒钟用力呼气量在慢性阻塞性肺病10。使用一个计算模型,增加肌肉质量可能已被证明是最重要的异常负责增加气流阻力观测响应bronchoconstricting刺激哮喘和慢性阻塞性肺病66年。符合这一观点,在横断面研究哮喘的免疫病理严重程度使用多元回归模型,增加了ASM质量和ASM肥大的特性改造强烈相关肺功能障碍7。ASM的相对贡献质量总体气道壁厚小航空公司远远大于在大型航空公司。因此,增加了ASM质量小航空公司可能会做出重大贡献的发展固定气流阻塞慢性阻塞性肺病的特征,有时出现在持续的慢性严重的哮喘。
因此,肥大细胞相互作用和ASM在哮喘气道高反应性可能是发展的重要并可能发挥重要作用的发展增加了ASM的发展质量和固定的气流阻塞的严重疾病。炎症cell-ASM交互的角色在小气道可能与慢性阻塞性肺病气体捕获,但在大型气道ASM-inflammatory细胞相互作用的作用是不确定的,需要进一步的探索。
炎症细胞本地化(myo)成纤维细胞
在哮喘气道上皮细胞和间质细胞之间的相互作用,称为epithelial-mesenchymal营养单元,描述67年,68年。有增加数量的牙龈myofibroblasts哮喘,这是与网状基底膜增厚的程度69年。这一层的是接近上皮和间充质细胞气道上皮细胞的激活,继发于上皮损伤,可能是呼吸道的关键调节激活间质。炎症细胞是否co-localised牙龈间充质细胞尚不清楚。然而,有证据表明,这其中牵扯到的肥大细胞,嗜酸性粒细胞和t细胞中扮演关键角色保持上皮和间质细胞之间的相互作用。例如,在与肥大细胞共培养,主支气管哮喘患者的纤维增加表达式pro-collagen 1的表达式由肥大细胞衍生il - 470年。细胞因子il - 4和IL-13激活上皮细胞在体外生产转化生长因子(TGF) -β2,以及有一个直接影响myofibroblasts促进CCL11释放和嗜酸性粒细胞subepithelium招聘71年。粘膜下层的肥大细胞,嗜酸性粒细胞43,72年和t细胞73年这些细胞因子的重要来源。
在慢性阻塞性肺病、牙龈纤维化是小气道消亡的一个重要组成部分。然而,局部炎性细胞和间充质细胞相互作用的重要性在这个疾病尚不清楚。
炎症细胞粘液腺本地化
粘液生产是哮喘和慢性阻塞性肺病的基本特性和粘液腺增生是一种功能的条件39,74年- - - - - -76年。哮喘患者在严重的光谱,包括致命的哮喘,演示的脱粒肥大细胞数量增加12,37和中性粒细胞38在粘膜下腺体与控制。然而,mucus-related梗阻的程度表示为气道腔被粘液的百分比只与肥大细胞和嗜中性粒细胞不号码38。在慢性阻塞性肺病,黏膜下腺体被中性粒细胞和巨噬细胞渗透31日。是否肥大细胞浸润的粘液腺慢性阻塞性肺病是有争议的,有两个报告支持32,39和另一个反驳31日在腺体肥大细胞的位置。嗜酸性粒细胞和t细胞在黏膜下腺体数量没有增加哮喘和慢性阻塞性肺病。最近的一份报告表明,浆细胞增加在黏膜下腺体在COPD患者和慢性支气管炎气流限制,相比之下,控制吸烟39。此外,之间有紧密的相关性的浆细胞数量腺体和il - 4细胞信使rna和蛋白质表达细胞的数量在腺体内,和增加粘液腺上皮与吸烟相比控制。肥大细胞存在但不增加腺体和ASM在慢性阻塞性肺病,慢性支气管炎和吸烟控制研究39。
肥大细胞蛋白酶,类胰蛋白酶和chymase强有力的刺激粘液分泌和其他柱状细胞介质,PGD2和LTC440与肥大细胞来源的细胞因子il - 6, IL-1377年和il - 478年也被卷入腺体增生,粘液生产。最近,肥大细胞的表达amphiregullin,表皮生长因子家族的一员,增加在哮喘和移植由上皮细胞粘蛋白基因表达,暗示amphiregullin杯状细胞化生及粘液分泌过多79年,80年。同样,中性粒细胞可以促进粘液分泌过多MUC5AC的upregulation中性粒细胞弹性蛋白酶81年,82年。
炎症细胞本地化气道上皮细胞
多种炎症细胞浸润气道上皮细胞。这可能是重要的,因为它的地方这些细胞粘膜与致病性和过敏刺激促进炎症细胞的效应作用的免疫反应,促进细胞间的相互作用。在哮喘和健康受试者,t细胞是最丰富的炎性细胞在上皮20.,25,27,28但是数量增加的t细胞在上皮疾病很少报道20.不支持,大多数研究认为,t细胞是上皮细胞有选择性地招募21,27。同样,在慢性阻塞性肺病,粒细胞和t细胞数量是增加上皮细胞的一些研究31日,35但不是所有31日,33,34。相比之下,嗜酸性粒细胞和树突细胞不断地增加上皮细胞在哮喘20.,22,25,29日,30.。在大多数的报道13,20.- - - - - -24,32,33,但不是全部25,27- - - - - -29日,31日,37肥大细胞数量增加,气道上皮细胞在哮喘和慢性阻塞性肺病。此外,中性粒细胞浸润到气道上皮是慢性阻塞性肺病的一个特色27。
气道上皮细胞肥大细胞遵循热切通过carbohydrate-dependent机制83年和肥大细胞生存是由上皮细胞衍生干细胞因子84年。肥大细胞激活上皮细胞通过释放il - 4, IL-13和类胰蛋白酶43,85年,但与此形成鲜明对比的是上皮细胞减弱本构和免疫球蛋白(Ig) E-dependent人类肺肥大细胞组胺释放86年。
嗜酸性粒细胞坚持上皮细胞通过CD18-dependent机制密切监管细胞因子由当地环境87年,88年维持生存,在某种程度上,通过神经生长因子、脑源性生长因子的释放。粘连导致嗜酸性粒细胞激活,嗜酸性粒细胞阳离子蛋白的释放89年,促进上皮细胞凋亡90年。t细胞也促进上皮细胞凋亡90年,激活通过释放细胞因子,相反地,上皮细胞增强t细胞增殖和活化91年。上皮细胞凋亡的增加可能导致增加的脆弱和脱落上皮常常描述的哮喘8,尽管这是一个真正的特性是否哮喘或活检产物仍不清楚92年,93年。
维护生存的树突细胞在气道上皮细胞的集落刺激因子(gm - csf)发布的上皮在回应protease-activated受体2激活94年。保留被增强的上皮细胞间粘附增强molecule-1表达式与Th2两极分化和激活,释放各种介质,特别是铂族元素2和il - 1095年,96年。相反地,CD40L的表达树突细胞增强趋化因子的生产,促炎细胞因子和上皮defensins哮喘上皮,并代表先天上皮细胞免疫反应的一个重要部门97年。
气道炎症细胞本地化的神经
迄今为止,兴趣都集中在eosinophil-airway神经交互。嗜酸性粒细胞集群已被证明在胆碱能神经致命的哮喘患者41。没有报道人类疾病描述其他炎症细胞的存在与否co-localised气道神经,但哮喘豚鼠模型表明,可能有选择性的本地化esoinophils气道神经是有其他炎症细胞的缺乏。
航空公司是迷走神经介导的主要神经支配通过副交感神经系统98年。释放乙酰胆碱从这些神经有多种后果由当地毒蕈碱的受体,包括支气管收缩98年,释放的粘液腺99年和血管舒张One hundred.。Cholinergic-mediated AHR似乎相关损失2毒蕈碱的受体(M2R)抑制而不是表达增加/修改函数M3R ASM101年,102年。嗜酸性粒细胞的交互与M2Rs气道高反应性神经的发病机制是很重要的。嗜酸性粒细胞培养人类高加索neruoblastoma细胞系细胞导致的持续表达M2R,介导通过adhesion-dependent释放嗜酸性粒细胞蛋白,包括主要碱性蛋白和神经生长因子,增加乙酰胆碱释放和增效迷走神经介导支气管收缩103年。
嗜酸性的支气管炎、咳嗽、哮喘和变体特发性慢性咳嗽与肥大细胞浓度的增加产品的痰104年,105年。因此,它是可能的,但尚未得到证实,本地化的肥大细胞感觉神经末梢可能发展的重要的咳嗽反射过敏症和咳嗽。相当类似的相互作用被认为是重要的起源发痒106年,107年。在COPD气道nerve-inflammatory细胞相互作用的潜在作用还没有被调查。
炎症细胞对血管本地化
血管重塑发生在哮喘和慢性阻塞性肺病108年- - - - - -111年和与气流阻塞有关108年。血管重塑的作用在哮喘气道高反应性的发展是有争议的。金泽et al。112年表明血管表皮生长因子(VEGF)在哮喘痰增加,但不是在nonasthmatic嗜酸性支气管炎,气道高反应性和与气道血管渗透性增加。然而,疾病的持续时间nonasthmatic嗜酸性支气管炎在金泽的研究群体et al。112年尚不清楚和疾病持续时间是至关重要的在评估气道重塑的一些特性的影响113年。当前作者最近在慢性nonasthmatic嗜酸性支气管炎患者,血管重塑发生类似的程度是严重持续性哮喘和,因此,不太可能气道高反应性有关114年。增加血管供应哮喘有关疾病的持续时间和气流阻塞,但不是大战。
很少有研究调查了细胞间的相互作用和血管重塑协会哮喘和慢性阻塞性肺病。Chettaet al。111年表明,肥大细胞的数量在subepithelium哮喘与血管的数量;然而,类似的相关性并不是观察气道嗜酸性的炎症反应。尽管研究描述了一个与痰液VEGF和痰中嗜酸性粒细胞的百分比115年一个类似的关系在活的有机体内没有被描述。尽管缺乏数据链接在哮喘气道炎症和血管重塑,生长因子(VEGF,β-fibroblast生长因子和血管生成素)co-localise主要是嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和CD34 +细胞在活的有机体内,这些生长因子的表达与气道壁的血管分布的百分比116年。此外,VEGF的主要信号受体的表达(FLT-1)是增加在哮喘患者的血管109年。综上所述,这些观察结果表明,嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和间充质细胞可能是哮喘的重要调节血管重塑。然而,目前尚不清楚是否有选择地co-localised炎症细胞在哮喘或慢性阻塞性肺病船只。
是本地化的模式之间的炎症细胞气道结构一致的小型和大型航空公司吗?
尽管大量的研究已经检查细胞气道壁的本地化大型和小型航空公司,很少有评估炎症细胞的分布根据气管气道壁内的特定结构的大小。
肥大细胞平滑肌mysotitis一直观察到近端ASM和也被报道在小气道壁平滑肌在哮喘11,12,13,16- - - - - -18,37。虽然在膜性肥大细胞密度增加而软骨气道上皮和ASM在一项研究中12,肥大细胞数量没有增加在慢性阻塞性肺病而控制近端气道平滑肌39,46和冲突数据存在远端航空公司。一项研究显示增加了ASM的肥大细胞45和另一个报道,人数不增加与健康对照组相比19。同样,t细胞、中性粒细胞和巨噬细胞(但不是嗜酸性粒细胞)曾被观察到在ASM大型和小型航空公司在慢性阻塞性肺病,但只有小气道CD8 + t细胞和中性粒细胞增加与健康对照组相比19,46。
还需要进一步的研究来确定气道炎性细胞结构的本地化大型和小型航空公司之间是一致的哮喘和慢性阻塞性肺病。
参与选择本地化机制是什么?
在气道炎症细胞microlocalise特定隔间,大量的一些和其他细胞在气道结构的不足。炎症细胞哮喘和慢性阻塞性肺病的本地化是一个特性,但有趣的是这个microlocalisaion的模式是不同的。这就引出了一个问题:是什么机制控制炎症细胞的选择性招聘结构隔间在气道内吗?
粒细胞贩卖一直得到广泛的研究和描述117年。例如,嗜酸性粒细胞进入气道的招聘是由一个多步骤的过程由细胞因子。第一步是增加产量和释放的嗜酸性粒细胞骨髓IL-5的影响下118年,119年和特定的化学引诱物,如CCL11 (eotaxin)120年CCL5(咆哮)121年CCL12 (protein-5单核细胞的趋化作用)121年和CCL3(巨噬细胞抑制protein-1α)121年。次要目标器官血管增加粘性为嗜酸性粒细胞通过特定的本地生成的il - 4和IL-13的影响。这些细胞因子诱导的表达血管细胞粘附分子1 (VCAM)与嗜酸性粒细胞通过结合很晚激活antigen-4受体,这不是表达的中性粒细胞,嗜酸性粒细胞结合P-selectin,活动性比中性粒细胞122年- - - - - -124年。嗜酸性粒细胞的交互与这些粘附分子是由整合蛋白(α4β1和α4β7)125年,126年,已被绑定到VCAM-1所示127年。内皮细胞粘附后,轮回是由C5a等补充蛋白质128年。交易的最后阶段包括趋化作用,趋化因子介导的,比如CCL11129年,包括加密和通过矩阵网络的气道壁。绑定到CCR3 CCL11已被证明,高亲和性受体表达的嗜酸性粒细胞,并通过组织协调定向迁移130年。嗜酸性粒细胞是由IL-5增强的生存131年和gm - csf132年。相比之下,炎症细胞的机制参与招聘的组织结构组件是知之甚少。
炎症细胞的选择性招聘ASM可能是由光滑肌源性化学引诱物和维护正确的微环境来维持细胞分化和生存。ASM有很大的分泌能力,所以它显然有可能招募炎症细胞133年。例如,科学家趋化因子配体(CXCL) 8(引发)和CXCL10 (interferon-inducible protein-10)发布的激活ASM在慢性阻塞性肺病可能调解嗜中性粒细胞和CD8 +细胞迁移到ASM包在小气道134年,135年。大量的ASM公布的肥大细胞的趋化因子,特别是干细胞因子16CCL11 (eotaxin)136年- - - - - -138年CXCL8(引发)136年,139年,CX3C趋化因子受体117和TGF-β16。科学家趋化因子受体(CXCR) 3是最丰富的人类肺肥大细胞表达趋化因子受体在ASM包。人类肺肥大细胞迁移是由CXCR3配体诱导的CXCL10,释放优先从Th1-stimulated哮喘ASM细胞与健康对照组相比140年和释放toll样receptor-3激活141年。有趣的是,Th2-stimulated ASM从哮喘患者对肥大细胞趋化与nonasthmatic ASM介导通过激活的CCR3和CXCR1。这并不是由于微分表达的趋化因子,但可能是由于抑制肥大细胞释放的因素迁移nonasthmatic ASM发布的138年。同样重要的是要考虑为什么一些炎性细胞,特别是嗜酸性粒细胞和t细胞,很少出现在ASM尽管适当的趋化信号。嗜酸性粒细胞缺乏在ASM可能解释为嗜酸性粒细胞的选择性劈理化学引诱物CCL5(咆哮)和CCL11由柱状细胞β-tryptase (eotaxin)142年。类似的相互作用可以解释缺乏其他细胞,如t淋巴球ASM包,Lazaar哮喘et al。143年表明,肥大细胞chymase抑制integrin-mediated t细胞粘附ASM细胞。
同样,气道上皮细胞有能力分泌的趋化因子参与炎症细胞的招募144年,145年。诱导痰CXCL10浓度从受试者nonasthmatic嗜酸性支气管炎增加和调节肥大细胞迁移通过CXCR3激活146年。气道上皮CCR3配体的重要来源,在招聘中发挥作用的肥大细胞,嗜酸性粒细胞和Th2细胞。CXCL8是一个重要的中性粒细胞和肥大细胞化学引诱物,及其在诱导痰表达增加与COPD受试者147年,148年和中性粒细胞哮喘149年,增加应对吸烟150年。招募炎症细胞的趋化因子是如何交互的气道上皮知之甚少,这尚不清楚为什么没有选择在细胞招聘比ASM的观察。
趋化因子表达的气道粘液腺没有被广泛研究。粘液腺CXCL8 mRNA表达的增加以应对假单胞菌感染的支气管扩张151年。然而,到目前为止,没有数据解释肥大细胞和中性粒细胞的选择性招聘在哮喘气道粘液腺,中性粒细胞和巨噬细胞在慢性阻塞性肺病。到目前为止所描述的机制参与选择性microlocalisation ASM的肥大细胞,上皮和粘膜腺体在哮喘总结如图2所示⇓。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/30/6/1043/F2.medium.gif)
气道结构示意图显示肥大细胞贩运。气道,肥大细胞气道流量结构,即气管平滑肌束、腺体上皮细胞和粘液。已知的机制参与这个microlocalisation如图所示。三地:CC趋化因子配体;CXCL:科学家趋化因子配体;CXCR:科学家趋化因子受体;TGF:转化生长因子;自洽场:干细胞因子。
嗜酸性粒细胞本地化气道神经是由CCR3配体的释放的神经152年。就预测,气道nerve-derived CCL11也会招募Th2细胞和肥大细胞,但气道神经嗜酸性粒细胞本地化是否在人类疾病是有选择性的尚不清楚。
很可能的趋化因子,其他chemotaxins和抑制因素发挥作用的选择性招聘气道炎症细胞。如前所述,可能释放chemotaxins ASM和其他呼吸道细胞结构变化以应对不同的刺激,如吸烟、感染或接触过敏原。未来的研究应该探索这些触发器的相对重要性和相关网络促进选择性炎性细胞释放的chemotaxins microlocalisation气道的结构隔间。
如何衡量炎症细胞MICROLOCALISATION及其后果或模仿?
动物模型提供了洞察背后的机制,炎症细胞迁移进入呼吸道。几乎没有关注的本地化细胞气道的结构组件,目前没有建立动物模型研究肥大细胞本地化ASM包。事实上,恰恰相反,在哮喘大鼠模型CD4 +细胞位于ASM包,涉及驾驶ASM扩散153年。然而,t细胞是否本地化ASM包是哮喘的一个特征是有争议的,有一个报告支持这一观点,但大多数无法识别t细胞在ASM包。因此,当前人类疾病动物模型的相关性是有问题的。
在体外二维迁移分析已经相关的丰富信息,对主要结构细胞哮喘病患者炎症细胞迁移140年,但进一步的工作学习在三维培养系统和细胞迁移体外支气管活检使用先进的成像,例如双光子显微镜154年,可以改善当前的理解炎症细胞迁移在生物学上相关的模型。
炎症是否cell-structural细胞相互作用驱动气道重构尚不清楚。然而,进步stereological设计方法的评估支气管活检155年- - - - - -158年在成像技术和改进159年- - - - - -162年提供了新的客观评估气道重构工具减少偏见。这些方法将帮助定义炎性细胞本地化气道结构之间的相互作用,无序气道阻塞性气道疾病的生理和改造。重要的是,未来的研究不仅横断面研究中使用这些技术,用于研究纵向气道重构的发生和药物和非药物干预措施的影响。
本地化可以调制:有证据表明这可能是有用的吗?
有相对较少的研究检查支气管活检的炎性细胞成分在抗炎治疗在哮喘和慢性阻塞性肺病28,30.,33,163年- - - - - -171年。到目前为止,这些检查治疗对细胞的影响渗透到ASM包,粘液腺或本地化气道神经。因此,未知是否招聘炎症细胞在这些隔间是类固醇敏感,甚至对任何当前的疗法,或是否耐火材料抗炎治疗。
在哮喘、口腔和吸入糖皮质激素持续减少气道上皮细胞嗜酸性粒细胞的数量28,30.和一些,但不是全部,报告减少t细胞和肥大细胞28。有限数量的支气管镜检查研究了糖皮质激素的抗炎效应在COPD并没有发现一致的抗炎效果33,163年,164年。其他抗炎治疗照片也不清楚,数据稀疏。没有报告anti-LT治疗对细胞本地化气道结构的影响;哮喘ige导致t细胞在气道上皮细胞的减少172年但是没有改变在其他细胞数量和phosphodiersterase-4抑制剂cilomilast没有影响中性粒细胞数量在慢性阻塞性肺病的上皮细胞173年。因此迫切需要了解当前治疗的效果调节炎症细胞本地化细胞结构。
招聘的炎症细胞气道是一个重要的目标治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。除了与广泛的抗炎治疗行动,大量的抗体和小分子疗法已经被开发出来,还是在开发中,针对特定方面的细胞贩运174年。例如,anti-IL-5减少气道嗜酸性粒细胞的数量175年但这是否影响嗜酸性粒细胞浸润到上皮是未知的,更重要的是,anti-IL-5是否有临床益处,如。在减少哮喘发作,还不确定。在哮喘动物模型,CCR3拮抗剂减少嗜酸性粒细胞的聚类胆碱能神经和二级AHR M2R功能障碍152年。在慢性阻塞性肺病,阻止CXCR2和CXCR3发展策略,并可能提供新方法减少炎症在慢性阻塞性肺病,目前不会受药物的影响。支持这种方法的潜在疗效安全最近的一项研究,引发慢性阻塞性肺病的单克隆抗体,导致小改善呼吸困难评分176年。替代策略目标细胞活化迁移所涉及的事件可能提供新的治疗方法。例如,肥大细胞calcium-activated钾通道调节细胞的收缩身体在迁移。具体的抑制这种离子通道TRAM-34减毒CXCL10-mediated肥大细胞迁移177年。
是否可以调制结构细胞炎性细胞本地化当前和未来的需要进一步检查治疗和抑制的功能后果需要完全确定。
结论
新出现的证据表明,炎症细胞microlocalisation结构细胞具有重要功能的后果。理解的基本步骤,参与炎症细胞的迁移对结构细胞,如气管平滑肌束和这些细胞之间的相互作用,可能为未来提供新靶点治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。因此,研究人员感兴趣的气道疾病的免疫病理需要注意炎性细胞本地化的重要性,考虑如何在未来这可能是调制。
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2006年12月12日。
- 接受2007年7月30日。
- ©人期刊有限公司
引用
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵